INFLUENSE OF AMLODIPINE THERAPY ON CYTOKINE STATUS AND ENDOTHELIAL FUNCTION IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH CHRONIC PYELONEFRITIS
- Authors: Ershova IA1, Knyazeva LA2
-
Affiliations:
- Kursk State Medical University
- Issue: No 24 (2006)
- Pages: 82-92
- Section: Articles
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/900
- DOI: https://doi.org/10.18499/1990-472X-2006-0-24-82-92
Cite item
Full Text
Abstract
The results of cytokine status and endothelial function investigation in patients with arterial hypertension associated with chronic pyelonefritis are presented. Endothelial disfunction, proinflammatory cytokinemia and compensatory anti-inflammatory cytokines elevation are described. Vasopprotective and anti-inflammatory activity of Amlodipine in hypertensive patients is demonstrated.
Full Text
Актуальность. В нашей стране артериальная гипертензия (АГ) остается лидером и первым маркером сердечно-сосудистой заболеваемости. Несмотря на активное изучение данной проблемы и совершенствование методов терапии за последнее десятилетие в России отмечается рост смертности от инсультов и ИБС, являющихся основными осложнениями АГ. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о высокой распространенности АГ в России, недостаточном назначении лекарственной терапии, низкой ее эффективности. АГ, обусловленные хроническими паренхиматозными заболеваниями почек, в том числе хроническим пиелонефритом (ХП), вносят существенный вклад в этот процесс. В связи с этим детальное изучение механизма развития АГ и оптимизации на этой основе методов терапии позволит контролировать прогрессирование заболевания, улучшить прогноз. В настоящее время активно дискутируется роль эндотелиальной дисфункции в развитии сердечно-сосудистой патологии. Исследования показали, что системные и локальные медиаторы воспаления, вырабатываемые эндотелием, играют значительную роль в формировании эндотелиальной дисфункции (17, 20). В этой связи актуальными являются исследования по изучению эффективности влияния антигипертензивных препаратов на функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки и иммунные механизмы формирования эндотелиальной дисфункции при АГ, обусловленной ХП. Цель работы: изучение влияния амлодипина на цитокиновый статус и эндотелиальную дисфункцию у больных АГ на фоне ХП. Материал и методы исследования. Обследовано 102 больных АГ на фоне хронического пиелонефрита (ХП). Критерием включения пациентов в исследование являлись: наличие артериальной гипертензии, обусловленной хроническим пиелонефритом и отсутствие клинико-лабораторных признаков активности хронического пиелонефрита. I степень АГ имела место у 29 больных ХП длительностью менее 1 года. II степень определена у 52 больных хроническим пиелонефритом с длительностью заболевания более 5 лет, III ст. АГ имела место у 21 пациента с анамнезом болезни более 10 лет. Из исследования исключались больные с другими видами АГ, воспалительными заболеваниями любой локализации, сахарным диабетом. Группу контроля составили 30 здоровых доноров. Содержание эндотелина определялось иммуноферментным методом (Аmersham США); концентрацию циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов (ЦЭК) проводили методом J. Hladovec (1978). Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии (ЭЗВД) определялась по методу Ивановой О.В. с соавт. (1998). Оценка почечного кровотока проводилась ультразвуковым методом. Содержание в сыворотке крови ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10 определялось иммуноферментным методом («Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург). Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Exel и Stаtistica 5.0 for Windows. Полученные результаты и их обсуждение. В патогенезе и клинике артериальной гипертензией одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. Эндотелий является одновременно мишенью и медиатором сердечно-сосудистых болезней, изменения его функций наблюдают уже на ранних стадиях заболевания (2, 15). Следовательно, использование диагностических тестов, позволяющих выявлять ранние изменения сосудов, дает возможность выделить пациентов с высоким риском прогрессирования сосудистых заболеваний и осуществлять мониторинг терапии. Данное положение особенно актуально для больных АГ на фоне ХП, поскольку проведение таких исследований позволит разработать дифференцированные подходы к терапии заболевания и контролировать развитие ХПН. В настоящее время наиболее распространенным методом оценки эндотелиальной функции является изучение сосудодвигательной реакции плечевой артерии с использованием ультразвука. Преимуществом данного метода является доступность, информативность и неинвазивность проведения (9, 11). Относительное расширение плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных АГ на фоне хронического пиелонефрита было достоверно меньшим, чем в контрольной группе - 6,4±1,3% и 10,5±2,3% соответственно. В группе больных АГ при реактивной гиперемии определялось менее значительное (в среднем на 35% ниже контрольного уровня) изменение скорости кровотока, средний уровень дилатации, вызванной потоком, был в 1,5 раза ниже у больных АГ, обусловленной хроническим пиелонефритом (ХП), в сравнении с контролем. Все пациенты по результатам манжеточной пробы были рандомизированы на 2 группы. Критерием рандомизации являлась степень тяжести эндотелиальной дисфункции, которая определялась по уровню эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (6). Первую группу (величина относительной дилатации плечевой артерии от 9% до 3%) составили больные с I и II степенью тяжести (n=63) эндотелиальной дисфункции (ЭД), во вторую вошли пациенты с III и IV (n=39) степенью ЭД (величина дилатации плечевой артерии от 3% до 2%). Проведенные исследования содержания ЭТ-1 показали повышение его концентрации у больных АГ на фоне ХП в сравнении со здоровыми. Одним из основных маркеров ЭД является содержание ЭТ-1 в сыворотке крови. При анализе этого показателя у больных в зависимости от тяжести ЭД отмечено достоверно более высокий уровень ЭТ-1 в группе больных АГ на фоне ХП с III - IV степенью ЭД(12,94±1,1 нг/л; р<0,05). Определение содержания ЭТ-1 у больных АГ на фоне ХП явило нарастание концентрации ЭТ-1 параллельно длительности и тяжести АГ. Максимальный уровень ЭТ-1 (13,29±1,2 нг/л; р<0,01) отмечен у больных АГ при длительности заболевания более 10 лет, что связано с тем, что эта группа в основном включала пациентов с АГ III ст., у которых имела место ЭД ΙΙΙ-ΙV ст. Известно, что при длительном воздействии повреждающих факторов, таких как воспаление, гемодинамическая нагрузка, происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия и преимущественным «ответом» эндотелиальных клеток на обычные стимулы становится продукция вазоконстрикторных медиаторов, в том числе эндотелина-1, гиперпродукция которого обусловливает развитие вазоконстрикции и пролиферации, вызывающих прогрессирование эндотелиальной дисфункции (16). В качестве одного из диагностических тестов, характеризующих состояние эндотелия сосудистой стенки, рассматривается определение количества десквамированных (циркулирующих) эндотелиальных клеток крови (ЦЭК). Установлено повышение их содержания с нарастанием тяжести эндотелиальной дисфункции при различной патологии (7, 14). Представляло интерес определение количества ЦЭК у больных обследуемых групп. Исследования показали повышение уровня ЦЭК у больных АГ на фоне ХП (8,5 ±0,3 клеток / 100 мкл) в сравнении с контролем (3,4±0,5 клеток / 100 мкл). У больных АГ II-III степени при наличии III - IV степени ЭД содержание ЦЭК было достоверно выше (10.3±0.5 клеток / 100 мкл) в сравнении с группой больных АГ I - II ст., у которых имела место I - II степень ЭД. Выявлено достоверное нарастание эндотелиоцитемии с увеличением длительности АГ. Таким образом, проведенные исследования показали высокое содержание ЦЭК, являющихся показателем повреждения эндотелия, у больных АГ на фоне ХП, увеличивающееся параллельно тяжести ЭД и длительности заболевания. Следует отметить более высокий уровень эндотелиоцитемии у больных с длительностью АГ более 10 лет, т.к. в эту группу входили больные с ЭД III-ΙV ст. Представляло интерес определение взаимосвязи между исследованными параметрами, характеризующими функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки. Определена прямая корреляционная зависимость между количеством ЦЭК и концентрацией ЭТ-1 в сыворотке крови больных (r=0,69, р<0,01), обратная корреляционная зависимость определена между концентрацией ЭТ-1 в плазме крови и величиной ЭЗВД (r=0,83, р<0,001), также обратная связь выявлена между количеством ЦЭК и величиной ЭЗВД (r=-0,68, р<-0,01). Представляло также интерес изучение показателей почечной гемодинамики при различной тяжести ЭД. Результаты исследований показали достоверное увеличение показателей максимальной систолической скорости Vmax 0,87±0,14 м/с, отношения скоростей максимальной систолической и конечной диастолической Vmax/Vmin 3,85±0,24, индекса резистентности RI 0,78±0,02 и пульсационного индекса в магистральных почечных артериях у больных АГ, обусловленной ХП, в сравнении с контрольной группой. Более выраженные изменения почечной гемодинамики определены у больных ХП с III-IV ст. тяжести эндотелиальной дисфункции. Установлено наличие прямой корреляционной связи между величиной Vmax/Vmin, характеризующей периферическое сопротивление почечной артерии и степенью тяжести ЭД (r=0,89, р<0,01), между уровнем ЭТ-1 и отношением Vmax/Vmin (r=0,84, p<0,01), между содержанием ЦЭК и величиной Vmax/Vmin (r=0,59, p<0,05). Воспалительные медиаторы - цитокины являются маркерами атеросклеротического риска и эндотелиальной дисфункции (17). Поэтому внимание исследователей в последние годы привлекает изучение цитокинового статуса при сердечно-сосудистых заболеваниях. Результаты клинических исследований системной секреции цитокинов при АГ на фоне ХП носят противоречивый характер. В основном оценивалась активность провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) в активную фазу ХП, практически не изучалась активность ИЛ-8 и ИНФ-γ. Кроме того, отсутствуют данные по изучению цитокинового статуса при АГ на фоне ХП в зависимости от длительности АГ, тяжести эндотелиальной дисфункции. Большой интерес представляет также изучение содержания противовоспалительных цитокинов в сыворотке больных с данной патологией, поскольку в литературе отсутствуют данные по оценке активности провоспалительных цитокинов(ИЛ 4, ИЛ 10 И ТФР-β) у больных АГ, обусловленной ХП, не определена их роль в развитии ЭД при данной патологии. В работе определялось содержание ИНФ-γ , ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ТФР-β в сыворотке больных АГ на фоне ХП в зависимости от тяжести течения, продолжительности АГ выраженности эндотелиальной дисфункции. Результаты определения уровней сывороточных цитокинов в группах обследованных больных показали достоверное повышение концентрации цитокинов провоспалительного действия - ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИНФ-γ и ИЛ-8 у пациентов с АГ на фоне ХП по сравнению с группой контроля (табл. 1). Таблица 1 Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных АГ на фоне хронического пиелонефрита Следует отметить более высокий уровень провоспалительной цитокинемии у больных II - III ст. АГ на фоне ХП, у которых была определена наибольшая тяжесть эндотелиальной дисфункции(III-IV ст.). Содержание ФНО-α в этой группе больных было на 67,7%, ИЛ-1β - на 61,5%, ИЛ-6 - на 62,3%, ИЛ-8 - на 36,8%, ИНФ-γ - на 20,4% - выше, чем у больных АГ с ЭД I - II степени. Эта группа состояла из пациентов с наиболее тяжелым течением АГ, осложненной ХПН I ст. генерализованным поражением сосудистого русла. Установлено нарастание провоспалительной цитокинемии с длительностью АГ. Максимальный уровень исследуемых цитокинов имел место при длительности АГ более 10 лет. Эта группа была представлена в основном пациентами с ΙΙΙ-ΙV ст. ЭД. Цитокины составляют сеть взаимодействий, в рамках которой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами. Цитокиновая сеть является саморегулирующейся системой, нарушение в которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов, что в свою очередь может приводить к развитию разнообразных патологических процессов, составляющих основу широкого спектра заболеваний человека (10, 18). В нашей работе проводилось изучение сывороточного уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β, у больных АГ на фоне ХП в зависимости от клинических проявлений заболевания. Сравнение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови больных артериальной гипертензией на фоне ХП и в группе контроля, показало достоверно более высокий уровень ИЛ-4 в группе больных АГ (58,3±1,2 пкг/мл) в сравнении с контролем (22,4±2,3 пкг/мл). При этом следует отметить наибольшее содержание данного цитокина в сыворотке крови больных ХП с АГ II -III ст., у которых была выявлена III - IV ст. эндотелиальной дисфункции(68,4±1,3 пкг/мл). Отмечено также увеличение концентрации ИЛ-4 параллельно длительности течения АГ, уровень ИЛ-4 в сыворотке крови больных с длительностью заболевания более 10 лет был максимальным и составил 82,9±2,3 пкг/мл . ИЛ-4 обладает свойствам подавлять секрецию цитокинов моноцитарного происхождения (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6); цитотоксичность макрофагов и продукцию в макрофагах окиси азота индуцибельной NO - синтетазой, ингибировать экспрессию молекул адгезии эндотелием (4, 5, 22). Определение взаимосвязи между уровнем ИЛ-4 и провоспалительными цитокинами (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) установило прямую корреляционную зависимость между ИЛ-4 и ФНО-α (r=0,59, р<0,05), ИЛ-4 и ИЛ-1β (r=0,68 р<0,01), ИЛ-4 и ИЛ-6 (r=0,57, р<0,05). Вероятно, повышение уровня ИЛ-4 при АГ на фоне ХП носит компенсаторный, контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам и выступает в качестве фактора стабилизирующего течения заболевания. Большой интерес представляло изучение содержания ТФР-β1 у больных при данной патологией, поскольку, ТФР-β1 является мощным регулятором иммунного ответа в сосудистой стенке, определяющим участие лейкоцитов и эндотелиальных клеток в воспалительных реакциях (6), влияет на ремоделирование сердечно-сосудистой системы при АГ. Исследование содержания данного цитокина у больных АГ, а также при АГ на фоне ХП ранее не проводилось. Поэтому в нашей работе проведена оценка уровня ТФР-β1 у больных АГ различной тяжести и длительности. Определение концентрации ТФР-β1 в сыворотке крови больных АГ, обусловленной ХП, показало его увеличение (78,4±3,9 пкг/мл, p<0,01) в сравнении с группой контроля (40,9±6,9 пкг/мл). Сопоставление концентрации ТФР-β1 у больных ИБС с различной длительностью и тяжестью АГ, выявило увеличение уровня ТФР-β1 параллельно тяжести заболевания. Наибольшее содержание отмечено у больных АГ III ст. длительностью более 10 лет (96,6±5,7 пг/мл, р<0,01). Что вероятно обусловлено наличием у больных этой группы эндотелиальной дисфункции преимущественно IV ст. Таким образом, у больных АГ на фоне ХП имеет место повышение уровня ТФР-β1 в сыворотке крови, увеличивающееся с тяжестью и длительностью заболевания. Наибольшая концентрация ТФР-β1 определяется у больных АГ длительностью более 10 лет с наиболее выраженными признаками эндотелиальной дисфункции. Следует отметить, что ТФР-β1 был впервые описан как фактор, деактивирующий макрофаги. ТФР-β1 может действовать как паракринный противовоспалительный фактор: клетки экспрессируют ТФР-β1 в активной форме как ингибитор продукции воспалительных цитокинов иммигрировавшими макрофагами (8, 13). Поэтому, повышение ТФР-β1 у больных АГ на фоне ХП может рассматриваться как компенсаторная реакция, направленная на уменьшение активности провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-8, что косвенно подтверждается наличием прямой корреляционной связи между содержанием в сыворотке крови ТФР-β1 и ФНО-α (r=0,79, р <0,01), ТФР-β1 и ИЛ-8 (r =0,81, р<0,01). В нашей работе проводилось определение концентрации ИЛ-10 в сыворотке крови обследованных больных, поскольку данный цитокин обладает свойствами ингибировать широкий спектр иммунных реакций, включая продукцию цитокинов лимфоцитами, антиген-презентацию и антигенспецифичную Т-клеточную пролиферацию (1, 12). Следует при этом отметить, что имеющиеся литературные данные по изучению ИЛ-10 представлены в основном результатами экспериментальных исследований, практически отсутствуют сведения по исследованию ИЛ-10 в клинических условиях. Исследования показали, что уровень ИЛ-10 в сыворотке крови больных АГ I-II ст. с эндотелиальной дисфункцией I - II был на 40,3% больше в сравнении с контролем (13,6±3,3 пг/мл). У больных АГ с III-ΙV ст. ЭД ИЛ-10 составил 28,6±1,9 пг/мл, что было достоверно выше в сравнении с аналогичными показателями в группе контроля и у больных АГ с эндотелиальной дисфункцией I - II ст.(18,8±1,3 пг/мл) Определение ИЛ-10 у больных АГ на фоне различной длительности ХП показало, что максимальная концентрация ИЛ-10 имеет место у больных АГ длительностью более 10 лет (-35,5±2,1 пг/мл), поскольку у всех больных данной группы имела место эндотелиальная дисфункция преимущественно IV ст. Установлена прямая зависимость между уровнем ИЛ-10 и ФНО-α, ИЛ-1β при сочетанной патологии, коэффициенты корреляции составили: r=0,63, p<0,01, r=0,69, p<0,01 соответственно. Заслуживает внимания тот факт, что ИЛ-10 оказывает противовоспалительные эффекты при локальной продукции в сосудистой стенке. Хроническая гиперпродукция ИЛ-10 и увеличение его уровня в сыворотке крови (на системном уровне) сопровождается иммуностимулирующими эффектами и отражает прогрессирование и генерализацию воспаления сосудистой стенки, что имеет место в группе больных АГ на фоне ХП с тяжелым, длительным течением АГ, осложненным ХПН, эндотелиальной дисфункцией III-IV ст. Таким образом, проведенные исследования выявили активацию провоспалительных цитокинов у больных АГ на фоне ХП, коррелирующую с тяжестью и длительностью заболевания, выраженностью эндотелиальной дисфункции. Неблагоприятным эффектом противоспалительных цитокинов является нарушение эндотелийзависимой дилатации артериол и связанное с эти прогрессирование дисфункции эндотелия. Наряду с установленной провоспалительной цитокинемией у обследованных больных имеет место повышение активности провоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β, что, вероятно, носит компенсаторный характер и направлено на подавление активности провоспалительных цитокинов с целью ограничения воспаления и тяжести повреждения сосудистого эндотелия. Антагонисты кальция традиционно используются в лечении больных АГ почечного генеза в связи с наличием у них свойств улучшать почечный кровоток, что особенно важно с учетом того факта, что эндотелиальные клетки сосудов почечных канальцев являются активными продуцентами оксида азота. В связи с появившимися в последние годы данными о свойствах препаратов этой группы положительно влиять на состояние функции эндотелия (22, 26), безусловный интерес представляло изучение влияния амлодипина на механизмы прогрессирования эндотелиальной дисфункции при АГ, обусловленной ХП. Проведенные исследования показали, что амлодипин обладает корригирующим действием на цитокиновый статус, при этом следует отметить, что у больных АГ на фоне ХП с эндотелиальной дисфункцией I - II ст. после лечения амлодипином концентрация провоспалительных цитокинов не отличалась от значений контроля. У больных со II - III ст. АГ на фоне ХП, при наличии III - IV ст. ЭД достигнуто достоверное уменьшение уровня провоспалительной цитокинении. Содержание ФНО-α уменьшилось на 59,9%, ИЛ-1β на 52,7%, ИЛ-6 на 55,9%, ИЛ-8 на 58,1%, ИНФ γ - на 18,9% в сравнении с показателями до лечения. Проводилась оценка изменения уровня првоспалительной цитокинемии у больных АГ на фоне ХП при различной длительности гипертензивного анамнеза. Установлено, что прием амлодипина в течении 6 месяцев у больных с длительностью заболевания менее 5 лет сопровождался нормализацией исследуемых показателей, что обусловлено тем, что в эту группу в основном составляли пациенты с I ст. АГ, у которых имела место ЭД легкой и средней степени тяжести. У больных длительностью более 10 лет выявлено достоверное снижение концентрации исследуемых цитокинов, однако значений контрольной группы достигнуто не было, наименьшая динамика изучаемых показателей отмечена у больных с длительностью заболевания более 10 лет. Содержание ФНО-α снизилось на 16,8%, ИЛ-1β-на 12,5%; ИЛ-6-на 10,5%; ИЛ-8-на 11,4%, ИНФ-γ-на 10,3%, что обьясняется тем, что данную группу составили пациенты с наиболее тяжелым течением АГ, осложненным ХПН I ст., с наличием тяжелой степени ЭД. Проведение контрольного определения концентрации противовоспалительных цитокинов у больных АГ на фоне ХП после 6 месяцев приема амлодипина выявило следующие результаты. У больных АГ при наличии I - II ст. эндотелиальной дисфункции выявлена нормализация уровня противовоспалительных цитокинов, у больных с тяжелой степенью ЭД (III - IV ст.) определено достоверное снижение содержания противовоспалительных цитокинов в сравнении с исходными показателями. Установлено уменьшение концентрации ИЛ-4 на 38,5%, ИЛ-10 на 37,5%, ТФР-β1 - на 40,2% (табл. 2). Таблица 2 Изменения содержания противоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ на фоне ХП после лечения. Примечание: звездочкой (*) отмечены достоверные различия средних арифметических (р < 0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны. Оценка уровня противовоспалительных цитокинов у больных АГ с различной длительностью заболевания показала нормализацию концентрации данных цитокинов у больных ХП с анамнезом АГ менее 5 лет, у больных АГ длительностью 10 лет терапия амлодипином приводила к достоверному уменьшению содержания в сыворотке крови ИЛ-4 до 48,4±4,6 пкг/мл, ИЛ-10 - 17,8±3,4 пкг/мл, ТФР-β1 - 51,2±4,8 пкг/мл. У больных с длительностью АГ 5-10 лет также имела место значимая положительная динамика исследуемых цитокинов. Наименьшее изменение в содержании провоспалительных цитокинов определено в группе больных АГ длительностью более 10 лет, поскольку эту группу составляли в основном пациенты с ХПН Ι ст. с тяжелыми нарушениями функционального состояния эндотелия сосудов, необратимыми склеротическими изменениями сосудов паренхимы почек. В ряде исследований показана обратимость ЭД под действием медикаментозных и немедикоментозных методов терапии. Однако имеющиеся данные неоднозначны и противоречивы, отсутствуют рекомендации по коррекции эндотелиальной дисфункции при АГ почечного генеза. Исследования показали, что у всех больных при регулярном приеме амлодипина был достигнут стойкий гипотензивный эффект, снижение как систолического артериального давления (САД), так и диастолического артериального давления (ДАД). У больных АГ I - II ст. отмечена нормализация АД после лечения, при II ст. АГ средний уровень САД составил 135,9±7,3 мм.рт.ст., ДАД - 74,9±2,0 мм.рт.ст., у больных III ст. АГ на фоне ХП эти показатели соответственно составили 155,8±8,1 мм.рт.ст. и 95,1±1,6 мм.рт.ст. В течении всего периода лечения у обследуемых пациентов не отмечалось резких колебаний артериального давления, гипертенических кризов. При контрольном исследовании скорости клубочковой фильтрации после лечения амлодипином установлена нормализация данного показателя у больных АГ длительностью менее 5 лет, у больных АГ с признаками ХПН и величиной скорости клубочковой фильтрации менее 80 мл/мин/м2 выявлено некоторое повышение данного показателя, не достигшее, однако, уровня достоверности. Эти изменения свидетельствуют об улучшении функционального состояния почек у больных АГ, обусловленной ХП на фоне длительной терапии амлодипином. Установлено также достоверное увеличение эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии (ЭЗВД) у больных АГ с I - II ст. тяжести ЭД после терапии амлодипином в дозе 5,0±2,5 мг/сут. Величина ЭЗВД в этой группе больных составила 9,46±1,3%, что на 83,1% превосходило исходные значения этого показателя. У больных АГ с III - IV ст. ЭД шестимесячная терапия амлодипином в дозе 7,5±2,5 мг/сутки также сопровождалась положительной динамикой, величина ЭЗВД у больных данной группы составила 6,86±0,8%, что в 2,5 раза превышало исходный показатель до лечения. Исходно у 6 больных до начала терапии отмечалась парадоксальная вазоспастическая реакция, после терапии вазоконстрикция сохранялась только у двух больных АГ длительностью более 10 лет с признаками ХПН Ι ст. Полученные данные свидетельствуют о высокой вазопротективной активности амлодипина у больных АГ, обусловленной ХП, что характеризовалось купированием ЭД I - II ст. у больных АГ I-II ст. длительностью менее 5 лет и достоверным увеличением показателей эндотелийзависимой вазодилатации плечевых артерий при проведении манжеточной пробы у больных АГ с ЭД III-IV ст. Контрольное исследование содержания ЭТ-1 в сыворотке крови показало следующие результаты. У больных АГ c I - II ст. ЭД уровень ЭТ-1 в сыворотке крови после лечения амлодипином не отличался от контрольных значений, при III-IV ст. ЭД достигнуто значимое уменьшение содержания ЭТ-1, однако значений показателей контрольной группы достигнуто не было. Представляло интерес определение концентрации ЦЭК в крови больных после проведения лечения. У больных I - II ст. АГ и ЭД I-II ст. после терапии амлодипином уровень ЦЭК не отличался от контрольных значений, при более тяжелом течении заболевания с ЭД III-IV ст. определено достоверное снижение ЦЭК до 5,6±0,9 (клеток/100 мкл), что было в 2 раза меньше исходного показателя до лечения. Уровень ЦЭК отражает функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, уменьшение их концентрации свидетельствует о вазопротективном действии амлодипина. Также отмечено корригирующее влияние терапии амлодипином на показатели почечного кровотока. После терапии амлодипином выявлено нормализация показателей почечного кровотока у больных АГ I-II ст. с ЭД, что характеризовалось увеличением исходно сниженной максимальной скоростью кровотока(Vmax) кровотока на уровне магистральных почечных артерий, снижением индексов Ri, Pi, что сопровождалось улучшением перфузии почечной паренхимы и стабилизацией функционального состояния почек, о чем свидетельствовала нормализация скорости клубочковой фильтрации у больных данной группы. У больных АГ II-III ст. длительностью более 5 лет с наличием ЭД III-IV ст. определено достоверное снижение показателей периферического сопротивления почечных сосудов, однако, значений нормы данные показатели не достигли. Улучшение почечного кровотока сопровождалось стабилизацией функционального состояния почек у больных АГ II-III ст. Т. о. проведенные исследования показали, что терапия амлодипином наряду с гипотензивной активностью обладает противовоспалительным и вазопротективным действием, более эффективен на раннем этапе формирования АГ у больных ХП. Выводы. 1. У больных артериальной гипертензией на фоне хронического пиелонефрита имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением эндотелийзависимой вазодилатации, повышением в сыворотке крови уровня эндотелина -1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов. Наиболее выраженные изменения определяются у больных АГ II-III ст., длительностью более 5 лет. 2. Развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией на фоне хронического пиелонефрита сопряжено с повышением в сыворотке крови провоспалительных (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-γ) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β1) цитокинов. Наибольшие изменения цитокинового статуса у больных артериальной гипертензией при III-IV ст. эндотелиальной дисфункции. 3. У больных артериальной гипертензией обусловленной хроническим пиелонефритом повышена резистентность почечных артерий, что характеризуется увеличением отношения Vmax/Vmin и индексов Pi и Ri, коррелирующая с уровнем провоспалительной цитокинемии и тяжестью эндотелиальной дисфункции. Амлодипин обладает вазопротективным действием и корригирующим влиянием на цитокиновый статус и почечный кровоток у больных артериальной гипертензией на фоне хронического пиелонефрита, эффективность которого зависит от тяжести и длительности артериальной гипертензии, выраженности эндотелиальной дисфункции. У больных артериальной гипертензией Ι-ΙΙ степени длительностью менее 5 лет с эндотелиальной.×
References
- Агеев, Ф.Т. / Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // ЖСН. -2004.-Т. 4, №1.-С. 21-22.
- Бабак, О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца - эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошникова, В.Д. Немцова // Украинский терапевтический журнал. - 2004. - № 1. - С. 14-21.
- Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1, № 4. - С. 135-138.
- Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. - 2000. - № 3. - С. 30-44.
- Насонов, Е.Л. Методы клинической иммунологии / Е.Л. Насонов // Клиническая лабораторная аналитика. - М.: Лабинформ, 1999. - Т. 2. -С.197-246.
- Сидоренко, Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. Клинич. вестник.- 1999. - № 2. - С. 1824.
- Симбирцев, А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / А.С. Симбирцев // Молекулярная иммунология - 1998. - № 4. - С. 9-16.
- Хаитов, P.M. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Практикующий врач. -1997.-№9.-С. 5-14.
- Amos, A.F. / The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 / A.F. Amos, DJ. McCarthy, P. Zimmet // Diabet Med. - 1997. - Vol. 14. - Suppl. 5. - P. 1- 85.
- Anderson, T.J. Comparitive study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease / T.J. Anderson, R.W. Over-hiser, H. Haber // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31 (2, suppl A). P. 327A. Abstract
- Cbabdan, S.H. Interleukin-10 differentially modulates MHC class II expression by mesangial cells and macrophages in vitro and in vivo / S.H. Cbabdan, G.R.Tescb, R. Foti // Immunology. - 1998. - Vol. 94. - P. 72-78.
- Celermajer, D.S. Endothelium - dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factars and their interaction / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, С Bull // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 24. -P. 1468-1474.
- Corretti, M.C. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow - mediated vasodilatation of the brachial artery. A Report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force / M.C. Corretti, T.J. Anderson, E.J. Benjamin // J. Am. Coll. Card. - 2002. - Vol. 39. - P. 257-265.
- Hillis, G. Elevated soluble P-selectin levels are associated with an increased risk of adverse events in patients with presumed myocardial ischaemia / G. Hillis, С Terrigino, P. Taggart // Am. Heart J. - 2002. - Vol. 143. - P. 235-241.
- Lippincott, W. Insulin, nitric oxide and sympathetic nervous system: at the crossroad of metabolic and cardiovascular regulation / W. Lippincott // Hypertension. - 1999.-Vol. 17.-P. 1517-1525.
- Luscher, T.F. Biology of the endothelium / T.F. Luscher, M. Barton // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 20 (11 Suppl 2). - P. 3-10.
- Necroutenko, L. / Well-known factor of serious vascular events in hypertensive and added value of endothelium-dependent arterial relaxation /L. Necroutenko, A. Agafonov, D. Lykova // Abstract of 72nd European Atherosclerosis Society Congress. - Glasgow, 2001. - P. 342-343.
- Quyyumi, A.A. / Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A.A. Quyyumi // M. J. Med. -1998.-Vol. 105, № 1A.-P. 32S-39S.
- Taddei, S. / Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications / S. Taddei, A. Salvetti // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20. - P. 1671- 1674.
- Thornbill, M.H. Tumor necrosis factor combines with IL-4 or JFN-gamma to selectively enhance endothelial cell adhesiveness for T cells: The contribution of vascular cell adhesion molecule-dependent and independent binding mechanisms / M.H. Thornbill, S.M. Wellicome, P.S. Mahious // J. Immunol. -1997. - Vol. 146. - P. 592-598.
- Williams, B. Angiotensin II and the pathophysiology of cardiovascular remodeling / B. Williams // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 87, № 8A. - P. 103-110.
- Yssel, H. IL-10 is produced by subsets of human CD4+T-cell clones and peripheral blood T-cell / H. Yssel, R. de Waal Maleryt, M.G. Roncarolo // Immunol. - 1997. - Vol. 149. - P. 2378-2384.
