MUTUAL MODIFICATION OF EFFECTS OF METABOLICS AND IMMUNOMODULATORS

Full Text

Актуальность. В последние годы усиливается тенденция роста числа вирусных и бактериальных гнойно-воспалительных заболеваний, что требует разработки схем терапии с учетом необходимости одновременной коррекции не только клинических, но и биохимических и иммунологических показателей пациентов [1, 3, 15].

Известно, что иммунотропные препараты наделены метаболическим действием. Так, метаболическое действие поли- и липополисахаридов выразилось в интенсификации синтеза белка, активации системы «аденилциклаза – цАМФ», включения в клетки селезенки 3Н-тимидина. Под влиянием продигиозана достоверно стимулировалась активность гликолитических дегидрогеназ, ключевого фермента гексозомонофосфатного шунта [5, 6].

Тимусные производные, миелопептиды потенцировали синтез белка и нуклеиновых кислот в различных клетках. Тимомиметики оказались регуляторами липидного обмена, снижали содержание глюкозы в крови, нормализовали показатели функции печени [11, 13]. Галавит у больных хроническим пиелонефритом обусловил нормализацию содержания креатинина и билирубина; суперлимф – креатинина; деринат – мочевины, креатинина, АЛАТ и АСАТ [2, 7].

Гипоксен способен обуславливать преимущественную нормализацию иммунологических показателей, снижение уровня IgM, ЦИК, МСМ [8, 11]. У пациентов, с хроническими заболеваниями дыхательной системы препарат обусловил модификацию показателей лейкоцитарного звена иммунитета, иммуноглобулинов трех основных классов, поглотительной активности фагоцитов, концентрации провоспалительного цитокина - ИЛ 4 [10, 12, 14].

С учетом изложенного выше в исследовании была поставлена цель изучить эффективность дополнительного включения в схемы стандартной терапии пациентов с обострением хронического пиелонефрита метаболических и иммунотропных лекарственных препаратов.

Материал и методы исследования. В качестве препаратов сравнения выбраны Мексидол (Мк), Милдронат (Мл), Иммунофан (Иф); Виферон (Вф), Суперлимф (Сл) и Гипоксен (Гп). Были обследованы 216 пациентов зрелого возраста, от 23 до 57 лет, с хроническим пиелонефритом, разделенные на 9 равных, рандомизированных по полу, возрасту, тяжести болезни группы, численность каждой из них составила 24 человека. Пациенты получали одинаковую базовую терапию (Бтр) в комбинации с метаболиком, иммуномодулятором или их комбинацией. Бтр+Мк, Бтр+Мл, Бтр+Мк+Иф, Бтр+Мл+Иф); (Бтр+Вф, Бтр+Сл, Бтр+Вф+Гп, Бтр+Сл+Гп)

В качестве группы сравнения выступили 30 здоровых лиц, однократных доноров аналогичного возраста, давших письменное согласие на участие в исследовании.

Традиционная (базовая) терапия включала антибактериальные препараты: антибиотики (гентамицин, цифотетан), нолицин, нитрофураны (фурагин); антигистаминные средства (эриус, лоратинден); противовоспалительные (трихопол); витамины, бифилиз, физиотерапевтические воздействия.

Препараты, назначенные в дополнение к базовой терапии, использовали в следующих дозировках и схемах. Мексидол, внутрь по 500 мг, 4 раза в день, 10-14 дней; милдронат – по 0,5 г в 4 раза в день, 7-10 дней; гипоксен – внутрь по 0,25 г 3 раза в день, 10 суток; имунофан – подкожно, по 1 мл. 1 раз в день, 7-10 дней; суперлимф – в свечах, по 0,1 мг, 2-3 раза в день, 10-14 дней; виферон – в суппозиториях, по 50 тыс МЕ, 1-2 раза в день, 10 дней (см. табл. 1).

Таблица 1 – Состав и дозировка препаратов с использованных в работе схемах фармакотерапии пациентов с хроническим пиелонефритом.

В качестве диагностических критериев были избраны параметры клинического, воспалительного, иммунологического и метаболического синдромов.

Клинический синдром включал оценку субфебрилитета, интоксикации, лимфаденита, почечной колики, лейко- и эритроцитоурии, бактериальной обсеменённости мочи.

В состав параметров оценки воспалительного синдрома включены лейкоциты (Л), лимфоциты (Лф), нейтрофилы (Н), моноциты (М), СОЭ, интерлейкины ИЛ4. ИЛ 6,ИЛ8), фактор некроза опухолей сиаловые кислоты (СК), серомукоиды (СМ), гексозы (Г), Ц-реактивный белок (ЦРБ), дефинил-аминовая проба (ДФА).

