INFLUENCE OF HYPOTENSIVE THERAPY ON THE CONCENTRATION OF PROINFLAMMATORY CYTOKINES AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH POLYCITHEMIA VERA

Full Text

Актуальность. Во многих исследованиях была показана взаимосвязь уровня АД и риска развития коронарной болезни сердца (1, 12, 19, 20, 23, 26). На этапах развития сердечно-сосудистого континуума, артериальная гипертензия (АГ) сама по себе может вызывать относительную коронарную недостаточность (1, 12, 13). АГ часто сочетается с ИБС, диагностирующейся у 60% больных истинной полицитемией (ИП) и усугубляющей ее течение (9, 24). Истинная полицитемия является системным заболеванием крови, однако, по характеру и частоте осложнений - это, также, сердечно-сосудистая патология (9, 27). В связи с интенсификацией патогенетической терапии больных ИП и существенным увеличением продолжительности их жизни, АГ и ИБС во многом определяют прогноз данной категории больных, поэтому изучение механизмов развития сердечно-сосудистой патологии при ИП приобретает большое практическое значение. В настоящее время широко обсуждается вопрос о роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе сердечно-сосудистой патологии (4, 5, 14, 15, 23). С этой точки зрения особый интерес представляет изучение функционального состояния эндотелия у больных АГ с полицитемией. Установлено, что провоспалительные цитокины обладают способностью индуцировать гипертрофию миокарда (22, 28), повышать прокоагулянтную активность крови, усугублять гиперлипидемию. Данные многочисленных исследований свидетельствуют в пользу участия локального и системного воспаления в развитии атеросклероза. Установлено, что активированные эндотелиальные клетки экспрессируют различные цитокины. В этой связи представляет интерес изучение функционального состояния эндотелия и роли изменений цитокинового статуса в формировании сердечно-сосудистой патологии у больных ИП. Кроме того, безусловный интерес представляет изучение вазопротективной и иммунотропной активности антиангинальных препаратов, применяемых в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит разработать дифференцированные подходы к терапии, контролировать прогрессирование заболевания. Цель работы: изучение нарушений функционального состояния эндотелия, цитокинового статуса и их коррекции метопрололом сукцинатом и эналаприлом при АГ у больных истинной полицитемией. Материал и методы исследования. Обследовано 126 больных ИП, из них 69 мужчин и 57 женщин в возрасте 39-64 лет (средний возраст 52,4±1,44 года). Средняя продолжительность ИП составила 9,26±3,21 года. Артериальная гипертензия II ст. имела место у 51,4% больных. Длительность АГ колебалась от 6 месяцев до 12 лет. У 22 больных с сочетанной патологией диагностирована I стадия ИП, у 43 пациентов - II стадия, из них у 23 человек с миелоидной метаплазией селезенки. Группу сравнения составили 34 больных с АГ II степени без истинной полицитемии. Группа контроля была представлена 30 здоровыми донорами. Содержание в сыворотке провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-γ) определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест систем (НПО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург). Состояние эндотелиальной функции оценивали по уровню циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ЦЭК) (Hladovec J., с соавт., 1978), содержание эндотелина-1 (ЭТ-1) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (Amersham) и сосудодвигательную активность плечевых артерий оценивали по методу Ивановой О.В. с соавт., 1998. Из исследования были исключены больные с обострением ИП. Базисная терапия больных ИП включала комбинацию средств циторедуктивной терапии с кровопусканиями, а также дезагрегантную терапию. Пациенты с сопутствующей АГ II степени в зависимости от проводимой терапии были разделены на следующие группы: больные 1-ой группы (35 человек) получали метопролол сукцинат пролонгированного действия (беталок-ЗОК) в дозе 150 мг ± 50 мг/сут. + эналаприл 15 ± 5 мг/сут; больные 2-ой группы (30 пациентов) - беталок ЗОК 150 мг ± 50 мг/сут. в течение 12 месяцев. Оценка иммунного статуса, состояния функции эндотелия определялись дважды до и после 12 месяцев лечения. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения ИП и исключить сопутствующие заболевания. Данные подвергнуты стандартной статистической обработке с использованием прикладных программ Microsoft, Excel for Windows XP. Полученные результаты и их обсуждение. Результаты исследования показали достоверное повышение концентрации ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФ-γ у пациентов с АГ II ст. по сравнению с группой контроля (табл. 1). Таблица 1 Динамика содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ИП в сочетании с АГ на фоне терапии беталоком-ЗОК и эналаприлом. Сочетанная патология характеризовалась более высоким уровнем провоспалительной цитокинемии в сравнении с показателями больных АГ без клинических и лабораторных проявлений истинной полицитемии. При этом выявлены достоверные различия в содержании провоспалительных цитокинов в зависимости от стадии течения ИП. Наличие эритремической стадии, особенно с миелоидной метаплазией селезенки в сочетании с АГ II ст. характеризовалось наиболее высоким уровнем провоспалительных цитокинов (табл. 1). Содержание ФНО-α в этой группе больных было на 90,8%, ИЛ-1β на 87,2%, ИЛ-6 на 87,8%, ИЛ-8 на 91,7%, ИНФ-γ на 45,9% выше, чем у больных АГ в сочетании с начальной стадией ИП, что, вероятно обусловлено тем, что во II Б стадии ИП наиболее часто наблюдаются рецидивирующие тромботические и геморрагические осложнения. Максимальный уровень исследуемых цитокинов имел место при длительности течения ИП и АГ более 7 лет. (ФНО-α - 316,4±43,4 пкг/мл; ИЛ-1β - 244,4±29,2 пкг/мл; ИЛ-6 - 99,3±13,7 пкг/мл; ИЛ-8 - 98,8±12,5 пкг/мл; ИНФ-γ - 19,8±1,4 пкг/мл). Провоспалительные цитокины способствуют прогрессированию гипертрофии миокарда, участвуют в процессах ремоделирования левого желудочка (5), играют важную роль в реализации процессов регуляции тонуса сосудов, дисфункции эндотелия (2, 16). Высокая концентрация провоспалительных цитокинов в сыворотке крови способствует процессам гиперкоагуляции крови, нарушениям сосудистого тонуса, являясь пусковым механизмом формирования и прогрессирования АГ, также способствует возникновению рецидивов ИП с более выраженными нарушениями гемостаза, формированию постэритремического миелофиброза, опухолевой прогрессии заболевания. В настоящее время большая роль в ремоделировании сосудов отводится дисфункции эндотелия (8). Поскольку тонус и проницаемость сосудов, адгезия лейкоцитов и тромбоцитов, ангиогенез, тромбогенность и тромборезистентность являются эндотелийзависимыми процессами (10). Представляло интерес изучение состояния эндотелия сосудистой стенки при ИП в сочетании с сердечно-сосудистой патологией. В качестве одного из диагностических тестов, характеризующих состояние эндотелия сосудистой стенки, рассматривается определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток в крови (ЦЭК). Определено повышение содержания ЦЭК у больных АГ II ст. (6,6±0,7 кл/мкл, р<0,01) в сравнении с контролем (3,4±0,5 кл/мкл). У больных АГ на фоне ИП выявлено увеличение числа ЦЭК параллельно с прогрессированием ИП, при этом достоверность различия показателей отмечена между всеми сравниваемыми группами. Наиболее высокое содержание ЦЭК имело место у больных АГ на фоне II ст. ИП с миелоидной метаплазией селезенки (14,3±0,8 кл/мкл). В качестве маркера эндотелиальной функции при сердечно-сосудистой патологии рассматривается уровень эндотелиальных пептидов в плазме крови. Эндотелин-1, являясь мощным вазоконстриктором, уменьшает просвет резистентных сосудов и, соответственно, приводит к значительному повышению периферического сопротивления (5, 21). Освобождение ЭТ-1 можно ожидать в ответ на любое локальное изменение условий кровотока (5). К стимулирующим факторам имеют отношение напряжение сдвига, гипоксия, гиперпродукция ФНО-α и интерферонов, тромбина, а также активированные тромбоциты и др. Проведенные исследования показали повышение содержания ЭТ-1 у больных АГ II ст. (8,42±1,3 нг/л, р<0,05) в сравнении со здоровыми (4,36±0,5 нг/л). У больных с сочетанной патологией уровень ЭТ-1 на 44,2% превышал величину в группе больных АГ без ИП. Отмечен достоверно более высокий уровень ЭТ-1 в группах больных ИП в эритремическую стадию (11,8±2,1 нг/л, р<0,05 у пациентов во IIБ ст. ИП). Установлено нарастание концентрации ЭТ-1 параллельно длительности ИП. Максимальный уровень ЭТ-1 (12,98±0,7 нг/л, р<0,05) отмечен у больных при длительности заболевания более 7 лет. Определена прямая корреляционная зависимость между уровнем ЭТ-1 и количеством ЦЭК в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП (r=0,67; p<0,01). Наряду с лабораторными тестами, распространенным методом оценки эндотелиальной функции является изучение сосудодвигательной реакции плечевой артерии с использованием ультразвука. Проба для оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) была проведена у больных АГ II ст. и пациентов с АГ II ст. в сочетании с ИП. Относительное расширение плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных АГ II ст. было достоверно меньшим, чем в контрольной группе 5,4±1,7% и 10,5±2,3% соответственно, при этом наименьший показатель ЭЗВД был зарегистрирован в группе больных сочетанной патологией и составил 2,6±1,3, р<0,01. В группе больных АГ на фоне ИП при реактивной гиперемии определялось менее значительное (в среднем на 37% ниже контрольного уровня) изменение скорости кровотока. Средний уровень дилатации, вызванный потоком, был более чем в 3,2 раза ниже у больных АГ и ИП в сравнении с контролем. У пациентов АГ II ст. на фоне IIБ стадии истинной полицитемии относительное расширение плечевой артерии было наименьшим (1,9±1,3%, р<0,05), в сравнении с больными АГ II ст. и пациентами АГ на фоне I и IIА стадии истинной полицитемии. Следует отметить, что с увеличением длительности течения ИП и АГ, показатель относительной дилатации плечевой артерии претерпевал незначительные изменения. Определена обратная корреляционная зависимость между концентрацией ЭТ-1 в плазме крови и уровнем ЭЗВД (r=-0,78, p<0,001) у больных АГ на фоне эритремической стадии ИП с миелоидной метаплазией селезенки, также обратная связь обнаружена между количеством ЦЭК и ЭЗВД (r=-0,57, p<0,05). Таким образом, проведенные исследования показали большую тяжесть эндотелиальной дисфункции у больных АГ на фоне ИП в сравнении с группой пациентов с АГ II ст. без ИП. Установлена прямая взаимосвязь между концентрацией ЭТ-1, ЦЭК и обратная зависимость между данными показателями и величиной ЭЗВД. Данные корреляционного анализа показали наличие высокой степени корреляционной зависимости между показателями эндотелиальной функции и цитокинового статуса у больных АГ II ст. в сочетании с ИП (табл. 2). Таблица 2 Корреляционные связи между показателями эндотелиальной функции и уровнем провоспалительных цитокинов у больных АГ II ст. на фоне ИП Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 Таким образом, проведенные исследования выявили наличие корреляционной зависимости между показателями иммунного статуса и маркерами эндотелиальной дисфункции, что свидетельствует об участии провоспалительной цитокинемии в интенсификации процессов повреждения эндотелия сосудов у больных АГ на фоне ИП. Коррекция эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистой патологии является актуальной задачей, решение которой позволит оптимизировать терапию заболеваний. В нашей работе проведено изучение эффективности влияния терапии метопрололом сукцинат и эналаприлом на цитокиновый статус и эндотелиальную дисфункцию у больных АГ на фоне ИП. Исследования показали корригирующее влияние беталока-ЗОК на содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ на фоне ИП (табл. 1). У больных АГ на фоне I стадии ИП после 12 месяцев терапии беталоком-ЗОК достигнуто снижение содержания сывороточных цитокинов: ФНО-α на 51,5%, ИЛ-1β на 49,9%, ИЛ-6 на 35,7%, ИЛ-8 на 53,1%, ИНФ-γ на 40,4%. Комплексное лечение беталок-ЗОК + эналаприл сопровождалось более эффективным корригирующим влиянием на провоспалительную цитокинемию, что характеризовалось уменьшением уровня ФНО-α на 66,2%, ИЛ-1β на 67,8%, ИЛ-6 на 41,7%, ИЛ-8 на 75,1%, ИНФ-γ на 63,3%. Сравнительная оценка результатов лечения у больных АГ в сочетании с ИП в эритремическую стадию заболевания показала, что назначение беталока-ЗОК приводило к достоверному снижению уровня провоспалительных цитокинов, при этом в группе пациентов, получавших комплексную терапию (беталок-ЗОК + эналаприл) было достигнуто достоверно большее снижение изучаемых показателей: ФНО-α на 37,8%, ИЛ-1β на 46,2%, ИЛ-6 на 36,2%, ИЛ-8 на 30,8%, ИНФ-γ на 33,5% в сравнении с монотерапией. Изучение эффективности влияния терапии на параметры эндотелиальной функции показало следующие результаты. Монотерапия беталоком-ЗОК во всех обследуемых группах также характеризовалась эффективной коррекцией уровня ЭТ-1. У больных АГ с начальными проявлениями ИП лечение беталоком-ЗОК сопровождалось снижением концентрации ЭТ-1 до 7,68±0,61 нг/л, р<0,05 (исходный уровень составил 9,4±1,9 нг/л, р<0,05), после комплексной терапии с эналаприлом - 6,02±0,43 нг/л (р<0,01). У больных с АГ на фоне развернутой стадии ИП наблюдалась аналогичная динамика: после монотерапии беталоком-ЗОК содержание ЭТ-1 снизилось до 7,98±0,7 нг/л, р<0,05, после комплексной терапии составило - 6,34±1,03 нг/л, р<0,05. Также отмечено достоверно более выраженное уменьшение количества ЦЭК у больных с АГ на фоне ИП при использовании комплексной терапии в сравнении с монотерапией на 28,1% и 46,3% соответственно. Исследования показали увеличение ЭВЗД плечевой артерии у больных АГ с различными стадиями течения истинной полицитемии после 12-месячной терапии беталоком-ЗОК, при этом более выраженная динамика отмечена у больных IIА ст. Среднее значение ЭЗВД после лечения беталоком-ЗОК у больных АГ на фоне IIА стадии ИП составило 7,34±1,4%, р<0,05, что свидетельствовало об улучшении эндотелиальной функции сосудистого русла. Комбинированное использование беталока-ЗОК с эналаприлом у пациентов с данной стадией ИП способствовало незначительному увеличению ЭЗВД (7,52±2,1%), достоверной разницы между показателями достигнуто не было. У больных с АГ при IIБ ст. ИП положительная динамика заключалась в значимом увеличении ЭЗВД на фоне комплексной терапии, относительный прирост величины ЭЗВД составил 6,7±1,4% в сравнении с 4,8±2,1% на фоне монотерапии беталоком-ЗОК. Таким образом, полученные в исследовании результаты свидетельствуют о корригирующем влиянии терапии метопрололом сукцинат на нарушения цитокинового статуса и эндотелиальную дисфункцию у больных АГ на фоне ИП, более выраженном на ранних этапах формирования заболевания. Комбинация эналаприла с беталоком-ЗОК приводит к потенцированию противовоспалительной и вазопротективной эффективности терапии, что связано со способностью препаратов восстанавливать нормальную деятельность В2 брадикининовых и ряда других рецепторных систем, а также синтез эндогенного NO, нивелировать вазоконстрикторные эффекты, замедлять ремоделирование стенок сосудов, сердца, способствовать снижению агрегации тромбоцитов. Выводы. У больных АГ на фоне ИП прогрессирование заболевания сопряжено с увеличением уровня провоспалительных цитокинов. Отмечена высокая степень корреляционной зависимости между показателями цитокиновго статуса и эндотелиальной функции, что свидетельствует о патогенетической роли изменений цитокинового статуса в развитии и прогрессировании эндотелиальной дисфункции у больных АГ на фоне ИП. Установлено корригирующее влияние на провоспалительную цитокинемию и эндотелиальную дисфункцию терапии беталоком-ЗОК, наиболее значимый эффект наблюдался на ранних этапах развития заболевания (у больных АГ на фоне I ст. ИП). Комбинация эналаприла и метопролола характеризуется потенцированием результативности влияния терапии на изучаемые показатели.

About the authors

M A Stepchenko

Kursk State Medical University

References