PECULIARITIES OF CYTOKINE STATUS OF PATIENTS WITH NEST ALOPECY


Cite item

Abstract

The features of the cytokine profile in 120 patients with alopecia areata (GA), aged from 8 to 54 years are considered. The obtained results suggest that in the progressing stage of GA, the cellular part of the immune system plays the leading role, whereas in the stationary stage the changes on the part of the humoral link come to the fore. It is likely that autoimmune processes triggered by the formation of autoreactive clones of cytotoxic lymphocytes leading to hair loss are further supported by immune reactions associated with the production of antibodies. This makes it possible to consider the advisability of including in the complex therapy of GA drugs that reduce the activity of pro-inflammatory cytokines.

Full Text

Актуальность. Гнездная алопеция (ГА) - хроническое воспалительное заболевание волос и ногтей, частота встречаемости которого среди дерматологических больных составляет от 3-5% до 8-12% (4). При этом, заболевание поражает лиц любого возраста и пола, начинаясь у 80% пациентов в возрасте до 30 лет (12). Поскольку волосы играют важную коммуникационную роль, это состояние часто является причиной психологического стресса, поражая в основном лиц трудоспособного возраста. Несмотря на то, что в отечественной и зарубежной литературе накоплен большой материал о различных звеньях патогенеза ГА, механизмы развития заболевания все еще недостаточно изучены и отсутствуют надежные методы лечения. В 1958 году E.J. Van Scott впервые высказал предположение об аутоиммунной природе ГА (13). К настоящему времени накоплено достаточное количество доказательств, что ГА является ткане-специфическим аутоиммунным заболевание. Кроме того, известно, что ГА ассоциирована с различными аутоиммуными расстройствами, такими как атопический дерматит, аутоиммунный тиреоидит и витилиго (6). Вероятно, что ГА (подобно другим аутоиммунным заболеваниям) полигенна, т.е. существует множество генов предрасположенности, которые взаимодействуют с факторами окружающей среды (5). Предварительные данные определения цитокинового профиля пациентов с ГА противоречивы. Одни авторы приводят данные о том, что тяжелые формы ГА (тотальная и универсальная) имеют Th1 профиль (IFN-γ, IL-2), а легкие и средние формы - Th2 профиль (IL-4, IL-10) (3,8). В то же время при более поздних исследованиях достоверных различий между Th1 и Th2 цитокиновым профилем у больных легкими и тяжелыми формами ГА выявлено не было (7). Учитывая вышеизложенное, представляло интерес провести комплексную оценку цитокинового статуса в различные стадии ГА, включающую определение функциональных субпопуляций CD4+ Т-клеток (Th1 и Th2), сывороточных уровней основных цитокинов продуцируемых этими клетками (IFN-γ и IL-4), а также рецепции к IFN-γ. Цель исследования - изучение особенностей цитокинового профиля у больных ГА для возможной разработки новых патогенетически обоснованных подходов к терапии этого заболевания. Материал и методы исследования. Под нашим наблюдением находилась клиническая группа 120 больных ГА в возрасте от 8 до 54 лет. Из них 79 женщин (66%) и 41 мужчина (54%). Длительность заболевания на момент обследования варьировала от 1 месяца до 15 лет (в среднем 1,8±0,6 г.). Контрольную группу составили 20 здоровых доноров. Продолжительность текущего эпизода потери волос у больных ГА составляла от 1 месяца до 7 лет (в среднем 15,0±5,5 месяцев). У 90 (75%) больных обнаруженные изменения были квалифицированы как прогрессирующая стадия, у 30 (25%) констатирована стационарная стадия болезни. Полученные результаты и их обсуждение. При изучении содержания цитокинов в сыворотке крови больных ГА было установлено, что сывороточный уровень IFN-γ (16,26±5,3 пг/мл) у больных в целом достоверно выше, чем в контрольной группе (9,3±3,1 пг/мл) (p<0,05). При этом были выявлены достоверные различия в содержании этого цитокина в прогрессирующей и стационарной стадиях заболевания. Так, в стационарной стадии уровень IFN-γ (12,90±3,6 пг/мл) хотя и имел тенденцию к повышению по сравнению с контрольной донорской группой, но не достигал достоверных различий. В то же время в прогрессирующей стадии было отмечено значительное повышение уровня IFN-γ в сыворотке крови (19,69±5,75 пг/мл), причем он достоверно отличался от данных, как контрольной донорской группы, так и больных в стационарной стадии заболевания (p<0,05). Уровень IL-4 в сыворотке крови больных ГА не имел достоверных отличий в сравнении с контрольной донорской группой (6,2±2,3 пг/мл и 4,5±2,3 пг/мл, соответственно). Хотя анализ сывороточных уровней данного цитокина в различные стадии заболевания также не выявил достоверных отличий, была отмечена тенденция к повышению уровня IL 4 в стационарной стадии ГА (8,47±4,5 пг/мл). Вышеописанные изменения позволяют сделать вывод о доминировании цитокинов Th1 типа в прогрессирующей стадии заболевания, приводящем к достоверному увеличению соотношения IFN γ/ IL-4 (5,77±2,3 у.е.) в сравнении как с контрольной донорской группой (2,15±1,1 у.е.), так и со стационарной стадией ГА (2,11±1,83 у.е.) (p<0,05). Определенного вывода о доминировании Th1 или Th2 на уровне сывороточных цитокинов в стационарной стадии заболевания сделать не удалось, так как обнаруженные нами тенденции к повышению как IFN γ, так и IL-4 не достигают достоверных отличий в сравнении с контрольной донорской группой. Для более детального изучения Th1/Th2 дисбаланса при аутоиммунной потере волос нами была проанализирована внутриклеточная продукция IL-4 и IFN-γ, которая в коэкспрессии с CD4+ позволяет дифференцировать Т-хелперы I и II типов. Анализ данных внутриклеточной экспрессии цитокинов показал, что количество CD4+ Т-лимфоцитов синтезирующих IFN-γ без стимуляции у больных ГА в прогрессирующей и стационарной стадии заболевания не имело достоверных отличий от контрольной донорской группы. В то же время, индуцированная продукция IFN-γ Т-хелперами I типа была достоверно выше в прогрессирующей стадии по сравнению с группой контроля (11,68±1,22 % и 9,50±1,15 %, соответственно (p<0,05)). В стационарной стадии ГА (8,60±1,19 %) отмечалось некоторое (недостоверное в сравнении с контрольной группой) снижение количества Тh1-лимфоцитов , но достигающее достоверных отличий (11,68±1,22 % и 8,60±1,19 % соответственно (p<0,05)) по сравнению с прогрессирующей стадией. Более выраженная функциональная активность Th1-лимфоцитов в прогрессирующей стадии заболевания документируется также более высоким коэффициентом стимуляции Th1 (Th1инд/Th1сп) (3,12±0,11 у.е.) по сравнению с контрольной донорской группой (2,77±0,09 у.е.) и стационарной стадией заболевания (2,75±0,07 у.е.) (p<0,05). При анализе внутриклеточной экспрессии IL-4, было обнаружено, что в стационарной стадии заболевания количество Th2-лимфоцитов, как спонтанных (1,94±0,15 %), так и индуцированных (4,93±0,62 %) выше, чем в контрольной донорской группе (1,52±0,12 % и 3,20±0,23 %, соответственно(p<0,05)). В прогрессирующей же стадии, хотя и наблюдалась тенденция к повышению числа Т-хелперов коэкспрессирующих IL-4 (Th2сп=1,83±0,19 %; Th2инд=3,86±0,58 %), но эти изменения не были достоверны по сравнению с донорами. Более высокую активность Th2-лимфоцитов в стационарной стадии заболевания подтверждает более высокий по сравнению с прогрессирующей стадией и с контрольной донорской группой коэффициент стимуляции Th2 (Th2инд/Th2сп) (2,53±0,12 у.е.; 2,05±0,11 у.е и 2,13±0,15 у.е., соответственно (p<0,05)). Полученные результаты позволяют сделать определенные предварительные заключения о состоянии цитокинового статуса при ГА. Мы полагаем, что в прогрессирующей стадии дерматоза наблюдается доминирование Th1 о чем свидетельствует повышение экспрессии интерферона-γ. Известно, что IFN-γ способен индуцировать экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) как I так и II классов на фолликулярном эпителии (2). При гнездной алопеции, в отличии от нормальных волосяных фолликулов, в клетках матрикса волосяной луковицы обнаруживается экспрессия антигенов гистосовместимости не только I (HLA-A, B, C), но и II класса (HLA-DR и -DQ) (10). Аномальная экспрессия HLA-A, B, C и -DR антигенов, а при длительно текущем процессе и HLA- DQ обнаруживалась и в эпителии субинфундибулярной части. R. Paus et al. предположил, что индукция МНС I класса при ГА разрешает аутоагрессивный ответ меланоцит-реактивным CD8+ Т-клеткам (11). Таким образом, аномальная экспрессия антигенов I класса основного комплекса гистосовместимости является важным условием специфического взаимодействия цитотоксических Т-лимфоцитов с эпителием матрикса волос. Анализ взаимосвязи количества Т-хелперов I типа и клинических показателей выявил разнонаправленность корреляций в различные стадии заболевания. Так в прогрессирующей стадии с ростом числа Th1сп так и Th1инд происходит увеличение площади очагов (r=0,42 и 0,37, соответственно) и их количества (r=0,50 и 0,38, соответственно). В стационарной же стадии, напротив, снижение числа Th1сп и Th1инд сопровождается увеличением площади поражения (r=-0,51 и -0,52, соответственно). В стационарной стадии заболевания выраженных изменений исследованного цитокинового профиля не наблюдалось. Однако не отмечено и восстановления выпавших волос в очагах поражения, что можно предположительно объяснить активизацией гуморального звена (выявленная тенденция к росту экспрессии ИЛ-4). Такие литературные данные в сочетании с полученными нами результатами позволяют предполагать важное патогенетическое значение повышенной активности Th1 при прогрессирующей стадии ГА (вероятно, способствует усилению выпадения волос за счет аутоагрессии). Консервативный взгляд на аутоиммунный процесс основан на представлении, что провоспалительные цитокины (IL-2, TNF-α, IFN-γ), противостоят противовоспалительным цитокинам (IL-4, IL-10, TGF-β), ингибирующим клеточный иммунитет и снимающим воспаление. В норме между этими цитокинами устанавливается равновесие, а при аутоиммунном процессе преобладание провоспалительных цитокинов приводит к развитию заболевания. Сложность действия многих цитокинов и, в первую очередь IFN-γ, заключается в том, что в одних условиях они участвуют в запуске иммунного ответа и воспалительного процесса, а в других случаях - восстанавливают нарушенное равновесие. Среди недавно обнаруженных противовоспалительных свойств IFN γ - способность негативно регулировать миграцию незрелых T и Th2 клеток в лимфатические узлы (9). Это предполагает необходимость проведения более углубленных исследований по выявлению роли провоспалительных цитокинов при ГА. Выводы. Полученные результаты позволяют предположить, что в прогрессирующей стадии ГА ведущую роль играет клеточное звено иммунной системы, тогда как в стационарной стадии на первый план выходят изменения со стороны гуморального звена. Вероятно, аутоиммунные процессы, запускаемые в результате формирования аутореактивных клонов цитотоксических лимфоцитов и приводящие к потере волос, в дальнейшем поддерживаются иммунными реакциями, связанными с выработкой антител. Это позволяет рассматривать целесообразность включения в комплексную терапию ГА препаратов, снижающих активность провоспалительных цитокинов. Одним из возможных методов терапии может быть наружное использование пимекролимуса.
×

