ROLE OF IL-6 AND FERRITIN IN THE DEVELOPMENT OF IMMUNE RESPONSE IN THE MODERATE COURSE OF THE NOVEL CORONAVIRUS INFECTION

Full Text

Актуальность. Эффективный иммунный ответ против SARS-CoV-2 требует согласованной работы врожденной и адаптивной иммунных систем. Врожденная иммунная система, как первая линия защиты, отвечает за быстрое распознавание инфекции и запуск сигналов тревоги. Адаптивная иммунная система необходима для распознавания и уничтожения вирусной инфекции путем сотрудничества антиген-специфических иммунных реакций трех её компонентов – CD4⁺ Т-клетки, CD8⁺ Т-клетки, В-клетки. Понимание взаимодействия между SARS-CoV-2 и иммунной системой имеет большое значение для оценки патогенеза, прогрессирования заболевания, стратегий лечения и разработки вакцины против COVID-19 [1].

У пациентов с COVID-19 обычно наблюдаются аномальные гематологические изменения, включая снижение лейкоцитов, лимфопению и тромбоцитопению. Подавляющее большинство пациентов при поступлении имеют лимфоцитопению (83,2%), тогда как 36,2% имели тромбоцитопению, а 33,7% - лейкопению [2, 3].

Раннее высвобождение наряду с адекватной продукцией и правильной локализацией эффекторных клеток и противовирусных цитокинов связано с успешным контролем SARS-CoV-2 [4].

Моноциты, макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки и дентритные клетки играют роль ключевых факторов гипервоспаления, наблюдаемой у пациентов с COVID-19 с тяжелым заболеванием. Дисрегулированная функция этих клеток, приводит к избыточной продукции цитокинов. Однако их вклад в острый врожденный ответ, который приводит к успешному контролю SARS-CoV-2, остается плохо изученным [5].

Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) может служить фактором риска для прогнозирования ранней стадии COVID-19 у пациентов, чей возраст превышает 50 лет. Если NLR превышает 3,13, то прогноз менее благоприятный [6].

Если адаптивный иммунный ответ запаздывает, то летальное течение COVID-19, по-видимому, представляет собой ситуацию, когда вирусная нагрузка высока при отсутствии существенного адаптивного иммунного ответа. Вполне вероятно, что врожденная иммунная система пытается заполнить вакуум, оставленный отсутствием Т-клеточного ответа, пытаясь контролировать вирус с помощью постоянно расширяющегося врожденного иммунного ответа. Это решение оказывается несостоятельным, поскольку массивный врожденный ответ приводит к чрезмерной иммунопатологии легких [7].

Одна из проблем, обсуждаемых в литературе заключается в том, что пациентам отделения интенсивной терапии (ОИТ) чаще всего выполняют исследования Т-клеток. Но это соответсвует поздней стадии заболевания и может затруднить интерпретацию результатов. Особый интерес представляет ситуация на ранних стадиях острого заболевания, когда SARS-CoV-2-специфические CD4⁺ Т-клетки исследуются уже на 2-4-й день после появления симптомов. В частности, SARS-CoV-2-специфичные CD4⁺ Т-клетки имели самую сильную связь с уменьшением тяжести заболевания COVID-19 по сравнению с антителами и CD8⁺ Т-клетками. Быстрая индукция SARS-CoV-2-специфичных CD4⁺ Т-клеток при остром COVID-19 была связана с легким заболеванием и ускоренным клиренсом вируса. Напротив, длительное отсутствие SARS-CoV-2-специфичных CD4⁺ Т-клеток было связано с тяжелым или фатальным течением COVID-19 [8].

В основе развития новой коронавирусной инфекции лежат два иммунопатофизиологических синдрома: синдром активации макрофагов и синдром цитокинового шторма. Биомаркером первого является ферритин, второго – ИЛ-6.

В адаптивном иммунном ответе IL-6 играет критическую роль в В-клетках, индуцируя дифференцировку плазматических клеток и способность вырабатывать антитела. IL-6 играет важную роль в дифференцировке CD4-позитивных подмножеств Т-клеток [9].