Оценка иммунологического синдрома включала: Т-лимфоциты (Т), Т-хелперы (Тх), Т-цитотоксические клетки (Тц), натуральные киллеры (НК), носители маркера апоптоза (Ма), В-клетки (В), иммунные глобулины классов A, M, G (IgA, IgM, IgG), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), молекулы средней массы (МСМ), фагоцитарный показатель (ФП), фагоцитарное число (ФЧ), спонтанный и активированный тесты с нитросиним тетразолием (НСТсп, НСТак), носители рецептора адгезии (Ра).

В состав параметров оценки метаболического синдрома вошли малоновый диальдегид (МДА), диеновые коньюгаты (ДК), кетодиены (КД), основания Шиффа (ОШ), битирозиновые сшивки (Бс), общая антиоксидантная активность (ОАА), витамин Е (ВЕ), супероксиддисмутаза (СОД), церулоплазмин (ЦП), каталаза (К).

С помощью проточной цитофлюориметрии, биохимического анализа крови, спектрофотометрических, турбодиметрических, иммуноферментных методов оценивали клоны и субклоны лимфоцитов, фагоцитоз, ЦИК, МСМ, Ig, цитокины.

Исследование параметров оксидативного стресса осуществляли при помощи спектрофотометра с использованием сыворотки крови, полученной стандартным методом (центрифугирование при 3000 об/мин, 10 минут). Забор крови осуществляли в специальные пробирки с активатором свертывания крови.

Достоверность результатов обследования доказывалась с помощью параметрического (Стьюдента) и непараметрического (Вилкоксона-Манна-Уитни) критериев [4]. Коэффициент диагностической ценности (Кj) [5], использовали для выявления ключевых показателей, сведенных в диагностические формулы (табл. 2-5).

Анализ данных таблицы 2 показал, что в среднем до лечения у пациентов с ХП регистрировался процент нормализации тестов клинического синдрома в 70-80%, воспалительного -25- 39, иммунологического - 37-54%, метаболического – 16-29%.

Оценка эффективности базового лечения патологии показала высокую эффективности действия на клинические показатели (80%), минимально среднюю – на параметры воспалительного синдрома (43%), иммунологического (44%(, метаболического (38%). Эти данные послужили основанием для дополнительного назначения больным метаболиков, модуляторов, и их комбинаций.

Таблица 2 – Отличия от нормы показателей клинико-лабораторных синдромов при обострении хронического пиелонефрита.

В таблице 3 обобщены итоги определения количественного действия метаболиков – Мексидола (Мк) и милдроната (Мл) на эффекты модулятора имунофана (Иф). Для этого у больных через 2-3 недели от начала диффе-ренцированной терапии рассчитывали в % разницу нормализации парамет-ров после назначения (Бтр+Мк - Бтр+Мк+Иф и Бтр+Мл - Бтр+Мл+Иф).

Из данных таблицы 3 следует, что влияние метаболиков на коррекцию клинических расстройств у больных имунофаном было минимальным, что объясняется высокой активностью лекарственных средств курса традиционной терапии.

В тоже время иммуномодулятор на фоне Мексидола обусловил нормализацию следующих параметров воспалительного синдрома - Л, Лф, ЦРБ, на фоне Милдроната - Лф, ИЛ 4, СМ; тоже – иммунологического – Т, Тх, Тц, Ма, ЦИК и Т, Тх, НК, IgG, НСТсп; тоже метаболического – ОШ, БС, СОД и МДА, КД, ЦП, К.

Количественная оценка по нормализации лабораторных параметров воспалительного, иммунологического, метаболического синдромов показала отсутствие достоверных различий: (Мк – Иф) – 21,4 – 31,2 – 30%; (Мл – Иф) - 28,6 – 31,2 – 30%.

Таблица 3 – Влияние метаболиков на эффекты имунофана у пациентов с обострением хронического пиелонефрита.

В тоже время судя по набору достоверно нормализованных показателей отмечалось качественно дифференцированное действие различных метаболиков на нормализацию лабораторных тестов под влиянием имунофана.

В таблице 4 продемонстрированы вариации клинико-лабораторных эффектов метаболика гипоксена под влиянием модуляторов виферона и суперлимфа.

Повышение клинической результативности метаболика гипоксена на фоне двух модуляторов оказалось невыраженным.

Количественные характеристики влияния композиции препаратов на сгруппированные показатели лабораторных синдромов были недостоверно монотонными: (Ви - Гп) – 35,7 – 37,5 – 30% и (Сл – Гп) – 42,9 – 37,5 – 40%, Р > 0,05.

Однако качественное нормализующее влияние виферона на свойства гипоксена оказалось ориентированным на – Л, М, ИЛ 4, ФНО, ЦРБ, Т, Тх, Тц, IgA, ЦИК, МСМ, МДА, ОШ, ВЕ (14 показателей); тоже суперлимфа – на СОЭ, ИЛ 4, ИЛ 8, ФНО, ЦРБ, Тц, IgA, IgG, ЦИК, ЦИК, ФП, НСТсп, ДК, ОАА, ВЕ, СОД (16 тестов), т.е. было дифференцированным.

В целом, приведенные данные свидетельствуют, что метаболики (мексидол, милдронат) качественно, но не количественно изменяют эффекты модулятора имунофана, а иммунокорректоры (виферон, суперлимф) – свойства метаболика гипоксена.

Таблица 4. Влияние иммуномодуляторов на эффекты гипоксена
у пациентов с обострением хронического пиелонефрита.

Для детализации феномена качественной взаимной модификации эффектов метаболиков и модуляторов на клинической модели гнойного воспаления – хронического пиелонефрита был использован метод определения опорных слагаемых формул смещения показателей воспалительного, иммунологического и метаболического лабораторных синдромов, см. таблицу 5.

Таблица 5 – Формулы смещения лабораторных показателей вариантов лечения хронического пиелонефрита.

Примечания: ФСПВС, ФСПИС, ФСПМС – формулы смещения показателей воспалительного, иммунологического, метаболического синдромов.

Показано, что Мексидол обусловил способность имунофана снижать лейкоцитоз, образование ЦРБ, ЦИК, БС, ДК; стимулировать лимфоцитоз, количество Т-клеток, носителей маркера апоптоза, уровень СОД. В аналогичных условиях Мл тормозил образование Иф - провоспалительного цитокина ИЛ8, СМ, НК, МДА и повышал содержание – противовоспалительного ИЛ 4, IgG, активность НСТсп, ферментов – ЦП и К.

Установлено, что Мл способствовал способности ИФ устранять гематологические маркеры воспаления, белок деструкции – ЦРБ, нормализовать - 2 клеточных, 1 гуморальный, 2 - СРО- и 1 - АОС зависимых параметра.

Эффект другого метаболика Мл оказался распределенным на про- и противовоспалительные ИЛ, СМ, фагоцитоз, иммунные глобулины, НК, 1 - СРО и 2 - АОС зависимых показателя.

Основными мишенями действия метаболика ГП на фоне Вф оказались: ЦРБ, ИЛ4, IgA, Тх, ЦИК, ВЕ, ОШ, ЦП. Набор ключевых параметров Гп при использовании СЛ включали: ИЛ 8, ЦРБ, СОЭ; ФП, НСТсп, IgG, ДК, ВЕ, ОШ.

Анализ состава типовых ФСМ гипоксена на фоне виферона показал нормализацию уровня воспалительных маркеров – ЦРБ, противовоспалительных ИЛ 4, лейкоцитов; образования иммунных глобулинов класса А, Т-хелперов, аутоагрессивных ЦИК, антиоксидантов витамина Е и церулоплазмина на фоне торможения количества иммуносупрессивных оснований Шиффа.

Модулятор суперлимф способствовал проявлению других свойств гипоксена: снижать концентрацию гуморальных параметров воспаления, активировать поглотительную и метаболическую способность фагоцитов, синтез основных IgG, уменьшать образование иммунотоксичных ДК, ОШ и потенцировать накопление антиоксидантного фактора ВЕ.

Определение объединённых формул смещения показателей иммунометаболических препаратов демонстрирует основные тенденции их лабораторных эффектов.

Так, в зависимости от примененных метаболиков имунофан действовал (Л¯₂Т⁺₃БС¯₂) либо - на лейкоциты, Т-клетки, битирозиновые сшивки или - на (ИЛ8¯₃НСТсп⁺₃ ЦП⁺₃)-интерлейкин 8, спонтанный НСТ тест, церулоплазмин. С другой стороны метаболик гипоксен (ЦРБ¯₃IgA⁺₂ВЕ⁺₃) на фоне виферона был способен нормализовать ЦРБ, синтез IgA, гипоксант витамин Е; тоже супер-лимфа – (ИЛ8¯₃ФП⁺₂ДК¯₃) – интерлейкин 8, фагоцитарный показатель, супрессивные диеновые коньюгаты.

About the authors

Veronika A. Zemskova

Author for correspondence.
Email: veronikazem1982@gmail.com

к.м.н., доцент каф. патологической физиологии

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.