SAFETY OF HYPOGLYCEMIC THERAPY IN CASES OF PATIENTS WITH POLYMORBID PATHOLOGIES


Cite item

Abstract

Impairment of the excretory function of the kidneys was revealed in 69% of patients with type 2 diabetes admitted to the hospital in therapeutic departments. A decrease of GFR below 30 ml/min/1,73 m2, which can significantly affect the choice and dosage regimen of hypoglycemic drugs, was recorded in 35% of patients. According to the anamnesis, sulfonylurea derivatives took 66.3% of hospitalized patients, biguanides in monotherapy - 25%, a combination of drugs from these two groups was prescribed in 35% cases. According to the analysis of the pharmacotherapy, 8.2% of patients with type 2 diabetes mellitus required correction of hypoglycemic therapy because of the functional state of the kidneys. According to the results of laboratory research methods , during hospitalization 3% of patients had episodes of hypoglycemia ( blood glucose level <3.9 mmol/L) or boundary values of glucose (blood glucose level = 4.0-4.1 mmol/L), but endocrinologist consultations and drug therapy correction hadn't been carried out. Therefore the lack of care of 'non-endocrinologists' regarding the risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes with renal dysfunction leads to the absence of pharmacotherapy correction during hospitalization. 

Full Text

Актуальность. Сахарный диабет (СД) является одним из лидирующих по частоте встречаемости неинфекционным заболеванием, которым по разным данным страдает от 3% до 7 % населения развитых стран. Последние годы отмечается неуклонный рост СД и среди населения развивающихся стран, что предположительно к 2045 году приведет к суммарному увеличению числа больных в мире до 783 миллионов человек [1]. Большое социальное значение имеют макро- и микрососудистые осложнения СД, которые являются частой причиной инвалидизации пациентов, в 2-3 раза увеличивают риск смерти от сердечно-сосудистой патологии [2]. Согласно статистике, Воронежская область входит в число неблагоприятных регионов страны по сахарному диабету, в которых наблюдается неуклонный рост количества заболевших, прежде всего среди взрослого населения, что требует дополнительного внимания специалистов здравоохранения к данной проблеме [3].

Одним из осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия, сопровождающаяся снижением фильтрационной поверхности и массы действующих нефронов. Патогенетической основой прогрессивного снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является гликозилирование структурных белков мезангия и базальной мембраны. Сорбитол – продукт метаболизма глюкозы, вызывает клеточный отек и нарушение микроциркуляции, что приводит к постепенному нодулярному, а затем и диффузному гломерулосклерозу с потерей массы действующих нефронов [4]. Морфологические изменения почечной паренхимы наблюдаются уже в сроке от двух лет после дебюта сахарного диабета, склероз 50-75% клубочков регистрируется к 10-15 годам от момента начала заболевания. Дополнительным фактором, оказывающим влияние на функцию почек, является коморбидность и мультиморбидность пациентов с СД, при этом наличие гипертонической болезни и атеросклероза существенно сокращает сроки развития клинически значимого снижения функции почек у данной категории пациентов.

Проведение сахароснижающей фармакотерапии направлено прежде всего на максимально быструю и эффективную нормализацию гипергликемического состояния с целью замедления прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений сахарного диабета [5]. Одновременно, одним из наиболее серьезных побочных эффектов лечения, особенно при проведении интенсивного контроля гликемии, является развитие ятрогенной гипогликемии, что может сопровождаться значительным риском для пациента. В исследованиях было показано, что эпизоды гипогликемии сопряжены с увеличением активности симпатоадреналовой системы и компенсаторным выбросом катехоламинов, что параллельно сопровождается усилением процессов коагуляции за счет активации тромбоцитов и увеличения образования фибрина. Кроме того, доказано увеличение риска «аритмогенной» смерти у пациентов с эпизодами гипогликемии, в том числе, так называемой «смерти в кровати» на фоне не диагностированных эпизодов ночной гипогликемии [6]. В ряде работ была выявлена связь эпизодов тяжёлой гипогликемии с частотой серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включающих сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт, выявлена статистически значимая ассоциация между тяжёлой гипогликемией и смертностью от всех причин [7, 8]  Факторами, значительно увеличивающими риск гипогликемии, являются возраст старше 75 лет, стаж СД, нарушение функции почек, наличие других сопутствующих заболеваний, эпизоды гипогликемии в анамнезе [9]

Существующие клинические рекомендации по назначению сахароснижающей терапии в настоящее время уделяют значительное внимание проблеме выбора препаратов с учетом риска развития гипогликемического состояния, в том числе у пациентов с сочетанием СД и хронической болезни почек (ХБП) [10].

Препаратами с повышенным риском развития гипогликемии считаются производные сульфонилмочевины, назначение которых сопровождает выраженной стимуляцией секреции инсулина поджелудочной железой вне зависимости от фоновой концентрации глюкозы крови [11]. Ранее было показано, что риск развития гипогликемии в результате приема производных сульфонилмочевины может быть генетически детерминирован наличием определенных полиморфизмов, влияющих на фармакокинетику лекарственных средств [12]. Среди производных сульфонилмочевины наибольший риск гипогликемии отмечается при назначении глибенкламида, который обладает наиболее выраженной и длительной кинетикой связывания с рецепторами β-клеток. В связи с наличием высокого риска осложнений, клинические рекомендации не рекомендуют использование данного лекарственного средства при СКФ менее 65 мл/мин/1,73м2, однако, согласно официально зарегистрированной в РФ инструкции по применению, глибенкламид противопоказан только при СКФ менее 45 мл/мин/1,73м2, что создает сложности в принятии решения о выборе режима дозирования препарата.

Назначение остальных препаратов данной группы (гликлазид, глимепирид, гликвидон) возможно вплоть до уровня СКФ менее 15 мл/мин/1,73м2, что делает данные препараты более безопасными для назначения у пациентов с умеренными нарушениями выделительной функции почек.

Учитывая данные по влиянию на коморбидную патологию, а также потенциальный риск развития гипогликемических эпизодов, в качестве инициирующей терапии СД рекомендовано использование бигуанидов, ингибиторов ДПП-4, агонистов рецепторов ГГП-1 типа, ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа. При этом, данные исследований по эпидемиологии назначения сахароснижающих препаратов в различных регионах РФ показывают, что наиболее часто назначаемым препаратом при лечении СД 2 типа является метформин,  второе место по частоте назначения по-прежнему занимают производные сульфонилмочевины [13].

Комбинированное применение сахароснижающих препаратов на фоне снижения скорости клубочковой фильтрации, в том числе совместно с препаратами инсулина, создает дополнительные риски гипогликемии. Указанные проблемы требуют повышенного внимания к применению сахароснижающих препаратов специалистами любого профиля, особенно при лечении пожилых пациентов с коморбидной патологией. В связи с этим целью настоящего исследования стало изучение реальной практики назначения сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2 типа при госпитализации в отделения терапевтического профиля.

Материал и методы исследования.  Выполнен ретроспективный анализ 97 историй болезни пациентов с СД 2 типа, госпитализированных в кардиологическое (n=79) и терапевтическое (n=18) отделения БУЗ ВО ГКБ№3 в течение 2021 г. Для проведения анализа была создана база данных, содержащая информацию об основном и сопутствующим диагнозах на момент госпитализации, данные о выделительной функции почек в первые дни госпитализации и в динамике (расчет СКФ по формуле СKD-EPI), прием лекарственных средств и уровень гликемии крови по данным истории болезни. Анализ фармакотерапии СД включал учет анамнестических данных о приеме сахароснижающих препаратов, фактический прием препаратов по данным листов назначения в стационаре, изменения в лечении при наличии консультации эндокринолога.

Полученные результаты и их обсуждение. Средний возраст госпитализированных пациентов составил 72±9,3 лет, 45,4% женщин (n=44), 54,6% мужчин (n=53). Структура заболеваемости госпитализированных пациентов включала преимущественно патологию кардиологического профиля: атеросклероз коронарных артерий и стенокардию напряжения II-III функционального класса у 90,7% больных (n=88), при этом у 19 пациентов в анамнезе был эпизод острого коронарного события (от одного до трех эпизодов острого инфаркта миокарда), 8 больных имели острый коронарный синдром на момент настоящей госпитализации. Гипертоническая болезнь и хроническая сердечная недостаточность II-IV функциональных классов были указаны у 98,9% пациентов (n=96). Различные формы нарушения ритма имели 54,6% больных, преимущественно фибрилляцию предсердий. Кроме того, более чем у половины пациентов (55,7%) в диагноз было вынесено наличие когнитивного снижения на фоне дисциркуляторных нарушений или как следствие перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). 

Согласно данным лабораторных показателей на момент поступления 69% пациентов с сопутствующим СД 2 типа имели снижение скорости клубочковой фильтрации. У 34% пациентов (n=33) отмечалось умеренное снижение функции почек, что соответствовало ХБП С3а, у 25,8% больных (n=25) значительное снижение (ХБП С3б). У 8-ми пациентов (в 8,2% случаев) отмечено резкое снижение показателей клубочковой фильтрации (ХБП С4), у одного пациента было зарегистрировано снижение СКФ < 15 мл/мин/1,73м2, что соответствовало ХБП С5. При этом отмечалась достоверная отрицательная корреляция между возрастом пациентов и уровнем снижения функции почек (r=-0,64, р<0,05), средний возраст у пациентов с ХБП С3а и С3б 73,4±6,6 лет и 76,2±6,8 лет соответственно, а у пациентов с выраженным нарушением фильтрационной функции почек ХБП С4-5 – 81,7±10,6 лет.

В течение госпитализации у ряда пациентов отмечалось изменение показателей СКФ как в сторону увеличения, так и в сторону снижения фильтрационных показателей функции почек. Так, у 24,7% пациентов произошло увеличение СКФ, а у 28,9% пациентов отмечалось увеличение показателя креатинина крови со снижением расчетных величин СКФ в 1,5-3 раза, при этом у 15 пациентов произошло клинически значимое изменение расчетного показателя СКФ, которое могло повлиять на выбор препаратов и режим дозирования. Колебания показателей клубочковой фильтрации могли быть связаны с назначением препаратов для лечения основной и сопутствующей патологии, которые стали поводом для настоящей госпитализации (диуретиков, иАПФ или АРА) для лечения патологии сердечно-сосудистой системы, нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) для лечения хронического болевого синдрома. Обращает внимание то, что у 41,3% пациентов повторного определения показателей креатинина не проводилось.

По данным первичной документации анамнез приема сахароснижающих препаратов был указан у 82% пациентов. Анализ анамнестических данных показал, что на момент поступления большинство пациентов принимали производные сульфонилмочевины (66,3%), при этом половина из них (35%) принимали комбинированную терапию с метформином. Бигуаниды в монотерапии получали 25% пациентов, 5% пациентов получали ингибиторы ДПП-4 и только 1 больной принимал ингибиторы НГЛТ-2 (эмпаглифлозин). Среди производных сульфонилмочевины преобладало назначение препаратов, коррекция режима которых требуется только при снижении СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2 - гликлазид (69,8%), гликвидон (5,6%), глимепирид (4,0%), однако 20,6% больных принимали глибенкламид в среднесуточной дозе 7,2±3,2 мг.

Клинико-фармакологический анализ проводимой фармакотерапии показал, что среди 11 пациентов, принимавших глибенкламид на момент госпитализации, у 6 пациентов (54,5%), согласно клиническим рекомендациям, были противопоказания для применения препарата по уровню СКФ (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2), при этом у 4-х пациентов терапия была продолжена без коррекции. Аналогично у 2 пациентов с ХБП С4 был назначен метформин, что противопоказано при СКФ<30 мл/мин/1,73 м2, при этом у одного пациента терапия была продолжена без коррекции. Инсулинотерапию на момент поступления в стационар получали 8 человек (15%), в двух случаях введение Актрапида сочеталось с приемом препаратов сульфонилмочевины, что является нерациональной комбинацией препаратов из-за высокого риска гипогликемии, однако у одного пациента лечение было продолжено без коррекции.

Согласно национальным алгоритмам специализированной помощи больным сахарным диабетом (2021) уровень значения глюкозы плазмы крови от 3,0 до 3,9 ммоль/л (с симптомами или без) у больных СД, получающих сахароснижающую терапию, указывает на риск развития гипогликемии и требует начала мероприятий по купированию гипогликемии независимо от наличия или отсутствия симптомов [14]. По данным лабораторных исследований за время госпитализации у одного пациента был эпизод гипогликемии 3,6 ммоль/л, у двух больных показатели гликемии находились на «пограничном» значении 4,1 ммоль/л, при этом коррекция терапии не проводилась, консультацию эндокринолога лечащий врач не назначал.

Следует отметить, что у 17 госпитализированных пациентов (17,5%) сведений о приеме сахароснижающей терапии не было, и во время госпитализации назначений для коррекции углеводного обмена не проводилось поскольку данные о наличии гипергликемии отсутствовали. При этом, среди данной группы пациентов у 3-х больных отмечалось существенное снижение функции почек до стадии ХБП С3б, что может влиять на выбор препаратов и режима дозирования.

Изменение клинических подходов на современном этапе не привело к изменению стандартов лекарственных назначений пациентам с СД 2 типа. Преимущественно назначают производные сульфонилмочевины для контроля гликемии, в том числе в монотерапии, при этом 20,6% больных принимают глибенкламид, обладающий наибольшим риском гипогликемии. Среди пациентов, госпитализированных в стационар, 69% больных с сопутствующим СД 2 типа, имеют признаки снижения выделительной функции почек, при этом 11,6% больных нуждаются в немедленной коррекции режима дозирования сахароснижающих препаратов или смене лечения.

На фоне проводимой терапии основной патологии наблюдается колебание расчетных показателей функции почек, что также может говорить о повышенном риске развития высоких концентраций сахароснижающих средств и сложности в принятии решения о выборе препарат и его дозы.

Отсутствие настороженности врачей «неэндокринологических специальностей» в отношении риска развития гипогликемии у пациентов со сниженной функции почек, приводит к недостаточному вниманию к сбору анамнестических данных по приему гипогликемических средств и отсутствию направления на консультацию к профильному специалисту.

Выводы. Недостаточная осведомленность врачей по вопросам риска развития гипогликемии у пациентов с СД второго типа и сниженной функцией почек приводит к несвоевременной коррекции фармакотерапии на этапе госпитализации, когда проблемы могут быть выявлены при рутинном обследовании, что снизит побочные, нежелательные эффекты фармакотерапии.

Для решения проблемы необходимо создание и разработка обучающих программ и информационных систем для врачей различных специальностей, помогающих принять решение о необходимости коррекции режима дозирования сахароснижающих препаратов и консультации эндокринолога.

×

About the authors

Natalia Yu. Goncharova

Voronezh State Medical University

Author for correspondence.
Email: sumerki_@mail.ru
SPIN-code: 4944-1371

к.м.н.  доцент кафедры клинической фармакологии

Russian Federation

Olga V. Cherenkova

Voronezh State Medical University

Email: cherenkova.o.v@yandex.ru

к.м.н.  доцент кафедры клинической фармакологии

Russian Federation

Maria S. Roshchevkina

Voronezh State Medical University

Email: sergroshchevkin@gmail.com
SPIN-code: 6232-1595
Russian Federation

References

  1. Magliano DJ, Boyko EJ; IDF Diabetes Atlas 10th edition scientific committee. IDF DIABETES ATLAS [Internet]. 10th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2021. PMID: 35914061.
  2. Мохорт Т.В. Изменения классификации сахарного диабета и современные подходы к диагностике / Т.В. Мохорт, Н.В. Карлович // Здравоохранение (Минск). – 2021. – № 2(887). – С. 38-47.
  3. Эпидемиология сахарного диабета на территории Воронежской области / А.В. Крючкова, О.А. Панина, М.А. Шульга [и др.] // Сахарный диабет - 2021: от мониторинга к управлению : Материалы IV Российской междисциплинарной научно-практической конференциии с международным участием, Новосибирск, 26–27 мая 2021 года. – Новосибирск: НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН, 2021. – С. 79-83.
  4. Metabolic phenotypes of obese, overweight, and normal weight individuals and risk of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis / Alizadeh S, Esmaeili H, Alizadeh M et al. // Arch Endocrinol Metab 2019;63(4):427-437. doi: 10.20945/2359-39970000001492
  5. Mishriky B.M. Diabetes-Related Microvascular Complications - A Practical Approach. Prim Care / D.M. Cummings, J.R. Powell // 2022 Jun;49(2):239-254. doi: 10.1016/j.pop.2021.11.008. Epub 2022 Apr 22. PMID: 35595480.
  6. Взаимосвязь гипогликемии с повышенным риском развития инсульта у больных сахарным диабетом 2-го типа старших возрастных групп / О. Д. Остроумова, А. В. Стародубова, А. И. Кочетков [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2020. – Т. 15, № 4. – С. 605-610. – doi: 10.14300/mnnc.2020.15144.
  7. Hypoglycaemia seriousness and weight gain as determinants of cardiovascular disease outcomes among sulfonylurea users / A.P. Nunes, K. Iglay, L. Radican et al. // Diabetes Obes Metab. 2017 Oct;19(10):1425-1435. doi: 10.1111/dom.13000. Epub 2017 Jul 21. PMID: 28497592.
  8. Severe hypoglycemia and the risk of cardiovascular disease and mortality in type 2 diabetes: a nationwide population-based cohort study / J.S. Yun, Y.M. Park, K. Han et al. // Cardiovasc Diabetol. 2019 Aug 14;18(1):103. doi: 10.1186/s12933-019-0909-y. PMID: 31412855; PMCID: PMC6694505.
  9. Recurrent hospitalizations for severe hypoglycemia and hyperglycemia among U.S. adults with diabetes. / R.G. McCoy, J. Herrin, K.J. Lipska, Shah N.D. // J Diabetes Complications. 2018 Jul;32(7):693-701. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2018.04.007. Epub 2018 Apr 24. PMID: 29751961; PMCID: PMC6015781.
  10. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2022 / L. Blonde, GE Umpierrez, SS Reddy et al. // Update. Endocr Pract. 2022 Oct;28(10):923-1049. doi: 10.1016/j.eprac.2022.08.002. Epub 2022 Aug 11. Erratum in: Endocr Pract. 2023 Jan;29(1):80-81. PMID: 35963508; PMCID: PMC10200071.
  11. Pharmacologic differences of sulfonylureas and the risk of adverse cardiovascular and hypoglycemic events / A. Douros, H. Yin, OH.Y. Yu et al. // Diabetes Care. 2017. Vol. 40(11). P. 1506-1513. doi: 10.2337/ de17-0595. Epub 2017 Sep 3. PubMed PMID: 28864502.]
  12. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2C9*2 и CYP2C9*3 как предиктор развития гипогликемии и кардиоваскулярных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимающих препараты сульфонилмочевины / Н. А. Черникова, Л. Л. Камынина, А. С. Аметов [и др.] // Сахарный диабет, его осложнения и хирургические инфекции : Сборник тезисов III Всероссийской конференции с международным участием, Москва, 19–21 ноября 2019 года. – Москва: ООО "Типография "Печатных Дел Мастер", 2019. – С. 66.
  13. Место гликлазида МВ в структуре сахароснижающей терапии на примере регистра сахарного диабета Московской области / И. В. Мисникова, Ю. А. Ковалева, В. А. Губкина, А. В. Древаль // Сахарный диабет. – 2022. – Т. 25, № 2. – С. 166-173. – doi: 10.14341/DM12799. – EDN TTJSUN.
  14. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом". Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й выпуск / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, А. Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. – 2021. – Т. 24, № S1. – С. 1-148. – doi: 10.14341/DM12802.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies