Efficacy and safety of pharmacotherapy for inflammatory, febrile and pain syndromes, focus on new condensed derivatives 3-aminothieno[2,3-b]pyridines and 1,4-dihydropyridines


Cite item

Full Text

Abstract

Currently, there is a significant increase in interest in the problem of symptomatic treatment of inflammatory, febrile and acute pain syndromes. It is pain, fever and the manifestation of inflammatory syndrome that prevail in prevalence in modern clinical practice. This requires a rational approach to the choice of medicines for symptomatic treatment, as well as to determine the most rational sequence and route of administration of drugs in order to improve the quality of analgesia, reduce the frequency of use, as well as the possibility of correcting pain syndrome without the use of opioid analgesics and preventing the prolongation of the underlying disease. However, it is not always possible to achieve the desired effect of pharmacotherapy, and there is also an important problem-the low safety profile of some drugs. It was found that of the ten new derivatives of condensed 3-aminothieno[2,3-b]pyridines and 1,4-dihydropyridines, the most pronounced antiexudative properties at a dose of 5

Full Text

Актуальность. На сегодняшний день в клинической практике большинство пациентов обращаются к специалистам различного профиля с жалобами на проявление острого и хронического болевого синдрома, воспалительного (с различной симптоматикой), а также лихорадочного, зачастую в виде повышения температуры и озноба [1]. Важность данной темы определяется необходимостью изучения препаратов с высоким профилем безопасности и достаточной эффективностью для купирования симптоматического проявления вышеперечисленных синдромов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на протяжение многих десятилетий сохраняют лидирующие позиции среди лекарственных средств различных фармакологических групп по частоте и широте клинического использования [2, 3, 4]. НПВП многофункциональны по применению благодаря своей способности оказывать как симптоматические, так и патогенетические терапевтические эффекты: жаропонижающий, обезболивающий, противовоспалительный, в добавление к этому, широту применения этой группы увеличивает использование ацетилсалициловой кислоты в качестве антитромботического средства [1].

О мировых масштабах глобального шествия болевого синдрома различной локализации можно судить по данным последних мировых наблюдений. Более 500 млн чело век во всем мире страдают остеоартритом (ОА). Число заболевших ОА с 1990 по 2019 г. выросло на 48%; по данным за 2019 г., ОА занимает 15-е место по количеству лет, прожитых населением с инвалидностью (Years Lived with Disability, YLD) [6]. В литературе приводятся впечатляющие данные частоты поражений ЖКТ: диспепсии встречаются у 30- 40 % принимающих НПВП, эрозии и язвы – у 10-20%, перфорации и кровотечения – у 2-5%. Около 50% острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВП. При продолжающемся приеме НПВП на фоне изъязвлений кровотечения встречаются в 40% случаев [4]. Именно поэтому поиск высокоэффективных наиболее безопасные препараты для лечения наиболее часто встречающихся вышеприведенных синдромов своевременен и актуален.

Отдельные авторы установили, что высокой эффективностью и высоким профилем безопасности обладает препарат Аркосия. По их наблюдениям снижение интенсивности боли после начальной дозы отмечалось через 20–30 мин. 87,7 % пациентов зарегистрировали уменьшение боли через 24 мин, максимальное действие наблюдалось через 1–1,5 ч. Длительность безболевого периода составила 24 ч. Также некоторые авторы установили довольно высокую эффективность препарата Мелотекс (Мелоксикам) из группы НПВС, в комбинированной терапии с витаминами группы В. Исследователи пришли к выводу, что введение Мелоксикама в триггерные зоны высокоэффективно и безопасно.

Комбинация Мелоксикама с миорелаксантом ускоряет выздоровление и позволяет сократить продолжительность использования НПВП. Безопасность Мелоксикама в отношении ЖКТ изучалась различными авторами в исследованиях, в которых в качестве активного контроля выступали селективные ингибиторы ЦОГ (коксибы). Общий риск развития ЖКТ осложнений составляет 1,04 (95% ДИ 0,87–1,25), язв, выявленных при эндоскопии, – 1,18 (95% ДИ 0,37–2,96), клинически выраженных язв – 1,02 (95% ДИ 0,09–3,92), язв, осложненных кровотечением или перфорацией, – 1,38 (95% ДИ 0,47–3,27). Ни в одном случае статистически значимых различий не получено [7].

Интересны данные метаанализа зарубежных клиницистов, в котором оценивалась частота развития ишемического инсульта, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда и патологии почек более чем у 130 тыс. пациентов, принимавших Мелоксикам и другие селективные (рофекоксиб, целекоксиб) и неселективные (диклофенак, индометацин, напроксен, ибупрофен) НПВП [22]. Согласно полученным результатам, объединенный риск развития ренальных и сердечно-сосудистых осложнений для Мелоксикама был ниже, чем при для целекоксиба и диклофенака: ОШ – 1,14; 1,27 и 1,47 соответственно.

Также существуют данные об оказании противовоспалительного действия антидепрессантов. Исследователи проводили сравнение противовоспалительной и антиноцицептивной активности различных групп антидепрессантов на модели каррагенинового воспаления лап и электрической стимуляции хвоста крыс, которое показало, что неселективные ингибиторы обратного захвата НА и серотонина-трициклические антидепрессанты амитриптилин (в дозах 5,10, 20 мг кг), имипрамин (в дозах 3,75; 7,5; 15 мг/кг), так же как и гетероциклический антидепрессант тразодон в максимальной дозе (40 мг/кг) подавляли воспаление. Наиболее выраженный анальгетический эффект в данном исследовании проявили амитриптилин и тразодон. Возможно, противовоспалительная активность антидепрессантов позволяет использовать их в качестве средств профилактики нейродегенеративной деменции, включая болезнь Альцгеймера, патогенез которой включает хроническое воспаление [8].

В 1990 г. в Великобритании было проведено масштабное мультицентровое исследование состояния послеоперационного обезболивания, результаты которого оказались катастрофическими, поскольку адекватность анальгезии, по субъективным оценкам пациентов, не превышала 50 % (Owen et al., 1990). На основании этих данных в Европе начался бум исследований, посвященных изучению механизмов послеоперационной боли, разработке новых методик анальгезии, оптимизации организационных подходов к ведению больных в послеоперационном периоде, поиску новых эффективных анальгетиков [9, 10, 11]. Среди многообразия препаратов обращает на себя внимание препарат Акупан, с целью купирования болевого синдрома. Акупан® — международное название нефопам (3,4,5,6-тетрагидро-5-метил-1-фенил-1Н-2,5- бензоксазоцина гидрохлорид) — ненаркотический анальгетик, структурно непохожий на другие анальгетики, является циклическим аналогом антигистамина и близок по своей химической структуре к антимускарину.

Экспериментальные исследования, в которых нефопам вводили интраперитонеально, интракраниально и интраспинально, доказали, что ингибирующее влияние серотонина, норадреналина и дофамина на уровне синапсов является сходным с действием ненаркотических анальгетиков. Сегодня этот препарат широко применяется в различных клиниках многих стран мира для лечения острой и хронической боли [12]. К преимуществам Акупана относится неопиоидный механизм действия. Альтернативно достигаемый болеутоляющий эффект позволяет его использование у лиц с формирующейся толерантностью к опиатам морфином [9, 22].

Существует ряд исследований, в которых сообщается о применении нефопама в комбинации с морфином, что значительно увеличивает обезболивающий эффект.  В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов нефопам не увеличивает время кровотечения и не влияет на агрегацию тромбоцитов, что позволяет рекомендовать использование этого препарата у пациентов с гемостатическими нарушениями и с высоким риском кровотечения. Неблагоприятные эффекты при применении препарата нефопам в большинстве случаев незначительны и включают: сонливость, тошноту, рвоту, потливость [13]. Наблюдения наших коллег свидетельствуют о том, что неопиоидный механизм позволяет использовать препарат при переводе пациентов на трансдермальную систему (ТТС) фентанила – одновременное назначение Акупана в первые сутки при первичном назначении ТТС. Одним из немногих недостатков Акупана является отсутствие таблетированной формы.

В качестве анальгезии также используются внутривенные формы Парацетомола. При пероральном назначении выявлены значительные колебания концентрации парацетамола в плазме в раннем послеоперационном периоде, в том числе достижение опасно высоких уровней по сравнению с внутривенным применением. По данным Australian and New Zealand College of Anaesthetists (2010), выраженность анальгетического эффекта парацетамола не отличается от таковой у кеторолака 30 мг, диклофенака 75 мг, метамизола и морфина 10 мг [15].  В 10 из 14 исследований было сообщено о том, что назначение парацетамола приводило к уменьшению вводимой дозы опиоидных средств, уменьшению количества пациентов, которым требовалось назначение резервных обезболивающих средств. При условии корректного использования парацетамола в пределах терапевтических доз он является безопасным лекарственным средством [17].

Парацетамол не влияет на агрегацию тромбоцитов и экскрецию мочевой кислоты, не имеет побочных эффектов со стороны ЖКТ, характерных для других НПВС [16] на фоне выраженного жаропонижающего действия.

К наиболее популярным относятся относится также препарат Ибупрофен. Проблема выбора эффективного и наиболее безопасного жаропонижающего препарата актуальна для пациентов любого возраста. Парацетамол и ибупрофен обладают схожестью по темпам снижения лихорадки, времени начала и пику жаропонижающего эффекта. Однако для ибупрофена характерна большая продолжительность жаропонижающего действия, что позволяет уменьшить кратность его применения. Ибупрофен в настоящее время позиционируется как препарат выбора для купирования лихорадочного синдрома [19].

По результатам клинических наблюдений, эффективность ибупрофена при лихорадке выше, чем парацетамола. Ибупрофен снижает температуру эффективнее, чем другие жаропонижающие лекарственные средства, поддерживает сниженную температуру дольше и назначается реже, чем иные препараты [18]. Результаты исследования свидетельствуют о том, что комбинированная терапия парацетамолом и ибупрофеном является более эффективной и безопасной при снижении лихорадки у детей раннего возраста [19].

Результаты еще одного рандомизированного контролируемого исследования эффективности терапии лихорадки у детей комбинацией парацетамола и ибупрофена представлены A.D. Hay в исследовании PITCH [20]. Результаты исследования подтверждают, что комбинация парацетамола и ибупрофена вызывает более быстрое снижение температуры тела, чем каждое из лекарственных средств по отдельности. В связи с этим комбинация парацетамола с ибупрофеном признается оправданной и обоснованной. В 2012 г. выполнено многоцентровое исследование по сравнительному анализу эффективности и безопасности применения Ибуклина для купирования лихорадочного и болевого синдрома различного происхождения у взрослых пациентов. Авторы пришли к заключению, что Ибуклин – эффективное и безопасное лекарственное средство для купирования и лечения лихорадочного и болевого синдромов различного происхождения в амбулаторно-поликлинических условиях, имеющее благоприятный спектр безопасности [21].

Ученые различных фармакологических школ в последние десятилетия  занимаются разработкой и поиском вновь синтезированных эффективных и безопасных болеутоляющих и противовоспалительных средств, поскольку эти вопросы в настоящее время имеют особую актуальность.

В последнее десятилетие новые органические соединения из ряда производных цианотиоацетамида представляют особый интерес для ученых химического, биологического, фармацевтического и медицинского профиля, поскольку цианотиоацетамид служит легкодоступным и полифункциональным реагентом, имеющим несколько нуклео- и электрофильных центров. Цианотиоацетамид легко вступает в реакции конденсации и циклизации с широким кругом реагентов. Это обстоятельство обуславливает существенное разнообразие возможных продуктов таких реакций – серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений, которые во многих случаях являются структурными фрагментами природных молекул, среди них обнаружено большое количество биологически активных соединений [22-24].

