INTERRELATION OF EFFECTIVENESS OF ANTIAGREGANT THERAPY OF ACETYLSALICYLIC ACID AND TOLERANCE TO PHYSICAL LOAD IN PATIENTS WITH STABLE VENTRICARDIUM OF STRESS

Full Text

Актуальность. Важной проблемой практической кардиологии, привлекающей интерес исследователей, является резистентность к ацетилсалициловой кислоте (АСК) [9, 11, 12]. Распространенность этого явления зависит от применяемых диагностических тестов и исследуемых категорий больных и колеблется по данным различных авторов в пределах 5 - 60% [5, 6, 9, 11, 12]. Также отмечается корреляция между наличием резистентности к АСК и клиническими исходами: более чем в 3 раза возрастает вероятность развития ишемических осложнений в будущем [7]. В связи с этим цель настоящего исследования: оценить эффективность воздействия различных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты на агрегационную активность тромбоцитов у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения с помощью коэффициента чувствительности к дезагрегантной терапии (Ra%) и доказать наличие корелляций между биохимической и клинической резистентностью к препаратам АСК. Материал и методы исследования. Скрининг больных осуществляли в поликлиниках №1-№3 г. Орла. Для диагностики ИБС: стабильной стенокардии напряжения использовали клинические критерии и нагрузочное тестирование (согласно Канадской классификации стенокардии в модификации ВКНЦ РАМН)[3, 10]. Соотношение скринированных и включенных в исследование пациентов составило 1,6:1. В исследование включено 78 больных, из них 58 составили основную и 20 контрольную группы. Критерии включения представлены в табл. 1. Таблица 1 Критерии включения пациентов в исследование Критерии включения Критерии исключения Стабильная стенокардия напряжения II-III ФК Артериальная гипертония I степени Возраст 35-70 лет Согласие пациента Сердечная недостаточность (более IIA стадии) Артериальная гипертония II-III степени Нарушения ритма и проводимости Сахарный диабет Указания на непереносимость АСК Анемия с уровнем гемоглобина менее 110 г/л Ожирение более II степени Заболевания крови Кровотечения в анамнезе Дыхательная, почечная и печеночная недостаточности Больные получали базовое медикаментозное лечение бета-адреноблокаторами (метопролол в средней дозе 50 мг/сутки), при необходимости пролонгированными нитратами (при III ФК стенокардии). У 71% больных была диагностирована артериальная гипертония с повышением цифр АД не выше I степени по классификации ВОЗ/МОАГ (1999), которые не требовали дополнительного назначения гипотензивных препаратов. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 2. Таблица 2 Исходная клиническая характеристика пациентов Показатель n % Возраст, годы Число мужчин ИМ в анамнезе Стенокардия ФК II Стенокардия ФК III АГ Курение ГЛЖ (ЭхоКГ) ФВ,% ИМТ > 26 кг/м2 53,35±4,6 лет 34 29 38 20 41 23 27 52,99±1,28 41 - 72 64 66 34 71 40 47 - 71 Примечание: n - число больных, ИМ - инфаркт миокарда, ФК - функциональный класс, АГ - артериальная гипертония, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, ФВ - фракция выброса, ИМТ - индекс массы тела. Обследованные пациенты включались в группы с учетом стратификационного признака - приема антиагрегантных препаратов. Для изучения эффективности воздействия антиагрегантной терапии (ААТ) на тромбоцитарный гемостаз простым методом все больные были подразделены на две группы. Первую группу составили 29 больных (50%), которые до исследования не получали антиагрегантные препараты, поэтому включение в