IL-6 является важным фактором для развития Т-фолликулярных хелперных клеток (Tfh), которые необходимы для индукции образования зародышевого центра, где в В-клетках происходит рекомбинация с переключением классов и соматическая гипермутация, вызывающая выработку высокоаффинных антител [10].

Ферритин выполняет широкий спектр функций: хранение железа и поддержание концентрации клеточного железа, связывание железа, защита от окислительного стресса [11]. Значительная часть сывороточного ферритина образуется макрофагами [12, 13], в организме человека находится внутри клеток, а небольшое количество присутствует в сыворотке крови, где он может переносить железо. Уровень сывороточного ферритина часто используется для оценки содержания железа в организме, и он обычно используется в качестве диагностического фактора.

Гиперферритинемия (сывороточный ферритин ≥500 нг/мл) является потенциальным маркером для выделения подгруппы госпитализированных пациентов с подтвержденной инфекцией гриппа А, представляющее высокий риск развития неблагоприятных исходов, таких как дыхательная недостаточность, госпитализация в отделение интенсивной терапии или госпитальной смертности.

Сывороточные биомаркеры воспаления, интерлейкин-6, показатели свертываемости крови и ферритин указывают на потенциальную воспалительную бурю у большинства пациентов с тяжёлой формой COVID-19. Важный вопрос заключается в том, является ли ферритин медиатором или следствием воспаления. Ферритин, по-видимому, модулирует реакцию макрофагов на иммунные стимулы и играет важную роль в защите от окислительного стресса, вызванного железом [14].

Накопленные данные указывают на роль ферритина как сигнальной молекулы и прямого медиатора иммунной системы [15], может работать как иммуномодулирующая молекула, проявляя как провоспалительные, так и иммуносупрессивные функции [16].

Таким образом, новая коронавирусная инфекция требует изучения патофизиологических механизмов. Многочисленные исследования не дают однозначного ответа.

Цель работы – изучение роли интерлейкина 6 и ферритина в формировании врожденного и адаптивного иммунитета у больных новой коронавирусной инфекцией средней тяжести.

Материал и методы исследования.  В работе использованы результаты обследования 63 пациентов новой коронавирусной инфекцией, госпитализированных в провизорный госпиталь БУЗ ВО «Воронежский областной клинический центр профилактики и борьбе со СПИД» в период с 1.12.2020 по 29.12.2020. Средний возраст пациентов составлял 53,3±1,5 лет. Среди них мужчин – 35, женщин – 28.

Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г., WMA Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects (2013), Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

В первый день поступления в сиационар выполняли: компьютерную томографию органов грудной клетки, оценивали уровень сатурации крови кислородом, данные электрокардиографии. Выполняли биохимические, иммунологические, гематологические исследования.

Определение SARS-CoV-2 проводилось методом ПЦР. Общий анализ крови исследовался на гематологическом анализаторе (BC-5150 Mindray) и включал следующие показатели: лейкоциты, нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы, тромбоциты, эритроциты, гемоглобин.

Биохимические показатели (BS-120, Mindray) включали определение СРБ, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), общего белка, альбумина, мочевины, креатина, глюкозы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), амилазы, билирубина, холестерина, мочевой кислоты. Иммунофенотипирование лимфоцитов выполняли на проточном цитометре. Применяли меченые моноклональные антитела CD3 конъюгированные с FITC, CD16 и CD56 конъюгированные PE, CD45 конъюгированные ECD, CD8 конъюгированные PC7, CD4 и CD19 конъюгированные APC. Определялись следующие популяции лимфоцитов: CD45⁺CD3⁺ Т-лимфоциты, CD45⁺CD3⁺CD4⁺ Т-хелперы, CD45⁺CD3⁺CD8⁺ Т-цитотоксические, CD45⁺CD3-CD19⁺ В-лимфоциты, CD45⁺CD3-CD(16⁺56)⁺ натуральные киллеры.

Ферритин определяли методом ИФА с помощью наборов Алкорбио РФ, ИЛ-6 методом ИФА с помощью наборов Вектор Бест РФ.

Статистический анализ выполняли с помощью прикладных статистических программ, расчитывали показатели описательной статистики. Количественные признаки представляли в виде медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Сравнение медиан в группах осуществляли с помощью теста Вилкоксона и критерия Манна-Уитни.

Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от уровня ИЛ-6 и ферритина:

1 группа. ИЛ-6 нормальный уровень (до10 пг\мл) и ферритин нормальный уровень (до 350 нг/мл)- 21 пациент; мужчин -9, женщин – 12, средний возраст - 59±5,03 года.

2 группа. ИЛ-6 выше нормы (выше 10 пг/мл) и ферритин нормальный уровень (до 350 нг/мл) - 9 человек; мужчин – 2, женщин – 7, средний возраст – 57,0±5,8 лет.

3 группа. ИЛ-6 6 нормальный уровень (до 10 пг\мл) и ферритин выше нормы (выше 350 нг/мл) – 23 пациента; мужчин – 17, женщин – 6, средний возраст -53,0±2,8 года.

4 группа. ИЛ-6 высокий уровень (выше 10 пг\мл), ферритин выше нормы (выше 350 нг/мл) – 10 пациентов; мужчин – 7, женщин – 3, средний возраст – 45,0±10,43.

Полученные результаты и их обсуждение. Наиболее распространенными клиничесими симптомами при поступлении в тационар были лихорадка, кашель, слабость и одышка. Распределение частоты встречаемости по группам представлено в таблице 1.

Таблица1 –  Частота встречаемости клинических симптомов в группах исследования  

Симптом		группа 1 абс.(%)	группа 2 абс.(%)	группа 3 абс.(%)	группа 4 абс.(%)
Температура	свыше 40 С°	0 (0 %)	0 (0 %)	0 (0 %)	0 (0 %)
	39-40 С°	3 (14,28 %)	1 (11,11 %)	6 (26,08 %)	2 (20 %)
	38-39 С°	16 (76,19 %)	8 (88,89 %)	15 (65,22 %)	6 (60 %)
	менее 38С°	2 (9,52 %)	0 (0 %)	2 (8,7 %)	2 (20 %)
Кашель		20 (95,24 %)	8 (88,89 %)	23 (100 %)	8 (80 %)
Боли в горле		6 (28,57 %)	0 (0 %)	3 (13,4 %)	0 (0 %)
Слабость		16 (76,19 %)	9 (100 %)	23 (100 %)	9 (90 %)
Одышка		7 (33,33 %)	3 (33,33 %)	5 (21,74 %)	2 (20 %)
Потеря обоняния		4 (19,04 %)	0 (0 %)	4 (17,39 %)	1 (10 %)

 

В первой группе сопутствующими заболеваниями были: артериальная гипертензия у 23,8 % пациентов, сахарный диабет у 4,7%, ишемическая болезнь сердца у 14,2%. Во второй группе сопутствующими заболеваниями были: артериальная гипертензия у 22,2% пациентов, сахарный диабет у 11,7%, ишемическая болезнь сердца у 11,1%. В третьей группе сопутствующими заболеваниями были: артериальная гипертензия у 30,4% пациентов, сахарный диабет у 21,7%, ишемическая болезнь сердца у 4,3%. В четвертой группе сопутствующими заболеваниями были: артериальная гипертензия у 30,0% пациентов, сахарный диабет у 10%, ишемическая болезнь сердца у 10,0%. (таблица № 2). Переведен в отделение интенсивной терапии в первой группе 2 пациент, во второй - 2 и в третьей – 1, четвертой - 1.

Таблица 2 – Сопутствующие заболевания в группах

Пациенты	ГБ	СД2	ИБС	ОНМК	Хр.бронхит	БА
1 группа	5 (23,8%)	1 (4,7%)	3 (14,2%)	0 (0%)	1 (4,7%)	1 (4,7%)
2 группа	2 (22,2%)	1 (11,7%)	1 (11,1%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
3 группа	7 (30,4%)	5 (21,7%)	1 (4,3%)	0 (0%)	1 (4,3%)	0 (0%)
4 группа	3 (30,0%)	1- 10,0%)	1- 10,0%)	0 (0%)	0 (0%)	1 (10,0%)

Обозначения: ГБ – гипертоническая болезнь, СД2 – сахарный диабет 2-го типа, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, Хр. бронхит – хронический бронхит, БА – бронхиальная астма

 

Среднее время госпитализации составило 11 ± 0,39 дней. Объем повреждения легких в первой группе составил 25 ± 1,22%, во второй группе 19,78 ±2,2% и в третьей группе 27,91 ± 1,8%, в четвертой 25,9±2,31% (M ± m).

Пациенты получали лечение в соответствии с временными рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации. Назначались этиотропные препараты (Гидроксихлорин, Коронавир), превентивная противовоспалительная терапия и патогенетическое лечение, включая глюкокортикостероиды, низкомолекулярные гепарины, превентивная противовоспалительная терапия блокаторами Янус-киназ и ингибиторами IL-6 (Олумиант и моноклональные антитела (Тоцилизумаб и Артлегия)).

В первой группе 19% пациентов получали проактивное противовоспалительное лечение, во второй группе соответственно 44,5%, а в третьей группе 30,4% пациентов и в четвертой 70%. Больше пациентов имели различный уровень ферритина (нормальным и высоким), но с высоким содержанием ИЛ-6. В 4-й группе, где содержание интерлейкина и ферритина было, самым высоким, лечение получили 70% пациентов.

При расчете различий в параметрах между группами указана медиана, значения 1-го и 3-го квартилей (табл. 3).

Удельное содержание интерлейкина-6 в группах составило: 1 группа – 1,0 (0-3) пг/мл, 2 группа - 27,0 (20-38) пг/мл, 3 группа- 1,0 (0-3) пг/мл, 4 группа - 25,0 (14-39). Уровень ферритина в 1-й группе составил 182,5 (85-251,0) нг/мл, во второй – 281,0 (242,0-381,0) нг/мл, в 3-й – 500,0 (422,0 – 705,0) нг/мл и 4-й – 1065.0 (617,0 – 1708,5) нг/мл (табл. 3). Таким образом, содержание ферритина в четырех группах пациентов статистически увеличивалось – 182,0; 281,0; 500,0 и 1065 нг/мл - от малого к большему.

СРБ статистически отличался в группах с высоким уровнем содержания ферритина от групп с нормальным содержанием его. В первой группе он составил 22,0 мг/л (17,25 – 31,25), во второй – 42,0(23,0 – 49,0), в третьей - 46,0 (37,0 – 60,0) и в четвертой - 69,0 (37,0 – 69,0). Видна высокая связь СРБ с ферритином (табл.3).

Таблица 3 – Уровень основных биомаркеров в группах исследования

Статистический параметр	Группы исследования				Достоверность различий между группами
	1	2	3	4
ИЛ-6					гр.1 - гр. 2:  0,005*; гр.1 - гр. 3:  0,81; гр.1 - гр. 4:  0,05*; гр.2 - гр. 3:  0,004*; гр.2 - гр. 4:  0,362; гр.3 - гр. 4:  0,05*
медиана ± ДИ	1±0,86	27±10,01	1±0,81	25±31
кв.1 : кв.3	0 : 3	20 : 38	0 : 3	14 : 39
Ферритин					гр.1 - гр. 2:  0,08*; гр.1 - гр. 3:  0,00004*; гр.1 - гр. 4:  0,005*; гр.2 - гр. 3:  0,007*; гр.2 - гр. 4:  0,003*; гр.3 - гр. 4:  0,09
медиана ± ДИ	182,5±37,03	281±34,31	500±152,42	1065±374,11
кв.1 : кв.3	85 : 251	242 : 318	422,2 : 705	617 : 1708,5
СРБ					гр.1 - гр. 2:  0,1; гр.1 - гр. 3:  0,001*; гр.1 - гр. 4:  0,059; гр.2 - гр. 3:  0,31; гр.2 - гр. 4:  0,12; гр.3 - гр. 4:  0,32
медиана ± ДИ	22±4,76	42±10,84	46±7,74	69±19,34
кв.1 : кв.3	17,25 : 31,25	23 : 49	37 : 60	37 : 76

Примечания: ДИ – доверительный интервал, кв. 1–  квартиль 1 (25%); кв.3 – квартиль 3 (75%); * – различия статистически значимы при p<0,05

 

Абсолютное количество лейкоцитов в первой и третьей группах было достоверно самым низким, составив 3,63*10⁹/_л (2,82 - 5,01) и 5,12(3,77 – 5,98). Наиболее высокими были значения во второй 9,52 (7,51 –10,79) и четвертой 8,22(6,15 – 10,62) группах. Статистическая разница Р <0,05. Видимо уровень ИЛ-6 определяет выраженность воспалительной реакции при НКИ. Такая же тенденция отмечается и в количестве нейтрофилов. Следует отметить, что статистически достоверно более высокие значения процентного содержания лимфоцитов во 2 и 4 группах, где уровень ИЛ-6 повышен, а уровень ферритина имеет разнонаправленную динамику.

В абсолютном количестве моноцитов были выявлены интересные тенденции. Так в 1 группе они составили - 0,165*10⁹/_л (0,097 - 0,277), во 2 гр. - 0,46 (0,32 - 0,63), в 3 гр. - 0,24 (0,12 - 0,345), в 4 гр. - 0,32 (0,28 - 0,515). Наименьшие значения выявлены в 1 и 3 группах, где количество ИЛ-6 низкое, а ферритина разное. Напротив, более высокие значения оказались во 2 и 4 группах, где ИЛ-6 высокий, а ферритин разный. Действие на атигенпрезинтирующие клетки, основное звено врожденного иммунитета у ИЛ-6 стимулирующее. Статистическая достоверность получена между 1 и 2 группами P<0.005. Cтатистически значимых различий содержания моноцитов в группах не выявлено.

Уровень иммунологичкеских показателей в группах исследдования праедставлен в таблице 4.

Т-лимфоциты абсолютные составили в 1 гр. - 0,459(0,353 - 1,083), во 2 гр. - 0,92 (0,710 - 0,957), в 3 гр. - 0,640 (0,436 - 0,788), в 4 гр. - 0,74 (0,607 - 1,064). Т-лимфоциты % составили в 1 гр.65,00 (45,00 - 71,00), во 2 гр. – 71 (64.0 – 76.0), в 3-й – 58,00 (50,0 – 69,0) и в 4-й – 69,0 (56,0 – 74,0).

