LISINOPRIL PHARMACOKINETICS IN PATIENTS WITH CONTROLLED AND UNCONTROLLED ARTERIAL HYPERTENSION

Full Text

Актуальность. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) во всем мире растет, не в последнюю очередь из-за старения населения [1]. По данным исследования ЭССЕ-РФ, в 2017 г. в России 44,2% жителей страдали АГ [2]. В то же время контроль артериального давления (АД) в популяциях пациентов с гипертонической болезнью обычно низок и варьирует от 10% до 44% [3, 4]. В России только 49,7% лиц с АГ лечатся эффективно, а контролируют АД только 24,9% пациентов с АГ [2].

Одним из возможных способов повышения эффективности проводимой терапии ряда заболеваний является контролирование фармакокинетики применяемых лекарственных препаратов и проведением терапевтического лекарственного мониторинга [5].

Данный подход позволяет связать фармакокинетику препарата с его эффективностью, когда забор крови сопровождается измерением АД [6], выявить истинную резистентную АГ, когда отсутствует контроль АД, несмотря на терапевтические концентрации препарата в плазме/сыворотке крови, или установить фармакокинетические причины АГ, когда после приема лекарственного препарата вещество не достигает терапевтических концентраций в плазме/сыворотке крови, а также объективно оценить приверженность пациентов к лечению [7].

В России подобные исследования практически не проводятся, поэтому целью настоящей работы явилось оценить фармакокинетику лизиноприла у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией.

Цель исследования: оценить фармакокинетику лизиноприла у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией.

Материал и методы исследования.  Проведено клиническое одноэтапное контролируемое исследование на базе Рязанского областного клинического кардиологического диспансера (г. Рязань, Россия), период исследования – февраль 2022 г. – февраль 2023 г. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом при Рязанском государственном медицинском университете имени академика И. П. Павлова (Протокол заседания №11 от 04.03.2022).

Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 18 лет; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании;  установленный диагноз АГ на основании клинических рекомендаций «Артериальная гипертензия у взрослых», утвержденных Научно-практическим советом Минздрава РФ, 2020 г.; обязательное соблюдение пациентами рекомендаций по модификации образа жизни в соответствии с Клиническими рекомендациями «Артериальная гипертензия у взрослых», утвержденными Научно-практическим советом Минздрава РФ, 2020 г.;  регулярный прием любых двух антигипертензивных препаратов (АГП, лизиноприла (Лизиноприл-Вертекс, Лизиноприл Органика), амлодипина, валсартана, метопролола) в сочетании с индапамидом в течение месяца, возможно в фиксированных комбинациях, в стабильных дозировках; фертильные пациентки женского пола должны использовать надлежащие методы контрацепции на протяжении всего периода исследования.

Критерий исключения: связь пациента с организацией или проведением исследования;  беременность.

Всем пациентам проводилось плановое обследование, которое включало: антропометрию, оценку АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, эхокардиографию.

Кроме того, всем пациентам проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с использованием полнофункционального Холтер-монитора (КТ-07-АД-3/12Р). По результатам СМАД были сформировали две группы пациентов.

В первую – контролируемая АГ,  вошли пациенты, которые по данным СМАД соответствовали следующим критериям: среднесуточное систолическое артериальное давление (САД) < 135 мм рт. ст., среднесуточное диастолическое артериальное давление (ДАД) < 85 мм рт. ст., среднее ночное САД < 120 мм рт. ст., среднее ночное ДАД < 80 мм рт.ст.

Во вторую – неконтролируемая АГ,  вошли пациенты, у которых по данным СМАД имелся хотя бы один из следующих маркеров плохого контроля АД: среднесуточное САД ≥ 135 мм рт.ст., среднесуточное ДАД ≥ 85 мм рт.ст., среднее ночное САД ≥ 120 мм рт.ст., среднее ночное ДАД ≥ 80 мм рт. ст.

Утром перед приемом АГП и через 2 часа после приема лизиноприла у пациентов обеих групп забирали образцы венозной крови для оценки концентрации анализируемого вещества методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) с помощью хроматографа Ultimate 3000 и масс-спектрометра TSQ Fortis с помощью валидированной методики для аналитического диапазона 1–1000 нг/мл, опубликованной ранее [8].