About the authors

I V Didenko

Rostov Regional Dermatovenerological Dispensary

References

  1. Amos Gilhar and Richard S. Kalish Alopecia Areata: A tissue specific autoimmune disease of the hair follicle Autoimmunity Reviews, Volume 5, Issue 1, January 2006, Pages 64-69
  2. Gilhar A, Etzioni A, Assy B, Eidelman S. Response of grafts from patients with alopecia areata transplanted onto nude mice, to administration of interferon-gamma. Clin Immunol Immunopathol 1993;66:120-6.
  3. Hoffmann R, Eicheler W, Huth A, et al. Cytokines and growth factors influence hair growth in vitro: possible implications for the pathogenesis and treatment of alopecia areata. Arch Dermatol Res 1996;288:153-6.
  4. McDonagh Andrew J. G. and Messenger Andrew G. Alopecia areata Clinics in Dermatology, Volume 19, Issue 2, March-April 2001, Pages 141-147
  5. McDonagh AJ, Tazi-Ahnini R. Epidemiology and genetics of alopecia areata. Clin Exp Dermatol 2002;27:405-9.
  6. Milgraum SS, Mitchell AJ, Bacon GE, Rasmussen JE. Alopecia areata, endocrine function, and autoantibodies in patients 16 years of age or younger. J Am Acad Dermatol 1987;17:57- 61.
  7. Nazila Barahmani, Sara Donley, Ying Yang, Madeleine Duvic, Cytokine profiling of alopecia areata phenotypic subsets Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 52, Issue 3, Supplement 1, March 2005, Page P113
  8. Nelville L.F., Mathiak G., Bagasra O., The immunobiology of interferon-gamma inducible protein 10kD (IP-10): a novel, pleiotropic member of the C-X-C chemokine superfamily, Cytokine Growth Factor Rev. 8 (1997) 207-219.
  9. O'Shea J., Ma A. & Lipsky CYTOKINES AND AUTOIMMUNITY Nat.Rev.Immunology 2, 37-45 (2002);
  10. Paus R, Christoph T, Muller-Rover S. Immunology of the hair follicle: a short journey into terra incognita. J Investig Dermatol Symp Proc 1999;4:226 -34.
  11. Paus R, Slominski A., Czarnetzki B.M., Is alopecia areata an autoimmune-response against melanogenesis-related proteins, exposed by abnormal MHC class I expression in the anagen hair bulb? Yale J. Biol. Med. 66 (1994) 541-554.
  12. Sharma VK, Muralidhar S, Kumar B. Reappraisal of Ikeda’s classification of alopecia areata: Analysis of 356 cases from Chandigarh, India. J Dermatol 1998;25:108 -11.
  13. Van Scott EJ. Morphologic changes in pilosebaceous units and anagen hairs in alopecia areata. J Invest Dermatol 1958;31:35- 43.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies