GRAVES’ OPHTHALMOPATHY: THE CLINICAL RISK FACTORS OF THE UNFAVOURAVLE COURSE IN PATIENTS WITH GRAVES’ DISEASE

Abstract

It is very important to devise the method allowing to reveal patients with unfavourable (in prognostical aspect) types of the clinical course of Graves’ ophthalmopathy (GO), requiring special attention of endocrinologists and ophthalmologists.

Full Text

Актуальность. Одним из наиболее часто встречающихся в сочетании с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) аутоиммунных заболеваний является аутоиммунная офтальмопатия (АО) [1]. Несмотря на достижения современной эндокринологии, это заболевание остается загадкой не только для врачей общей практики, но и для специалистов эндокринологического и офтальмологического профилей. Это обусловлено тем, что АО имеет широкий диапазон клинических проявлений и высокую вариабельность естественного течения. В своем течении аутоиммунный воспалительный процесс в орбитах при АО проходит через 4 фазы: 1) фазу возрастания активности, 2) фазу плато с минимальными отклонениями в активности, 3) фазу спонтанного регресса и 4) поствоспалительную фазу, при которой большинство изменений становится рефрактерными к противовоспалительной терапии и, следовательно, необратимыми [4]. Несмотря на целесообразность раннего назначения лечения до наступления необратимых изменений, необходимо также учитывать и возможность спонтанного регресса. Течение АО может протекать по нескольким вариантам: 1) стабильное течение; 2) регрессирующее течение; 3) рецидивирующее течение; 4) прогрессирующее течение. При стабильном течении субъективные проявления у пациентов минимальны, отсутствует тенденция к увеличению интегрального показателя клинической активности (Clinical Activity Score (CAS), Mourits et al. 1997); рецидивы болезни возникают не чаще, чем один раз в 2-3 года. При регрессирующем течении отмечается постепенное уменьшение клинических проявлений АО со снижением CAS и стабилизацией процесса в орбитах с достижением стойкой и длительной ремиссии. Эти два типа течения АО можно отнести к прогностически благоприятным. Рецидивирующий вариант характеризуется волнообразным течением с отчетливой сезонностью развития обострений болезни - в осенне-весенний период. Для прогрессирующей формы АО типичным является нарастание всех симптомов заболевания с увеличением CAS, при этом в дальнейшем регресс глазных симптомов, как правило, незначителен. Данная форма в ряде случаев осложняется формированием стойкого угла косоглазия, развитием глаукомы, нейропатии зрительного нерва, изменениями роговицы и, соответственно, снижением остроты зрения [2, 3]. Это неблагоприятные типы течения заболевания глаз. Усилия большинства исследователей в течение последних десятилетий были направлены, в основном, на поиски маркеров, способствующих ранней диагностике АО. Проблема прогнозирования течения АО остается практически не изученной, доказательство чему служит отсутствие сколько-нибудь подробной информации, как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Прогноз течения любого заболевания базируется на комплексной оценке многочисленных факторов, предопределяющих тот или иной исход в течении болезни. Таким образом, целью нашего исследования является выявление клинических факторов риска неблагоприятного течения АО у больных с ДТЗ для построения системы прогнозирования. Материал и методы исследования. Поставленная задача требует многомерного анализа данных. Решить эту задачу можно с помощью анализа соответствия, целью которого является представление многомерных нечисловых данных в координатном пространстве латентных переменных малой размерности для получения хорошо интерпретируемой конфигурации признаков-точек исследуемых объектов. По расстояниям между объектами-точками в полученном пространстве можно судить о степени похожести или различия объектов. Если вдоль одной оси видно четкое разделение групп объектов, то можно делать выводы о природе фактора, определяющего эти различия и эту ось. Также можно анализировать корреляции объектов (параметров) с осями, выделяя те из них, которые тесно связаны с исследуемой осью и отбирать наиболее важные с информативной точки зрения по величине их относительных инерций [5]. Для решения поставленной задачи использованы результаты 3-хлетнего наблюдения за 150 больными с ДТЗ и АО. После предварительного декрептивно-корреляционного анализа исходных данных выбраны информативные признаки, измеренные в количественных интервально-относительных шкалах (возраст, продолжительность течения ДТЗ и АО, тиреоидный статус, содержание в сыворотке крови растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 (sICAM-1), суточная уринарная экскреция гликозаминогликанов (uGAGs), объем щитовидной железы, мышечный индекс (МИ), данные экзофтальмометрии) и качественные данные, измеренные в номинальных и порядковых шкалах (пол, отягощенная наследственность, фактор курения, CAS, то есть показатель клинической активности АО в баллах). Были получены таблицы сопряженности признаков (ТСП) при группировке по типу клинического течения АО (стабильное, регрессирующее, рецидивирующее и прогрессирующее). При выбранном нами способе анализа данных задача распознавания неблагоприятного типа течения АО через 3 года после проведенной иммуносупрессивной терапии сводится к отображению каждого из пациентов в виде точки в координатном пространстве таким образом, что пациенты с благоприятным типом течения будут находиться по одну сторону оси системы координат, а с неблагоприятным - по другую. Полученные результаты и их обсуждение. Проследим отличия по типам течения у всех 150 пациентов с ДТЗ и АО. Объединив группы пациентов с прогрессирующим и рецидивирующим течением в одну группу, мы на представленном графике увидим, что координата этой группы по оси X (горизонтальной) положительна, в отличие от групп с регрессирующим и стабильным течением АО, расположенных в левой полуплоскости (см. рис.). Рис. Различия типов течения обследуемых пациентов st - стабильное; reg -регрессирующее; pr_rec - прогрессирующее и рецидивирующее Анализ корреляций групп с осями координат (таблица 1) показал зависимость регрессирующего течения от фактора Y (корреляция 0,829), а прогрессирующего и рецидивирующего течения - от фактора Х (корреляция 0,86). Стабильное течение АО также связано с фактором Х (корреляция 0,65), но влияние фактора обратно, поскольку координата группы со стабильным течением по оси Х отрицательна. Таблица 1 Корреляции с осями и координаты объектов-столбцов Течение Корреляции с осями Координаты X Y X Y Прогрессирующее и рецидивирующее 0,86 0,14 0,3 0,122 Регрессирующее 0,171 0,829 -0,06 -0,133 Стабильное 0,65 0,35 -0,385 0,283 Рассмотрим корреляции параметров с осями координат (таблица 2). При анализе конфигурации установлено, что пациенты с неблагоприятными в прогностическом плане типами течения АО, отличаются от пациентов со стабильным и регрессирующим течением заболевания по совокупности характеристик, включавших возраст, продолжительность ДТЗ, уровень sICAM-1 сыворотки крови в фазу обострения и в фазу ремиссии, МИ, показатели экзофтальмометрии, uGAGs, ТТГ сыворотки крови до и после назначения тиреостатиков. Таблица 2 Координаты, корреляции с осями и относительные инерции параметров Параметр Координаты Корреляции с осями Относительные инерции X Y X Y X Y Возраст до 30 лет -0,606 0,028 0,998 0,002 0,0234 0,0001 30-39 лет -0,069 -0,072 0,478 0,522 0,0006 0,0014 40-49 лет 0,017 0,028 0,263 0,737 0,0001 0,0003 более 50 лет 0,249 0,016 0,996 0,004 0,0112 0,0001 Продолжительность ДТЗ: до 2-х лет -0,292 0,326 0,446 0,554 0,0077 0,0185 2- 4 года 0,17 0,086 0,797 0,203 0,0054 0,0027 более 4-х лет -0,02 -0,159 0,015 0,985 0,0001 0,014 Продолжительность АО: до 2-х лет 0,03 0,233 0,016 0,984 0,0001 0,0165 2- 4 года 0,022 -0,086 0,064 0,936 0,0001 0,0029 более 4-х лет -0,044 -0,095 0,18 0,82 0,0004 0,0036 sICAM-1 (нг/мл) до лечения: менее 400 -1,059 0,57 0,776 0,224 0,0547 0,0306 400 - 500 -0,39 0,163 0,851 0,149 0,0228 0,0077 501 - 600 0,241 -0,203 0,586 0,414 0,0139 0,0191 более 600 0,422 -0,029 0,995 0,005 0,0221 0,0002 sICAM-1 (нг/мл) после лечения: менее 400 -0,418 0,236 0,759 0,241 0,0328 0,0202 400 - 500 0,07 -0,204 0,104 0,896 0,0013 0,0209 501 - 600 0,546 0,115 0,958 0,042 0,0313 0,0027 Мышечный индекс (мм) до лечения до 20 -0,532 0,528 0,504 0,496 0,0053 0,0101 20-21 0,012 -0,216 0,003 0,997 0 0,0041 21,1-22 0,192 -0,376 0,207 0,793 0,001 0,0072 более 22,0 0,098 -0,06 0,729 0,271 0,0025 0,0018 Мышечный индекс (мм) после лечения: до 20 0,035 -0,256 0,018 0,982 0,0002 0,0209 20-21 0,105 -0,279 0,124 0,876 0,0009 0,0124 21,1-22 -0,07 0,021 0,918 0,082 0,0007 0,0001 Экзофтальм (мм) до лечения до 20 -0,042 0,067 0,401 0,599 0,0013 0,0038 20-21,4 -0,157 -0,058 0,281 0,719 0,0002 0,0008 более 21,4 0,182 0,207 0,879 0,121 0,0051 0,0013 Экзофтальм (мм) после лечения до 20 -0,076 0,085 0,128 0,872 0,0025 0,0325 20-21,4 -0,231 0,217 0,446 0,554 0,0008 0,002 более 21,4 0,302 0,538 0,532 0,468 0,0064 0,011 ТТГ (мкМЕ/мл) до лечения 0,01 - 0,99 0,135 0,049 0,89 0,11 0,0075 0,0019 0,2 - 0,88 -0,475 -0,31 0,7 0,3 0,0237 0,0195 более 0,89 -0,109 0,259 0,15 0,85 0,0006 0,0063 ТТГ (мкМЕ/мл) после лечения: 0,01 - 0,99 0,253 0,304 0,41 0,59 0,0062 0,0174 0,2 - 0,88 1,172 0,584 0,8 0,2 0,0464 0,0223 более 0,89 -0,149 -0,114 0,63 0,37 0,0096 0,0109 Уринарная экскреция ГАГ (мг/сут) до лечения до 4,0 4,0-4,99 -0,857 0,209 0,94 0,06 0,0138 0,0016 5,0-5,99 -0,353 0,224 0,71 0,29 0,0299 0,0233 более 6,0 0,264 -0,243 0,54 0,46 0,0167 0,0275 Уринарная экскреция ГАГ (мг/сут) после лечения до 4,0 0,588 0,012 0,99 0,001 0,0221 0 4,0-4,99 -0,373 -0,09 0,94 0,06 0,0377 0,0043 5,0-5,99 0,202 -0,031 0,98 0,02 0,0092 0,0004 более 6,0 0,82 0,463 0,76 0,24 0,0454 0,028 Различия между группами целиком описываются двумя осями. Ось Х определяет отличия пациентов с прогрессирующим и рецидивирующим течением (неблагоприятными типами течения АО) от всех остальных пациентов. Эти отличия в большей степени объяснялись возрастом старше 50 лет (корреляция с первой осью 0,99; относительная инерция 0,01), продолжительностью ДТЗ от 2-х до 4-х лет (0,8; 0,005), сывороточным уровнем sICAM-1 более 600 нг/мл в фазу обострения (0,99; 0,02) и более 500 нг/мл в фазу ремиссии (0,96; 0,03), экзофтальмом более 21,5 мм в фазу обострения (0,88; 0,005) и в фазу ремиссии (0,53; 0,006), уровнем ТТГ до назначения тиреостатиков менее 0,1 мкМЕ/мл (0,89; 0,0007) и после лечения тиреостатиками от 0,2 до 0,88 мкМЕ/мл (0,8; 0,05), uGAGs более 6,0 мг/сутки в фазу обострения (0,99; 0,02) и более 3,0 мг/сутки в фазу ремиссии (0,98; 0,009). Так как все эти факторы в совокупности образуют одну ось, то можно думать, что общим патогенетическим механизмом, определяющим сущность этой оси, являются показатели активности аутоиммунного процесса, составляющего основу развития как ДТЗ, так и АО. Эта ось может быть названа «аутоиммунной». Вертикальная ось Y определяет различия между группами со стабильным и регрессирующим типами течения АО. В формировании оси Y участвуют главным образом продолжительность ДТЗ свыше 4-х лет (корреляция со второй осью 0,98; относительная инерция 0,014), продолжительность АО менее 2-х лет (0,98; 0,017), МИ в фазу обострения в пределах 20-21 мм (0,99; 0,041) и в фазу ремиссии менее 20 мм (0,98; 0,021), экзофтальм в фазу ремиссии не более и равный 20 мм (0,87; 0,03) и исходные значения ТТГ более 0,89 мкМЕ/мл (0,83; 0,0006). Эту ось можно назвать «осью стабилизации». Все вышеперечисленные выводы подтверждаются также и корреляциями объектов-столбцов (таблица 1). У всех 150 пациентов по окончании терапии был определен прогноз течения заболевания по описанной выше методике. Результаты прогнозирования и реальной картины обострения представлены в таблице 3. Таблица 3 Прогнозируемый и реальный тип течения аутоиммунной офтальмопатии Прогнозируемый тип течения Реальный тип течения точность прогнозирования (%) Прогрессирующее и рецидивирующее Регрессирующее Стабильное Прогрессирующее и рецидивирующее (n=44) 37 5 2 84,0 Регрессирующее (n=85) 15 55 15 64,7 Стабильное (n=21) 2 0 19 90,44 Экзаменационная группа, на которой проверялась надежность прогнозирования, составила 43 человека (таблица 4). Таблица 4 Прогноз типа течения аутоиммунной офтальмопатии экзаменационной выборки Течение количество больных точность прогнозирования (%) прогноз реально Прогрессирующее 13 10 77 Рецидивирующее - - - Регрессирующее 20 24 83 Стабильное 10 9 90 Расхождение прогноза течения заболевания (преимущественно в сторону регрессирующего типа) с реальной картиной обусловлено проведением превентивной иммуносупрессивной терапии тем пациентам, у которых, согласно результатам прогноза, ожидался неблагоприятный тип течения АО. Выводы. 1. К клиническим факторам риска прогрессирования аутоиммунной офтальмопатии у больных с диффузным токсическим зобом относятся: возраст моложе 30 лет или старше 50 лет, гипертиреоидный статус, повышенные уровни sICAM-1 в сыворотки крови и уринарной экскреции гликозаминогликанов в фазу обострения и в фазу ремиссии АО, продолжительность ДТЗ от 2-х до 4-х лет, а также повышенные значения параметров офтальмологического статуса (мышечного индекса и экзофтальма). 2. Полученные данные подтверждают необходимость исследования иммунного статуса больных АО для ранней диагностики, выбора стратегии терапии и прогнозирования течения болезни. 3. Разработанный метод прогнозирования имеет важное практическое значение для своевременного начала превентивного лечения у лиц с высокой степенью риска развития осложнений АО.