Перспективным направлением поиска эффективных и безопасных антиноцицептивных средств с жаропонижающей и антиэкссудативной активностью являются некоторые производные α-цианотиоацетамида.

Целью работы является изучение антиэкссудативной и болеутоляющей активности новых синтезированных конденсированных производных тиенопиридина и 1,4-дигидропиридина в эксперименте.

Материал и методы исследования.  Синтезированные нами производные цианотиоацетамида подвергались виртуальному биоскринингу программным обеспечением Swiss Target Prediction. Эксперимент проведен на 140 белых половозрелых крысах-самцах массой 250-280 г. Они рандомно распределялись на интактную, контрольную (без фармакокоррекции), две референтные (сравнения) (получавших кислоту ацетилсалициловую, нимесулид) и десять опытных групп (по количеству образцов производных конденсированных 3-аминотиено[2, 3-b]пиридинов). Исследуемые соединения с лабораторными шифрами AZ023, AZ169, AZ213, AZ257, AZ331, AZ420, AZ383, AZ729, AU04271, AU04288 вводили через желудочный зонд в дозе 5 мг/кг за 1,5 часа до исследования.  Оценка противовоспалительной активности осуществлялась на модели острого «декстранового отека», который воссоздавали субплантарным введением в правую заднюю конечность 0,1 мл 6% раствора декстрана.

Соединения вводили через желудочный зонд в виде взвеси в дозе 5 мг/кг за 1,5 часа до индукции отека. Онкометрические изменения оценивались количественно по обхвату конечностей.

Определение анальгетической активности проводилось в тесте горячей пластины на 130 крысах, в качестве препарата сравнения был использован метамизол натрия. Фиксировалось время с момента помещения на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на ноцицептивную стимуляцию в виде прыжков, отдергиваний и облизываний задних лап. Критерием анальгетического эффекта считали достоверное увеличение латентного периода реакции после введения биологически активного соединения.

Полученные результаты и их обсуждение.  Установлено, что перспективные образцы – дериваты 1,4-дигидропиридина с шифрами AZ331 и AZ420, а также конденсированное производное тиенопиридина с шифром AZ023 обладают отчетливо выраженной противовоспалительной активностью. Различия в обхвате правой и левой лапок крыс этих опытных групп спустя один час наблюдения в процессе эксперимента зарегистрированы в пределах 14% и по 12% соответственно. Это в 2,5 раза меньше показателя, зафиксированного в группе сравнения после введения нимесулида, и в 2,2 раза меньше, чем после использования ацетилсалициловой кислоты. Признаков выраженной болезненности при передвижении крыс в этих опытных группах не выявлено. Обратное отмечено у крыс контрольной группы без фармакокоррекции. Сходную с таковой у кислоты ацетилсалициловой противоотечную активность проявляют исследуемые нами три новых гетероциклических соединений производных 1,4-дигидротиопиридина с шифрами AZ729, AZ213 и AZ169.

Отчетливо выраженную анальгетическую активность проявили соединения с шифрами AZ023, AZ331 и AZ383. Причем время пребывания на разогретой пластине крыс экспериментальных групп, получавших с профилактической целью AZ331 и AZ383 в 9,56 и в 9,93 раза больше аналогичного показателя в референтной группе соответственно. Животные, получавшие конденсированный тиенопиридин с шифром AZ023, характеризовались увеличением латентного времени реакции до 241,2 секунд, что выше такового в 14,53 раза у крыс, которым вводили метамизол натрия.

Выводы. Установлено, что из десяти новых производных конденсированных 3-аминотиено[2, 3-b]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов максимально выраженными антиэкссудативными свойствами в дозе 5 мг/кг обладают три образца с лабораторными шифрами: AZ023 (3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2, 3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone); AZ331 (5-cyano-4-(2-furyl)-N-(2-methoxyphenyl)-6-{[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]thio}-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide) и AZ383 (3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2, 3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone). Они более чем в 2,5 раза эффективнее нимесулида и в 2,15 раза - кислоты ацетилсалициловой, судя по разности обхвата инъецированной и неинъецированной конечностей.