исследование проводилось без «отмывочного» периода. Им назначался Тромбо АСС 50 (производства фирмы LANNACHER, Австрия) в дозе по 50 мг 1 раз в день. Во вторую группу включены 29 больных (50%), которые длительно получали АСК (производства компании «Новомед», Россия) в дозе 125 мг/ сутки. Обе группы не отличались по полу, возрасту и длительности заболевания. Сопоставление параметров инициального уровня тромбоцитарного гемостаза проводилось с группой контроля, которую составили здоровые лица, не получающие ААТ, сопоставимые по полу и возрасту с первой и второй группами. Исследование проводилось в амбулаторных условиях. Инициальное обследование больных проводилось перед назначением ААТ или на фоне длительного приема АСК 125 мг/сутки включало в себя: исследование агрегации тромбоцитов (АТ), проведение велоэргометрии (ВЭМ) или суточного мониторирования ЭКГ, ультразвукового исследования сердца. После 1 месяца приема Тромбо АСС 50 проводилось исследование АТ, повторное проведение ВЭМ или суточного мониторирования ЭКГ. Исследование АТ в плазме крови проводилось турбодиметрическим методом по Борну [2, 4] с помощью анализатора агрегации тромбоцитов (Тц) АР 2110 фирмы «SOLAR», при этом оценивался коэффициент светопропускания в перемешиваемой и термостатируемой, а также стандартизированной по количеству Тц (200-250*109/л) суспензии клеток. В качестве индуктора агрегации использовались растворы АДФ (НПО «Ренам») в конечной концентрации 2,5, 5,0 и 10,0 мкмоль/л. Учитывались максимальная степень агрегации тромбоцитов в процентах (Amax), время (tA), начальная скорость (V), и коэффициент чувствительности к ААТ (Ra%). Эффективность антиагрегантной терапии оценивали при конечной концентрации индуктора (АДФ) 5 мкмоль/л, т.к. при этой концентрации до ААТ практически у 100% больных ИБС наблюдается вторая волна агрегации. Для объективизации лабораторной эффективности антиагрегантной терапии нами предложено ввести коэффициент чувствительности к ААТ или выраженности дезагрегационного эффекта (Ra%) см. рис. хорошая эффективность к ААТ недостаточная эффективность к ААТ отсутствие эффекта к ААТ Рис. 1. Агрегатограммы больных с различной эффективностью к ААТ. Обозначения: Amax - максимальное значение степени агрегации в % при наличии дезагрегационного эффекта, At5 - значение степени агрегации на 5 минутах исследования в %, At2-значение степени агрегации на 2 минутах исследования в %. Вычисляется Ra%, следующим образом: Ra% = (Amax - At5) / Amax * 100%, а при сохранении второй волны или необратимой агрегации: Ra% = (At2 - At5) / At2 * 100 %. Учитывая, что на фоне приема АСК при хорошем эффекте к ААТ будет наблюдаться выраженный дезагрегационный эффект за счет ингибирования ТхА2, принимали Ra% >15%. При недостаточной эффективности - дезагрегация наблюдается слабая, в связи с сохранением активных тромбоцитов, у которых имеется фаза освобождения с выбросом индукторов агрегации, что приводит к активации IIb/IIIa рецепторов Тц и необратимому связыванию части активных Тц фибрином, соответственно принимали значения показателя Ra% от 0 до 15%. При отсутствии эффекта к ААТ или резистентности - дезагрегация не наблюдается совсем и Ra% < 0. Учитывалась также Amax, при сохранении ее более 60% (верхняя граница нормы группы контроля), эффективность ААТ определяли как недостаточную при Ra% > 15%. Толерантность больных к физической нагрузке оценивали с помощью ВЭМ [1]. Использовался велоэргометр «KETLER» с программным обеспечением фирмы «НейроСофт». При невозможности проведения ВЭМ (противопоказания, детренированность и др.) больным проводилось суточное мониторирование ЭКГ с программным обеспечением фирмы «ДМС-передовые технологии» [1]. Исследование геометрии и сократительной способности миокарда ЛЖ проводили методом эхокардиографии с применением ультразвукового сканера «ACUSON» (США). Статистическая обработка материалов исследования проводилась с помощью методов параметрической и непараметрической статистики с использованием компьютерной программы Microsoft Office Excel 2003. Полученные результаты и их обсуждение. Анализ исходных данных обследования выявил, что показатели АТ в группе больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения, не получающих ААТ, достоверно превышают аналогичные показатели контрольной группы (p<0,05 - p<0,001) (табл. 3). После одного месяца приема Тромбо АСС 50 отмечено снижение Amax при средней и высокой концентрации индуктора (p<0,05) и tA на всех концентрациях индуктора по сравнению с исходными данными (p<0,05-p<0,001), но сохраняются достоверно более высокие значения Amax (p<0,01) и VA при всех концентрациях индуктора по сравнению с группой контроля (p<0,05 и p<0,001). В связи с чем, можно предположить, что в группе присутствуют больные, резистентные к ААТ. При анализе распределения больных по эффективности ААТ с учетом Ra% и Amax на фоне терапии Тромбо АСС 50 чувствительность к ААТ отмечалась у 37,9 %, недостаточная чувствительность у 34,5 % и резистентность наблюдалась у 27,6 % больных. Таблица 3 Агрегационная активность тромбоцитов у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения на фоне ААТ Тромбо АСС 50 (M ± m) Параметры Контроль без ААТ Больные ИБС P исходно 1мес. терапии 1-2 2-3 1-3 1 (n = 20) 2 (n = 29) 3 (n = 29) 2,5 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 29,28±3,77 51,71±3,61 43,17±2,97 *** - ** tA,мин: сек 1:54±0:19 2:55±0:18 1:42±0:10 * ** - VA,(30с)%/мин 32,99±2,43 48,13±2,32 51,38±2,68 ** - *** 5,0 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 47,05±3,42 71,41±2,38 61,71±2,89 *** * ** tA,мин: сек 2:59±0:19 4:09±0:13 2:50±0:15 ** *** - VA,(30с)%/мин 42,79±2,29 56,46±2,66 59,07±3,08 *** - *** 10,0 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 51,39±4,42 72,76±2,31 63,62±3,35 *** * ** tA,мин: сек 3:27±0:21 3:52±0:11 3:09±0:15 - * - VA,(30с)%/мин 47,21±2,37 62,4±2,34 57,57±3:12 *** - * Примечание: * - достоверность различий показателей p<0,05; ** - p<0,01, *** - p<0,001. При разделении больных на группы «чувствительных» и «недостаточно чувствительных - резистентных» выявлены достоверно более низкие показатели АТ у группы «чувствительных», как исходно, так и на фоне приема Тромбо АСС 50 (табл.4). Таблица 4 Агрегационная активность тромбоцитов у чувствительных и недостаточно чувствительных - резистентных к Тромбо АСС 50 больных (M ± m) Параметры чувствительные к ААТ (n = 11) недостаточно чувств. - резистентные к ААТ (n = 18) Контроль (n = 20) P 1-2 3-4 Δ1-2 Δ3-4 исходно (1) 1мес. терапии (2) исходно (3) 1мес. терапии (4) без ААТ 2,5 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 40,8±5,2 30,3±3,3 58,3±4,2 51,0±3,14 29,2±3,7 - - - tA, мин: сек 2:1±0:35 1,1±0:08 3:2±0:20 2:03±0:1 1:5±0:19 - ** - 5,0 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 64,6±4,1 46,8±2,3 75,5±2,5 70,8±2,7 47,1±3,4 ** - * tA, мин: сек 4:1±0:28 1:3±0:07 4:1±0:13 3:4±0:15 2:6±0:19 ** - ** 10,0 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 67,3±3,8 51,4±1,9 76,1±2,6 71,1±4,4 51,4±4,4 ** - ** tA, мин: сек 3:3±0:20 2:1±0:11 4:1±0:11 3:5±0:19 3:3±0:21 ** - ** Примечание: * - достоверность различий показателей p<0,05; ** - p<0,01. Amax и tA через месяц лечения достоверно снижались у больных «чувствительных» к ААТ при средней и высокой концентрациях индуктора (p<0,01), при этом Amax достигала уровня группы контроля. Amax в группе больных «недостаточно чувствительных - резистентных» к Тромбо АСС 50 достоверно не изменялась, также как и tA при средней и высокой концентрации индуктора. Изменения Amax и tA в группе «чувствительных» к ААТ больных были значительнее, чем в группе пациентов «недостаточно чувствительных - резистентных» к ААТ (p<0,05, p<0,01). Таким образом, необходимо признать правомерность разделения больных на подгруппы «чувствительных» и «недостаточно чувствительных - резистентных» больных с учетом введенных нами критериев коэффициента Ra% и Amax. Изучение индуцированной агрегации тромбоцитов у 29 больных на фоне приема АСК 125 мг/сутки выявило активацию их агрегационной способности, сохранялись более высокие показатели степени (p<0,05) и скорости агрегации Тц (p<0,001) по сравнению с группой контроля (табл.5). Таблица 5 Агрегационная активность тромбоцитов у чувствительных и недостаточно чувствительных - резистентных к АСК 125 мг/сутки больных(M ± m) Параметры Больные, принимающие АСК Контроль n = 20 P 1-4 2-3 2-4 Исходно n=29 Чувствительные n=19 Нед. чувств.-резист. n=10 Без ААТ 2,5 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 38,28±2,16 35,61±2,27 43,37±4,26 29,28±3,77 * нд нд tA, мин: сек 1:21±0:08 1:06±0:03 1:51±0:22 1:54±0:19 нд нд * VA,(30с)%/мин 48,26±2,1 47,04±2,64 50,58±3,49 32,99±2,43 *** нд *** 5,0 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 55,96±2,2 50,74±2,12 65,9±3,14 47,05±3,42 * *** нд tA, мин: сек 2:19±0:12 1:46±0:06 3:21±0:23 2:59±0:19 нд *** ** VA,(30с)%/мин 56,13±2,47 54,56±2,75 59,1±4,99 42,79±2,29 *** нд ** 10,0 мкмоль/л АДФ-индуци-рованная АТ Amax, % 60,76±2,09 56,2±1,79 69,44±3,82 51,39±4,42 нд ** нд tA, мин: сек 2:56±0:11 2:25±0:10 3:55±0:17 3:27±0:21 ** *** * VA,(30с)%/мин 60,1±2,46 57,6±2,65 64,74±4,94 47,21±2,37 *** нд ** Примечание: * - достоверность различий показателей p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 . При разделении больных на группы «чувствительных» и «недостаточно чувствительных - резистентных» выявлены достоверно более низкие показатели Amax и tA при средней и высокой концентрации индуктора у группы «чувствительных» больных (p<0,01, p<0,001), при этом Amax группы «чувствительных» больных достигала уровня группы контроля. С учетом Ra% и Amax чувствительность к АСК 125 мг/сутки отмечалась у 62,1%, недостаточная чувствительность у 17,2% и резистентность наблюдалось у 20,7% больных. При сравнении динамики показателей нагрузочного тестирования у «чувствительных» и «недостаточно чувствительных - резистентных» к Тромбо АСС 50 больных стабильной стенокардией с показателями до назначения ААТ отмечалось увеличение выполняемой нагрузки на 11,5% и 12,5% соответственно (p<0,05), снижение глубины депрессии на 38% и 17% (p<0,02) и времени депрессии в восстановительном периоде на 43% и 22% (p<0,05 и p<0,02 соответственно) (табл.6.). Таблица 6 Влияние Тромбо АСС 50 на показатели нагрузочного тестирования у чувствительных и недостаточно чувствительных - резистентных к ААТ больных стабильной стенокардией (M ± m) Группы больных ЧСС max ДП (ЧССmax х Адс) Нагрузка, Вт ФК по ВЭМ Глуб. депресс, см t депресс. в востан. периоде, с I Чувстви-тельные n=10 До ААТ 122,1±3,6 201,2±8,77 80,0±7,26 2,20±0,13 0,13±0,02 131,25±31,53 Тромбо АСС 50 124±3,65 208,1±9,72 90,0±7,64 2,10±0,1 0,08±0,02 75±31,05 Парный ТТест p>0,05 p>0,05 p<0,05 p>0,05 p<0,02 p<0,05 II Недост. чувствит. - резистен-тные n=14 До ААТ 120,9±1,85 204,2±8,68 61,71±6,26 2,36±0,13 0,12±0,01 101,14±20,22 Тромбо АСС 50 122,2±2,26 201,1±9,01 71,43±6,34 2,36±0,13 0,10±0,01 79,23±16,25 Парный ТТест p>0,05 p>0,05 p<0,05 p>0,05 p<0,02 p<0,02 P I-II p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p<0,05 p<0,05 При оценке глубины депрессии и времени депрессии в восстановительном периоде между «чувствительными» и «недостаточно чувствительными - резистентными» больными было выявлено достоверно более выраженное снижение этих показателей в группе «чувствительных» больных (p<0,05). Это свидетельствует о том, что улучшение реологических свойств крови при применении ААТ способствует повышению толерантности больных к физическим нагрузкам. Исследование влияния эффективности антиагрегантной терапии на показатели суточного мониторирования ЭКГ представлено в табл.7. Таблица 7 Антиишемический эффект антиагрегантной терапии у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения по результатам суточного мониторирования ЭКГ (M ± m) Характер изменений Тромбо АСС 50 n =12 p исходно 1 мес. терапии Среднее количество эпизодов болевой депрессии сегмента ST в сутки 1,8±0,2 1,4±0,2 p>0,05 Среднее количество эпизодов безболевой депрессии сегмента ST в сутки 5,6±1,2 3,6±0,8 p>0,05 Степень болевой депрессии сегмента ST, мм 1,9±0,18 1,1±0,2 p<0,05 Степень безболевой депрессии сегмента ST, мм 2,2±0,24 1,3±0,22 p<0,05 Средняя продолжительность болевой депрессии сегмента ST, мин в сутки 8,8±2,4 7,6±1,2 p>0,05 Средняя продолжительность безболевой депрессии сегмента ST, мин в сутки 17,3±5,0 13,1±1,3 p>0,05 На фоне приема Тромбо АСС 50 наблюдается улучшение состояния больных, что выражается в уменьшении количества эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST. Если исходно у больных при суточном мониторировании ЭКГ были выявлены эпизоды депрессии сегмента ST, то после терапии у 40% больных указанные изменения ЭКГ исчезли. Отмечается также уменьшение степени болевой и безболевой депрессии сегмента ST (p<0,05). Разделение больных с учетом эффективности к Тромбо АСС 50 на «чувствительных» и «недостаточно чувствительных - резистентных», выявило более значительное улучшение параметров суточного мониторирования ЭКГ в подгруппе «чувствительных» больных. Отмечалось более значительное уменьшение количества эпизодов и продолжительности депрессии сегмента ST (p<0,05). Эти данные свидетельствуют о связи толерантности к физической нагрузке с применением и эффективностью ААТ у больных ИБС. Выводы. 1. Полученные данные дают основание полагать, что предложенные критерии эффективности ААТ с помощью коэффициента чувствительности к дезагрегантной терапии (Ra%) и показателя степени максимальной агрегации (Amax) способствуют выявлению недостаточно чувствительных и резистентных к АСК больных. С помощью этих критериев выявлена недостаточная чувствительность у 34,5 % и резистентность у 27,6 % больных на фоне приема Тромбо АСС 50, а также недостаточная чувствительность у 17,2 % и резистентность у 20,7% больных на фоне приема АСК 125 мг/сутки. 2. Выявлена связь между эффективностью ААТ и толерантностью больных к физической нагрузке.

About the authors

O V Demyanenko

Oryol State University

V I Vishnevsky

Oryol State University

References