Полученные результаты обрабатывали с использованием программ StatSoft Statistica 13.0 (номер лицензии JPZ811I521319AR25ACD-W) и Microsoft Excel for MAC ver. 16.24 (ID 02984-001-000001). Распределение полученных данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Если значение имело нормальное распределение, мы использовали t-критерий Стьюдента для оценки статистической значимости различий. В остальных случаях использовался тест Манна-Уитни. Значения частоты сравнивались с критерием Хи-квадрат. Полученные результаты представлены в таблицах и графиках в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD) в данных с нормальным распределением данных или медианы, верхних и нижних квартилей (Me; Q1;Q2) для распределения отличного от нормального.

Полученные результаты и их обсуждение. Всего в исследование было включено 183 пациента c АГ, со средним возрастом 63,4±11,1 лет, 78 мужчин (42,6%). В группу контролируемой АГ вошло 85 пациентов, 32 (37,6%) мужчин, средний возраст 65,4±10,8 лет, в группу неконтролируемой АГ – 98 пациентов, 47 (48%) мужчин, средний возраст 61,6±11,1 лет (табл. 1).

Таблица 1 –  Общие данные пациентов

Показатель	Вся выборка (n=183)	Неконтролируемая АГ (n=98)	Контролируемая АГ (n=85)	p
Пол, мужч./женщ. (%)	42,6 / 57,4	48,0 / 52,0	37,6 / 62,4	0,29
Средний возраст, лет; М±SD	63,4±11,1	61,6±11,1	65,4±10,8	0,02
Длительность АГ, лет; Me (Q1;Q2)	10 (7,5; 20)	10 (5; 20)	10 (10; 20)	0,66

Примечание: р – уровень значимости при сравнении между группами неконтролируемая АГ и контролируемая АГ (t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни); АГ – артериальная гипертензия

 

По гендерному составу группы были сопоставимы, в то же время пациенты с неконтролируемой АГ были статистически значимо моложе, пациентов с контролируемым заболеванием (p=0,02).

Значения дневного и ночного САД и ДАД по данным суточного мониторирования АД в группе пациентов с неконтролируемой АГ статистически значимо превышали показатели пациентов в группе с контролируемой АГ (табл. 2).

Таблица 2. Данные суточного мониторирования артериального давления, Me (Q1;Q2)

Показатель	Вся выборка (n=183)	Неконтролируемая АГ (n=98)	Контролируемая АГ (n=85)	p
САД день	128 (118;142)	141 (134;151)	119 (112;124)	0,001
ДАД день	72 (63;82)	81 (71;90)	64 (60;72)	0,001
САД ночь	117 (106;132)	129 (120;145)	107 (96,5;113,5)	0,001
ДАД ночь	62 (54;71)	70 (63;79)	55 (51;60,5)	0,001

Примечание: р – уровень значимости при сравнении между группами неконтролируемая АГ и контролируемая АГ (критерий Манна-Уитни); АГ – артериальная гипертензия, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление.

 

По основным сопутствующим заболеваниям пациенты двух групп были сопоставимы между собой. Отмечалась лишь статистически значимо большая частота стенокардии напряжения (p=0,02) и избыточной массы тела (p=0,02) в группе пациентов с контролем давления и меньшая частота ожирения 2 степени (p=0,002) и случаев острого нарушения мозгового кровообращения (p=0,05) (табл. 3). Частоты заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек, которые могли повлиять на фармакокинетику лизиноприл, были сопоставимы в обоих группах.

Таблица 3. Сопутствующие заболевания

Заболевание	Вся выборка (n=183)	Неконтролируемая АГ (n=98)	Контролируемая АГ (n=85)	p
Стенокардия, всего	66 (36,1%)	25 (25,5%)	41 (48,2%)	0,02
Медиана ФК стенокардии, Me (Q1;Q2)	2 (2; 3)	2 (2; 3)	2 (2; 3)	0,75
Постинфарктный кардиосклероз	26 (14,2%)	10 (10,2%)	16 (18,8%)	0,13
Фибрилляция предсердий	48 (26,2%)	23 (23,5%)	25 (29,4%)	0,4
ХСН 0	83 (45,4%)	50 (51%)	33 (38,8%)	0,1
ХСН 1	46 (25,1%)	21 (21,4%)	25 (29,4%)	0,23
ХСН 2А	54 (29,5%)	27 (27,6%)	27 (31,8%)	0,62
Избыточная масса тела	69 (43,9%)	29 (33%)	40 (58%)	0,02
Ожирение 1	44 (28%)	27 (30,7%)	17 (24,6%)	0,29
Ожирение 2	29 (18,5%)	23 (26,1%)	6 (8,7%)	0,002
Ожирение 3	15 (9,6%)	9 (10,2%)	6 (8,7%)	0,78
Нарушение толерантности к углеводам	7 (3,8%)	5 (5,1%)	2 (2,4%)	0,45
Сахарный диабет 2 типа	30 (16,4%)	18 (18,4%)	12 (14,1%)	0,54
ГРЭБ	2 (1,1%)	2 (2%)	0 (0%)	0,49
Хронический гастрит	37 (20,2%)	15 (15,3%)	22 (25,9%)	0,09
Язвенная болезнь	13 (7,1%)	4 (4,1%)	9 (10,6%)	0,14
Хронический холецистит	13 (7,1%)	4 (4,1%)	9 (10,6%)	0,14
Хронический панкреатит	9 (4,9%)	3 (3,1%)	6 (7,1%)	0,3
Хроническая болезнь почек	42 (23%)	25 (25,5%)	17 (20%)	0,23
Хроническая ишемия мозга	73 (39,9%)	38 (38,8%)	35 (41,2%)	0,76
Острое нарушение мозгового кровообращения	14 (7,7%)	11 (11,2%)	3 (3,5%)	0,05
ХОБЛ	8 (4,4%)	2 (2%)	6 (7,1%)	0,14
Бронхиальная астма	5 (2,7%)	2 (2%)	3 (3,5%)	0,66

Примечание: р – уровень значимости при сравнении между группами неконтролируемая АГ и контролируемая АГ (критерий Хи-квадрат; критерий Манна-Уитни); АГ – артериальная гипертензия, ФК – функциональный класс, ХСН – хроническая сердечная недостаточность

В данной работе представлены результаты анализа концентраций лизиноприла у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ. Анализ концентраций других АГП будет представлен в последующих публикациях.

Важно отметить, что 84,2% пациентов, включенных в исследование, принимали лизиноприл.

Суточная доза лизиноприла у пациентов контролируемой АГ была достоверно ниже, чем у пациентов с неконтролируемой АГ. При этом кратность (один или два раза в день) и время приема (утром или вечером) статистически значимо между сравниваемыми группами не отличались (табл. 4).

Таблица 4. Особенности приема лизиноприла и его сывороточные концентрации в исследуемой выборке

Показатель	Вся выборка (n=154)	Неконтролируемая АГ (n=83)	Контролируемая АГ (n=71)	p
Доза
Суточная доза, мг Me (Q1;Q2)	20,00 (11,25; 40,00)	20 (20; 40)	20 (10; 20)	0,017
Режим приема
Один раз в день, утром	20,8%	18,1%	23,9%	0,42
Один раз в день, вечером	1,9%	2,4%	1,4%	1,0
Двухкратный прием	77,3%	79,5%	74,6%	0,56
Концентрации лизиноприла
C0ч, нг/мл, Me (Q1;Q2)	68,2 (20,9; 143,4)	83,3 (31,3; 152,7)	57,7 (15,4; 113,9)	0,06
C2ч, нг/мл Me (Q1;Q2)	107,6 (45,9; 187,2)	121,4 (50,9; 206,5)	93,7 (41,5; 169,2)	0,10

Примечание: р - уровень значимости при сравнении между группами неконтролируемая АГ и контролируемая АГ (критерий Хи-квадрат; критерий Манна-Уитни); АГ – артериальная гипертензия

 

При анализе концентрации лизиноприла в плазме крови пациентов были получены следующие результаты (табл. 4). Равновесная концентрация лизиноприла на гране статистической значимости (p=0,06) у пациентов с неконтролируемой АГ превышала концентрацию препарата по сравнению с показателем пациентов с контролируемой АГ. Аналогичные результаты были получены и через 2 ч после приема препарата – концентрация лизиноприла имела тенденцию к повышению (p=0,1) у пациентов с неконтролируемой АГ по сравнению с группой контроля.

Согласно данным литературы, терапевтический диапазон концентраций лизиноприла в сыворотке крови составляет 1-140 нг/мл [9]. Только у 48,2% пациентов с неконтролируемой и 45,1% с контролируемой АГ концентрация лизиноприла находилась в пределах терапевтического диапазона.

В ходе исследования было установлено, что у 28,9% пациентов с неконтролируемой и у 19,7% пациентов с контролируемой АГ концентрация лизиноприла была выше терапевтического диапазона, что свидетельствует о том, что эти пациенты находятся в зоне риска развития относительной передозировки изучаемым лекарственным препаратом, несмотря на прием препарата в терапевтических дозах.

С другой стороны, у 6,0% пациентов с неконтролируемой и 4,2% пациентов с контролируемой АГ концентрация лизиноприла была ниже терапевтического диапазона. То есть, несмотря на прием АГП его концентрация в плазме крови не достигала терапевтических значений и, следовательно, не оказывала фармакологического эффекта. Таким образом у 6,0% пациентов с неконтролируемой АГ, одной из причин неэффективности фармакотерапии может являться фармакокинетика лизиноприла, то есть недостижение терапевтических концентраций (табл. 5).

Таблица 5. Соответствие концентрации лизиноприла терапевтическому диапазону

Показатель	Вся выборка (n=154, 84,2%)	Неконтролируемая АГ (n=83, 84,7%)	Контролируемая АГ (n=71, 83,5%)	P
Соответствие терапевтическому диапазону
C0ч, C2ч в терапевтическом диапазоне	72 (46,8%)	40 (48,2%)	32 (45,1%)	0,74
Потенциальная передозировка
C0ч и C2ч  выше верхней границы ТД	38 (24,7%)	24 (28,9%)	14 (19,7%)	0,19
Одно значение выше верхней границы ТД, другое –  в ТД	30 (19,5%)	14 (16,9%)	16 (22,5%)	0,41
C2ч  выше верхней границы ТД, C0ч  ниже нижней границы ТД	1 (0,6%)	0 (0,0%)	1 (1,4%)	0,46
Концентрация ниже нижней границы терапевтического диапазона
C0ч и C2ч ниже нижней границы терапевтического диапазона	8 (5,2%)	5 (6,0%)	3 (4,2%)	0,72
C0ч или C2ч ниже нижней границы терапевтического диапазона	5 (3,2%)	0 (0,0%)	5 (7,0%)	0,02

Примечание: р - уровень значимости при сравнении между группами неконтролируемая АГ и контролируемая АГ (критерий Хи-квадрат); АГ – артериальная гипертензия

 

Обращает на себя внимание, что у пациентов с контролируемой АГ статистически значимо чаще регистрировалось снижение концентрации лизиноприла в одной точке (C0ч или C2ч) – 7% по сравнению с пациентами с неконтролируемой АГ – 0% (p=0,02).

Интересно отметить, у 5,1% пациентов с неконтролируемой АГ и у 7,1% пациентов с контролем АГ (p=0,75) в плазме крови отмечался лизиноприл, хотя он не был назначен лечащим врачом, что свидетельствует о самолечении пациентов, находящихся на стационарном лечении.

В ходе настоящего исследования в исследуемой популяции впервые была оценена фармакокинетика лизиноприла у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ. Анализ фармакокинетики лекарственных веществ (их концентрации в плазме/сыворотке крови) широко используется в клинической фармакологии для проведения терапевтического лекарственного мониторинга и повышения эффективности и безопасности лечения на основе поддержания концентрации лекарственного вещества в пределах терапевтического диапазона [10].

В кардиологии терапевтический лекарственный мониторинг был разработан для отдельных лекарственных препаратов. Например, было показано, что высокая концентрация дигоксина в сыворотке крови у пациентов с застойной сердечной недостаточностью была связана с повышением общего уровня смертности от всех причин (0,5-0,8 нг/мл, 29,9%; 0,9-1,1 нг/мл, 38,8% и > или = 1,2 нг/мл, 48,0%, р=0,006). У пациентов с концентрацией дигоксина от 0,5 до 0,8 нг/мл смертность была на 6,3% (95% доверительный интервал (ДИ), 2,1–10,5%) ниже по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [11].

В последнее время все чаще определение концентрации лекарственных веществ используется для оценки приверженности пациентов к проводимому лечению [12].

В ходе настоящего исследования было установлено, что равновесная концентрация лизиноприла на гране статистической значимости (p=0,06) у пациентов с неконтролируемой АГ превышала концентрацию препарата по сравнению со значениями для пациентов с контролируемой АГ. Аналогичные результаты были получены и через 2 ч после приема препарата. Однако при нормализации концентраций лизиноприла в сыворотке крови на принимаемую дозу данные тенденции нивелировались (p>0,1). Полученные данные свидетельствуют о том, что, с одной стороны более высокие концентрации в сыворотке крови лизиноприла у пациентов с неконтролируемым АД связаны с приемом более высокой дозы лизиноприла, с другой, что недостижение целевых уровней АД не связано с фармакокинетикой лизиноприла, то есть недостижением препарата терапевтических концентраций.

В ходе исследования было установлено, что только примерно у половины пациентов концентрация лизиноприла находилась в пределах терапевтического диапазона.

Примерно у 5% пациентов обеих групп концентрация лизиноприла не достигала значений терапевтического диапазона, что свидетельствует о неэффективности применения данного лекарственного препарата или плохой приверженности к лечению.

В аналогичном исследовании на пациентах с резистентной АГ с помощью анализа концентраций веществ и их метаболитов в моче была выявлена приверженность к терапии у 40% [13]. Более высокая комплаентность в настоящем исследовании, скорее всего, связана с тем, что исследование проводилось во время госпитализации под наблюдением врача.

Кроме того, в ходе исследования, впервые было показано, что примерно у 20% пациентов концентрация лизиноприла в обеих группах находилась выше терапевтического диапазона, что свидетельствуют о том, что эти пациента находятся в группе риска развития относительной передозировки и нежелательных лекарственных реакций.

Такими образом, стараясь достичь целевых цифр АД врачи назначают максимальные дозы АГП или иногда даже их превышают, что приводит к превышению терапевтических концентраций и повышает риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Выводы. Таким образом, в ходе настоящего исследования установлено следующее. Концентрация лизиноприла в сыворотке крови только примерно у половины пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ находится в границах терапевтического диапазона.

У 25% пациентов как с контролируемой АГ, так неконтролируемой АГ концентрация лизиноприла в сыворотке крови находится выше терапевтического диапазона, то есть эти пациенты находятся в группе риска по развитию нежелательных лекарственных реакций.

У 5% пациентов с неконтролируемой АГ, одной из причин неэффективности фармакотерапии может являться фармакокинетика лизиноприла, то есть недостижение его терапевтических концентраций;

Терапевтический лекарственный мониторинг может являться полезных инструментом для персонификации и повышения безопасности терапии АГ.

About the authors

Sergei V Seleznev

ФГБОУ ВО РязГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России;
2ГБОУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер»

Author for correspondence.
Email: oap@vrngmu.com

 к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии с курсом медико-социальной экспертизы РязГМУ им. академика И.П. Павлова

Russian Federation

Alexey V Shchulkin

ГБОУ ВО РязГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России

Email: oap@vrngmu.com

 д.м.н., доцент, заведующий лаборатории изучения фармакокинетики лекарственных веществ ЦНИЛ, профессор кафедры фармакологии РязГМУ им. академика И.П. Павлова

Russian Federation

Alexey V Kosiakov

1ФГБОУ ВО РязГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России;
2ГБОУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер»

Email: oap@vrngmu.com

к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом медико-социальной экспертизы РязГМУ им. академика И.П. Павлова

Russian Federation

Pavel Y Mylnikov

ФГБОУ ВО РязГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России

Email: oap@vrngmu.com

 к.б.н., ассистент кафедры фармакологии РязГМУ им. академика И.П. Павлова

Russian Federation

Pelageya D Ananyeva

ФГБОУ ВО РязГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России

Email: oap@vrngmu.com

к.б.н., ассистент кафедры фармакологии РязГМУ им. академика И.П. Павлова

Russian Federation

Julia V Abalenikhina

ФГБОУ ВО РязГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России

Email: oap@vrngmu.com

д.м.н., доцент, старший научный сотрудник лаборатории изучения фармакокинетики лекарственных веществ ЦНИЛ

Russian Federation

Elena N Yakusheva

ФГБОУ ВО РязГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России

Email: oap@vrngmu.com

 д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии.

Russian Federation

References