Таким образом, синтезированы и исследованы новые производные тиенопиридина и 1,4-дигидропиридина с отчетливо выраженными антиэкссудативными свойствами, они же характеризуются высокой анальгетической активностью по результатам проведенных экспериментов, перспективные для дальнейших доклинических исследований.

×

About the authors

Igor V Bibik

ФГБОУ ВО ЛГМУ им. Святителя Луки Минздрава России

Author for correspondence.
Email: anton@vrngmu.com

к.м.н., доцент каф. хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» МЗ РФ

Russian Federation

Yana I Dubinkina

ФГБОУ ВО ЛГМУ им. Святителя Луки Минздрава России

Email: yanadubinkina@yandex.ru

студентка ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» МЗ РФ

Russian Federation

Elena Y Bibik

ФГБОУ ВО ЛГМУ им. Святителя Луки Минздрава России

Email: helen_bibik@mail.ru

д.м.н., профессор, зав. каф. фундаментальной и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» МЗ РФ

Russian Federation

Sergei G Krivokolysko

ФГБОУ ВО ЛГУ им. Владимира Даля Минобрнауки России

Email: ksg-group-lugansk@mail.ru

д.х.н., профессор зав.каф. химии и инновационных химических технологий ФГБОУ ВО «Луганский государственный университет им. Владимира Даля» МОН РФ.

Russian Federation

References

  1. Коньшина Т.М., Голдобина Г.В., Болотская Н.В., Бурлуцкая А.А., Хоринко В.П., Коньшина Ю.А. Перспективы снижения гастротоксичности противовоспалительной и обезболивающей терапии в аспекте применения амтолметин гацила. Медицина 2020;8(4):13-24
  2. Эффективность и безопасность амтолметина гуацила в терапии остеоартрита и ассоциированной диспепсии в рутинной клинической практике – «AГAТA» / Денисов Л.Н., Цветкова Е.С., Оттева Э.Н., Дубиков А.Н., Якупова С.П., Иванова О.Н., Коршунов Н.И., Вайсберг А.Р., Абышев Р.А., Тартынов А.В., Насонов Е.Л. // Медицинский Совет. 2018;(9):56-60. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-9-56-60
  3. Коруцци Г., Бертачини Дж. Воздействие на желудок нового нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата амтолметин гуацила. РМЖ 2013; (34): 1758-1764.
  4. Максимов М.Л. Возможности снижения риска желудочно-кишечных осложнений при лечении современными нестероидными противовоспалительными препаратами. РМЖ 2016; 24 (24): 1643-1649.
  5. Леонова, Л. Е. Комплексное лечение воспалительных заболеваний пульпы и периодонта с применением препарата Аркоксия / Л. Е. Леонова, Р. Г. Першина, Г. А. Павлова // Онкология - XXI век : Материалы XXI Международной научной конференции "Онкология - XXI век", VII Итало-российской научной конференции по онкологии и эндокринной хирургии, XXI Международной научной конференции "Здоровье нации - XXI век", Тбилиси, Грузия, 06–12 мая 2017 года. – Тбилиси, Грузия: "Книжный формат", 2017. – С. 140-145.
  6. Hunter DJ, March L, Chew M. Osteoarthritis in 2020 and beyond: a Lancet Commission. Lancet. 2020 Nov 28;396(10264):1711-2. doi: 10.1016/S0140- 6736(20)32230-3. Epub 2020 Nov 4.
  7. Yang M, Wang HT, Zhao M, et al. Network Meta-Analysis Comparing Relatively Selective COX-2 Inhibitors Versus Coxibs for the Prevention of NSAID-Induced Gastroin- testinal Injury. Medicine (Baltimore). 2015 Oct;94(40):e1592. doi: 10.1097/ MD.0000000000001592.
  8. Хазиахметова В.Н., Зиганшина Л.Е. Противовоспалительный свойства антидепрессантов // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2012 . – Т. 75, № 11. – С. 38-43.
  9. Григорьев П.Я, Яковенко А.П. Абдоминальные боли // Новости медицины и фармации. — 2002. — No 5–6. — С. 41-42.
  10. Передерій В.Г., Ткач С.М. Клінічні лекції з внутрішніх хвороб: У 2 т. — К., 1998. — Т. 2. — С. 206-239.
  11. Шульпекова Ю.О., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Абдоминальный болевой синдром // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. — No 4, т. 12. — С. 8-15.
  12. Piercey M.F., Schroeder L.A. Spinal and supraspinal sites for morphine and nefopam analgesia in the mouse // Eur. J. Pharmacol. — 1981. — 74. — 135-40.
  13. Андрющенко, В. П. Акупан®: принципиально новый подход к купированию острого болевого синдрома (Обзор литературы) / В. П. Андрющенко, В. А. Маглеваный, В. В. Куновский // Медицина неотложных состояний. – 2013. – № 2(49). – С. 9-12.
  14. Зотов, П. Б. Системная фармакотерапия хронического болевого синдрома при распространённом раке у больных пожилого возраста / П. Б. Зотов // Научный форум. Сибирь. – 2016. – Т. 2, № 2. – С. 56-62.
  15. Therapeutic Use of Low-Dose Local Anesthetics in Pain, Inflammation, and Other Clinical Conditions: A Systematic Scoping Review / Vinyes D, Muñoz-Sellart M, Fischer L. // J Clin Med. 2023;12(23):7221. Published 2023 Nov 21. doi: 10.3390/jcm12237221
  16. Phytochemical analysis, anti-inflammatory, antioxidant activity of Calotropis gigantea and its therapeutic applications / Sivapalan S, Dharmalingam S, Venkatesan V, Angappan M, Ashokkumar V. // J Ethnopharmacol. 2023;303:115963. doi: 10.1016/j.jep.2022.115963
  17. Захаренко А.Г., Гончарук В.В. Применение внутривенного парацетамола в фармакотерапии послеоперационного болевого синдрома // Медицинские новости. 2016. №10 (265). – С. 43-46.
  18. Коровина, Н.А. Лихорадка. Многообразие причин и сложность решения / Н.А. Коровина, И.Н. Заха- рова, Е.М. Овсянникова // Медицинский совет. – 2013. – No2. – С.82–90.
  19. Жерносек В.Ф. Эффективная и безопасная терапия лихорадочного синдрома у детей комбинированным лекарственным препаратом «Ибуклин» // Медицинские новости. 2016. №2 (257). – С. 22-24.
  20. Hay, A.D. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomized controlled trial / A.D. Hay [et al.] // BMJ. – 2008. – Vol.337. – P.1490–1497.
  21. Стремоухов, А.А. Сравнительный анализ клини- ческой эффективности и безопасности применения препарата «Ибуклин» при купировании лихорадоч- ного и болевого синдромов различного происхож- дения в амбулаторно-поликлинических условиях / А.А. Стремоухов [и др.]. – М., 2012. – 31 с.
  22. Sepehri S., Sanchez H. P., Fassihi A. Hantzsch-Type Dihydropyridines and Biginelli-Type Tetra-hydropyrimidines: A Review of their Chemotherapeutic Activities. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015; 18(1): 1. https://doi.org/10.18433/J3Q01V
  23. Khan M.M., Khan S., Iqbal S. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversified tetrahydropyridines. RSC Adv. 2016; 6(48): 42045-42061. https://doi.org/10.1039/c6ra06767k
  24. Khot S., Auti P.B., Khedkar S.A. Diversified Synthetic Pathway of 1,4-Dihydropyridines: A Class of Pharmacologically Important Molecules. Mini Rev. Med. Chem. 2021; 21(2): 135. https://doi.org/10.2174/1389557520666200807130215.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies