THE POSSIBILITIES TO CORRECTION CYTOKINE’S PROFILE OF STATINS AND BIGUANIDES BESIDE SICK ISCHEMIC HEAT DISEASE WITH BROKEN TOLERANCE TO GLUCOSE

Full Text

Актуальность. Среди заболеваний сердечно-сосудистой системы ИБС занимает одно из ведущих мест, а сочетание ее с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) ухудшает прогноз в несколько раз. В крупных эпидемиологических исследованиях была обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ИБС. Однако, несмотря на доказанную роль гиперлипидемии (ГЛП) в патогенезе атеросклероза, продолжают изучаться и другие механизмы развития, прогрессирования и осложнений атеросклероза. Важным и доказанным элементом патогенеза как самого атеросклероза, так и проявлений ИБС являются изменения системы иммунитета. В настоящее время все большее признание исследователей завоевывает воспалительная теория атеросклероза. Полагают, что наличие воспалительных изменений в атеросклеротической бляшке делает ее уязвимее и повышает риск разрыва. В связи с этим важную роль занимает изучение продукции основных медиаторов воспаления - цитокинов. Цитокины являются посредниками межклеточных взаимодействий, поддерживают системное воспаление в атеросклеротической бляшке и прогрессирование заболевания. Выделяют целый ряд провоспалительных цитокинов, которые могут существенно влиять на клеточные функции: интерлейкин-1бетта (ИЛ-1β); фактор некроза опухоли-альфа (ФНОα), а так же противовоспалительных цитокинов - интерлейкина-4 (ИЛ-4). Все названные выше цитокины являются элементами сложной регуляторной системы, обеспечивающей паракринные, а вряде случаев аутокринные взаимодействия между клеточными участниками атерогенеза. Эти взаимосвязи приводят к индукции миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, которые являются начальным субстратом атеросклеротической бляшки. Именно с миграции в интиму сосуда еще в детском возрасте начинается этап хронического процесса, ведущего к различным сердечно-сосудистым осложнениям в уже в зрелом возрасте. Активация системы цитокинов при атеросклерозе является маркером прогрессирования ССЗ с вовлечением в патогенез все новых и новых составляющих, включая сердечно-сосудистую и иммунную системы, что требует особой фармакотерапевтической тактики в ведении этих больных. Так как, связь между уровнями маркеров воспаления (прежде всего ИЛ-1β, ФНОα) с возникновением осложнений ИБС, реальна, естественно и предположение, что уменьшение выраженности воспаления, отождествляемое со снижением уровней его маркеров, может сопровождаться снижением вероятности развития осложнений ИБС. Пока только накапливаются факты, свидетельствующие о возможности с помощью различных вмешательств снизить уровни маркеров воспаления. Учитывая современное состояние вопроса о воспалительной теории атеросклероза, при коррекции ГЛП целесообразно оценивать динамику цитокинового профиля в процессе лечения, что делает необходимым изучение противовоспалительного эффекта статинов и бигуанидов у больных ИБС с НТГ. Целью настоящего исследования явилось изучение возможности коррекции цитокинового профиля статинами и бигуанидами у больных ИБС с НТГ. Материал и методы исследования. Нами было обследовано 90 мужчин в возрасте от 40 до 59 лет (52,2 ± 6,8) с ИБС, первичной ГЛП и НТГ. ГЛП устанавливали по наличию ксантоматоза, клинических проявлений атеросклероза, лабораторных данных и данных семейного анамнеза после исключения заболеваний, обуславливающих вторичные нарушения. Диагноз ИБС, стенокардия напряжения определяли по клинической картине и с помощью велоэргометрических-тестов. Выбор группы мужчин обусловлен данными о более высокой смертности от ИБС по сравнению с женщинами. Подробные данные о клинических критериях включения в группы исследования продемонстрированы в таблице 1. Критериями исключения являлись: наличие порока сердца, недостаточность кровообращения выше IIА стадии, инфаркт миокарда сроком до 3 месяцев, нестабильная стенокардия напряжения, мерцательная аритмия, атриовентрикулярная блокада II - III степени, нарушение мозгового кровообращения, сопутствующая патология, требующая постоянной медикаментозной терапии, хронические неспецифические заболевания легких, алкоголизм, ожирение и другие заболевания обмена (сахарный диабет, подагра, заболевания щитовидной железы), заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта, требующих специального лечения или использования препаратов, способных повлиять на метаболизм липидов. Программа обследования включала: стандартный опрос по опроснику ROSE, исследование антропометрических данных (рост, масса тела), регистрирация электрокардиограммы (в покое, в 12 стандартных отведениях). Таблица 1 Критерии включения. Производился анализ биохимического статуса больных. Кровь для исследования брали из локтевой вены, утром, натощак, не ранее чем через 12 - 14 часов после приема пищи. Сыворотку крови немедленно, отделяли центрифугированием (3000 об/мин.) при 400C в течение 20 минут. Сыворотку хранили при -200C не более 7 дней. Наряду с исследованием липопротеидного спектра сыворотки крови анализировалось содержание глюкозы и цитокиновый статус. Определение глюкозы в крови проводили глюкозооксидазным методом (ООО «Фармацевтика и клиническая диагностика, Россия). Критериями НТГ считали: наличие глюкозы натощак в венозной цельной крови < 6,7 ммоль/л; в капиллярной цельной крови < 6,7 ммоль/л; в плазме венозной крови < 7,8 ммоль/л; через 2 часа после нагрузки - в венозной цельной крови 6,7 - 9,9 ммоль/л; в капиллярной цельной крови - 7,8 - 11,0 ммоль/л; в плазме венозной крови - 7,8 - 11,0 ммоль/л по данным Всемирной Организации Здравоохранения от 1985 года в модификации Международного диабетического фонда 2005 года. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови. Концентрацию цитокинов в сыворотке периферической крови определяли иммуноферментным методом на наборах фирмы «Протеиновый контур» (СПб, Россия) - для ФНОα, IL-1β, IL-4 в строгом соответствии с прилагаемыми инструкциями, с последующей спектрофотометрической оценкой и расчетом концентрации с помощью программы «Statgrapfics». Сатистическая обработка данных проводилась с помощью программы STATISTICA v6.0. Количественные показатели оценивали с помощью t-критерия (критерий Стьюдента) для независимых и зависимых переменных. При множественном сравнении использовали поправку Бонферрони. При распределении переменных, отличных от нормального, достоверность различий оценивали с помощью непараметрических методов. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05. Протокол исследования: в течение первых 6 недель наблюдения отменялись все виды медикаментозной терапии кроме сублингвального приема нитроглицерина, и проводилась только гиполипидемическая диетотерапия с ограничением продуктов способствующих повышению содержания ХС и ТГ. В последующие 2 недели в группах вмешательства проводился плацебо-тест. Монотерапия начиналась с 9 недели наблюдения в суточной дозе вазилипа 10 мг, который относится ко II поколению статинов (KRKA, Словения), сиофора в дозе 500 мг, который относится к III поколению бигуанидов (Берлин-Хеми, Германия) и продолжалась в течение 8 недель. Через 4 - 8 недель после отмены фармакотерапии осуществлялся контроль за клиническим и биологическим статусом пациентов. В контрольные сроки всем больным определяли концентрации цитокинов в сыворотке крови (непосредственно до начала фармакотерапии - III точка и по ее окончанию - V точка), а также полное клиническое обследование. Полученные результаты и их обсуждение. В группе больных ИБС с НТГ где имела место длительная фармакотерапия вазилипом в дозе 10 мг/сут произошло снижение уровней исследуемых цитокинов (рис.1) Рис.1. Динамика показателей цитокинового профиля у больных ИБС с НТГ в процессе терапии вазилипом. В большей степени изменился, а именно уменьшился уровень ИЛ-1β. Содержание остальных цитокинов (ФНОα, ИЛ-4) также подверглось умеренным изменениям (по сравнению с изменением уровня ИЛ-1β, а также по сравнению с теми же цитокинами в группах контроля). Эффект снижения цитокинов бесспорно принадлежит к плейотропному действию статинов, который реализуется по средствам влияния на все источники маркеров, включая не только воспаление в бляшке и синтез в печени, но и локальное образование в очагах «тлеющей» инфекции и даже жировой ткани. Общеизвестно, что основным медиатором воспаления при атерогенезе является ИЛ-1β. Уменьшение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 связано также с его избыточной выработкой с целью замедления протекающего местно в сосудистой стенке воспаления. При фармакотерапии вазилипом прооисходит снижение как провоспалительных цитокинов, так и противовоспалительных цитокинов. Изменения же в цитокиновом профиле при длительной фармакотерапии сиофором в дозе 500 мг/сут (рис. 2) характеризовались большими изменениями уровня ФНОα. В содержаниях других исследуемых нами цитокинов также произошли позитивные сдвиги, но в меньшей степени (по сравнению с ФНОα, а также по сравнению с теми же цитокинами в группах контроля). Эффект влияния сиофора в большей степени на ФНОα реализуется через влияние на жировой обмен, в которой активно секретируется лептин участвующий в регуляции энергетического баланса и регуляции функций иммунной системы. ФНОα, как выше было упомянуто, экспрессируется как в иммунных, так и в неиммунных клетках, включая кроме макрофагов, эндотелиоциты, фибробласты и адипоциты. Установлено, что высвобождение ФНОα из клеток жировой ткани такое же, как и его высвобождение из моноцитов или макрофагов, а, действуя на адипоциты, сиофор оказывает влияние и на ФНОα. Изменения уровней искомых цитокинов продемонстрированы в рис 2. Рис.2. Динамика показателей цитокинового профиля у больных ИБС с НТГ в процессе терапии сиофором. Выводы. Терапия больных ИБС с ГЛП и НТГ при коррекции вазилипом в дозе 10 мг/сут сопровождалась статистически значимыми изменениями показателей цитокинового профиля: значительным снижением уровня ИЛ-1β на 54,9%. Применение сиофора в дозе 500 мг/сут у больных ИБС с НТГ приводило к позитивным сдвигам по отношению к ФНОα, характеризующиеся его снижением до 50%. Своевременное выявление изменений в цитокиновом профиле и их адекватная коррекция у больных ИБС с НТГ позволяет оптимизировать фармакотерапию ГЛП.

About the authors

N G Thilippenko

Kursk state medical university

G S Mal

Kursk state medical university

O V Polyakova

Kursk state medical university

M A Alymenko

Kursk state medical university

References