Таблица 4 –  Иммунологические показатели в исследуемых группах

Статистический параметр	Группы исследования				Достоверность различий между группами
	1	2	3	4
Т-лимфоциты абс.					гр.1 - гр. 2: 0,264; гр.1 - гр. 3: 0,557; гр.1 - гр. 4: 0,295; гр.2 - гр. 3:  0,02; гр.2 - гр. 4: 0,602; гр.3 - гр. 4: 0,159;
медиана ± ДИ	0,459±0,19	0,92±0,1	0,64±0,1	0,74±0,3
кв.1 : кв.3	0,353 : 1,083	0,71 : 0,957	0,436 : 0,788	0,607 : 1,064
Т-лимфоциты %					гр.1 - гр. 2: 0,514; гр.1 - гр. 3: 0,909; гр.1 - гр. 4: 0,202; гр.2 - гр. 3:  0,02; гр.2 - гр. 4: 0,602; гр.3 - гр. 4: 0,159;
медиана ± ДИ	65±5,88	71±4,75	58±3,66	69±5,92
кв.1 : кв.3	45 : 71	64 : 76	50 : 69	56,5 : 74
Т-хелперы абс.					гр.1 - гр. 2: 0,339; гр.1 - гр. 3: 0,227; гр.1 - гр. 4: 0,218; гр.2 - гр. 3:  0,136; гр.2 - гр. 4: 0,449; гр.3 - гр. 4: 0,046;
медиана ± ДИ	0,268±0,12	0,5±0,08	0,263±0,07	0,53±0,2
кв.1 : кв.3	0,225 : 0,517	0,464 : 0,651	0,205 : 0,343	0,37 : 0,764
Т-хелперы %					гр.1 - гр. 2: 0,209; гр.1 - гр. 3: 0,079; гр.1 - гр. 4: 0,539; гр.2 - гр. 3:  0,07; гр.2 - гр. 4: 0,815; гр.3 - гр. 4: 0,01;
медиана ± ДИ	35,5±4,28	40±4,8	29±2,98	42±5,09
кв.1 : кв.3	31 : 46	36 : 44	24,5 : 33,5	37,25 : 50
Т-цитотокс. абс.					гр.1 - гр. 2: 0,462; гр.1 - гр. 3: 0,716; гр.1 - гр. 4: 0,654; гр.2 - гр. 3:  0,622; гр.2 - гр. 4: 0,978; гр.3 - гр. 4: 0,803;
медиана ± ДИ	0,164±0,07	0,27±0,05	0,249±0,06	0,19±0,12
кв.1 : кв.3	0,1 : 0,399	0,243 : 0,313	0,139 : 0,385	0,146 : 0,367
Т-цитотокс. %					гр.1 - гр. 2: 0,343; гр.1 - гр. 3: 0,141; гр.1 - гр. 4: 0,543; гр.2 - гр. 3:  0,684; гр.2 - гр. 4: 0,174; гр.3 - гр. 4: 0,507;
медиана ± ДИ	18,5±2,59	24±3,78	26±3,48	20,5±3,15
кв.1 : кв.3	15,25 : 27	18 : 27	15,5 : 31	15 : 22,75
CD4/CD8					гр.1 - гр. 2: 0,962; гр.1 - гр. 3: 0,482; гр.1 - гр. 4: 0,19; гр.2 - гр. 3:  0,531; гр.2 - гр. 4: 0,237; гр.3 - гр. 4: 0,108
медиана ± ДИ	1,95±0,31	1,63±0,5	1,21±0,46	2,22±0,76
кв.1 : кв.3	1,267 : 2,534	1,481 : 2,571	0,929 : 1,779	1,919 : 3,107
В-лимфоциты абс.					гр.1 - гр. 2: 0,028; гр.1 - гр. 3: 0,357; гр.1 - гр. 4: 0,49; гр.2 - гр. 3:  0,336; гр.2 - гр. 4: 0,109; гр.3 - гр. 4: 0,005
медиана ± ДИ	0,12±0,02	0,2±0,05	0,128±0,03	0,1±0,04
кв.1 : кв.3	0,101 : 0,156	0,139 : 0,252	0,098 : 0,189	0,073 : 0,148
В-лимфоциты %					гр.1 - гр. 2: 0,09; гр.1 - гр. 3: 0,333; гр.1 - гр. 4: 0,059; гр.2 - гр. 3:  0,738; гр.2 - гр. 4: 0,15; гр.3 - гр. 4: 0,435
медиана ± ДИ	13±1,78	17±3	15±1,81	20±3,97
кв.1 : кв.3	8 : 15	11 : 20	11 : 17,5	15 : 22,75
Натуральные киллеры абс.					гр.1 - гр. 2: 0,374; гр.1 - гр. 3: 0,678; гр.1 - гр. 4: 0,09; гр.2 - гр. 3:  0,268; гр.2 - гр. 4: 0,138; гр.3 - гр. 4: 0,059
медиана ± ДИ	0,199±0,07	0,2±0,05	0,24±0,05	0,12±0,05
кв.1 : кв.3	0,159 : 0,339	0,116 : 0,233	0,164 : 0,31	0,094 : 0,171
Натуральные киллеры %					гр.1 - гр. 2: 0,09; гр.1 - гр. 3: 0,723; гр.1 - гр. 4: 0,07; гр.2 - гр. 3:  0,0506; гр.2 - гр. 4: 0,5; гр.3 - гр. 4: 0,009
медиана ± ДИ	24±5,59	15±3,94	24±3,75	9,5±3,45
кв.1 : кв.3	13 : 36,25	10 : 18	14,5 : 33	6,25 : 14,75

Примечания: ДИ – доверительный интервал, кв. 1–  квартиль 1 (25%); кв.3 – квартиль 3 (75%); * – различия статистически значимы при p<0,05

 

Количество Т-хелперов в абс. измерении составило в 1-й гр. – 0,268 (0,225 – 0,517), во 2-й -0,50 (0,464 – 0,651), в 3-й – 0,263 (0,205 – 0,343) и в 4-й – 0,53 (0,37 – 0,764). В процентном количестве уровень Т-хелперов было в 1-й гр. – 35,5 (31 – 46), во второй – 40,0 (36,0 – 44,0), в третьей – 29,0 (24,5– 33,5) и в четвертой – 42,0 (37,25 – 50,0). Ферритин вносит свой вклад в формирование Т-клеточного ответа (возможно супрессирующий). Так статистически достоверно отличались лишь две группы по Т-лимфоцитам 2 и 3. 2 гр. - высокий ИЛ-6 и нормальный ферритин и 3 гр. - нормальный ИЛ-6 и высокий ферритин. По Т-хелперам - в 3 и 4. В третьей группе показатели Т-клеток и Т-хелперов были статистически значительно ниже. Возможно, ИЛ-6 вносит свой вклад в стимуляцию адаптивного Т-клеточного иммунитета, а ферриттин в подавлении (табл. 4). Коэффициент корреляции Спирмена между ферритином и Т-клетками - -0,50978, между ферритином и Т-хелперами - -0,476452 при Р <0,05.

Количество Т-цитотоксических лимфоцитов не отличалось во всех четырех группах.

В-лимфоциты абсолютные 1 гр. 0,120 (0,101-0,156), 2 гр. 0,20 (0,139-0,252), 3 гр. 0,128 (0,098-0,189), 4 гр. 0,10(0,073-0,148). 1 и 2 гр. Р = 0,028, 3 и 4 гр. Р = 0,005. Самые высокие показатели во второй группе нормальный ферритин и высокий ИЛ-6. Самые низкие в 4-й группе ИЛ-6 нормальный и высокий ферритин. Возможно, ферритин подавляет гуморальный иммунитет, а ИЛ-6 активирует.

Абсолютное количество натуральных киллеров в группах составило: в 1 гр.- 0,199 (0,159 - 0,339), во 2 гр. - 0,20 (0,20 - 0,116), в 3 гр. - 0,24 (0,164 - 0,310), в 4 гр. - 0,12 (0,094 - 0,171). В процентном количестве величины натуральных киллеров в этих группах показали следующие значения. В 1-й группе - 1 гр. - 24,00 (13,00 - 36,25), 2 гр. - 15,00 (10,00 - 18,00), 3 гр. - 24,00 (14,50 - 33,00), 4 гр. - 9,50 (6,25 - 14,75). Статистически достоверные различия нашли между 3 и 4 (Р=0,009) в абсолютных значениях. Самые низкие значения были в группе 4 (высокий ИЛ-6 и высокий ферритин), как в абсолютных, так и в процентных величинах. Видимо ферритин синергически вместе с ИЛ-6 подавляет это звено врожденного иммунитета.

Выводы. Проведенное исследование показало, что уровень интерлейкина 6 и ферритина влияет на формирование врожденного и адаптивного иммунитета у больных новой коронавирусной инфекцией средней степени тяжести. Вероятно, повышение интерлейкина 6 до медианного значения 27 пг/мл является необходимым фактором формирования полноценного противовирусного иммунитета при данной инфекции. Повышенный уровень ферритина около медианного значения 500 нг/мл подавляет некоторые звенья иммунитета и вероятно может служить снижению гипервоспалительного синдрома. Повышение этих биомаркеров выше этих цифр приводит к более тяжелому течению этого заболевания. Каждый инфекционный агент прописывает свой сценарий взаимодействия с иммунной системой. Будет ли это персистенция и дальнейшее распространение или гибель организма вместе с инфекционным агентом – это дуалистический выбор вируса и многоклеточного организма. Механизмы этого выбора требует уточнений.

About the authors

Stanislav M. Kostenko

БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Author for correspondence.
Email: kostenko@aidsvrn.ru

к.м.н., заведующий иммунологической лабораторией

Russian Federation

Irina A. Tulinova

БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Email: tulinova@aidsvrn.ru

главный врач

Russian Federation

Andrey M. Zemskov

Voronezh State Medical University

Email: microbiologvgma@yandex.ru
SPIN-code: 8684-0089

д.м.н, профессор, заведующий кафедрой микробиологии

Russian Federation

Vladimir V. Khamburov

Voronezh State Medical University

Email: kld@vrngmu.ru

к.м.н., доцент кафедры клинической лабораторной диагностики

Russian Federation

Tatiana A. Mukha

БУЗ ВО «ВОКЦПиБС»

Email: muha@aidsvrn.ru

заместитель главного врача

Russian Federation

Dmitriy S. Kostenko

Voronezh State Medical University

Email: kostenko@aidsvrn.ru
Russian Federation

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.