MARKERS OF EARLY INFLAMMATION IN THE DIAGNOSIS OF NEONATAL SEPSIS

Lyudmila Ivanovna Ippolitova; Ипполитова Людмила Ивановна; Natalia Vladimirovna Korotaeva; Коротаева Наталья Владимировна; Elena Sergeevna Pershina; Першина Елена Сергеевна; Ilya Nikolaevich Klyuev; Клюев Илья Николаевич; Irina Olegovna Haprova; Хапрова Ирина Олеговна

MARKERS OF EARLY INFLAMMATION IN THE DIAGNOSIS OF NEONATAL SEPSIS

Authors: Ippolitova L.I.¹, Korotaeva N.V.¹, Pershina E.S.¹, Klyuev I.N.¹, Haprova I.O.¹
Affiliations:
1. Voronezh State Medical University
Issue: No 91 (2023)
Pages: 66-72
Section: Articles
URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/8944

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

To date, neonatal sepsis remains one of the leading causes of death in newborns in the first month of life. The urgency of this problem is explained by the high level of mortality in prenatal and early postnatal infection. Diagnosis of the disease is complicated by the absence of specific symptoms and signs, which contributes to the deterioration of the condition of newborns with sepsis due to antibiotic therapy that has not been started in a timely manner. This article reviews the current literature on early markers of neonatal sepsis, which may be useful for healthcare practitioners.

Keywords

neonatal sepsis, procalcitonin, C-reactive protein, presepsin, interleukin-6, synthesis of acute phase protein of serum amyloid A, tumor necrosis factor.

Full Text

Неонатальный сепсис (НС) – это системная инфекция, возникающая у детей до 28 суток жизни и являющаяся одной из основных причин заболеваемости и смертности новорожденных, особенно недоношенных [1]. Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения «Рожденные слишком рано» от 2012 г., каждый год около 15 млн детей рождается преждевременно – это более 10% всех детей, рожденных в странах мира. При этом на неонатальный период приходится около 44% всех случаев смерти детей в возрасте до пяти лет, основной причиной которых является сепсис. На этом фоне наиболее уязвимыми являются недоношенные дети, особенно рожденные с экстремально низкой и очень низкой массой тела [2].

Своевременная постановка диагноза снижает риск осложнения, а также уровень смертности от сепсиса неонатального, в связи с чем достаточного много внимания уделяется ранним диагностическим маркёрам данного состояния.

Прокальцитонин.

Прокальцитонин (ПКТ) – это один из наиболее перспективных среди ранних маркёров, изучаемых в качестве диагностики неонатального сепсиса. ПКТ представляет собой белок-предшественник кальцитонина и продуцируется гепатоцитами и моноцитами. В течение 2-4 часов после воздействия бактериального эндотоксина на организм ребёнка, уровень ПКТ резко повышается, а через 6-8 часов - достигает максимальной концентрации, возвращаясь к нормальным показателям через 24 ч. Уровень данного биомаркера в сыворотке крови зависит от тяжести инфекционного процесса и быстро снижается после соответствующего лечения антибиотиками. Воспалительные реакции неинфекционного процесса, местные бактериальные инфекции, а также тяжёлые вирусные инфекции не вызывают повышение ПКТ, либо повышают его не значительно, в отличие от C-реактивного белка [3].

Стоит иметь ввиду, что после рождения у доношенных и недоношенных новорождённых наблюдается физиологическое повышение уровня прокальцитонина в сыворотке крови, которое достигает своего максимума в возрасте 24 часов. Данный факт легко объясняется быстрой колонизацией поверхности кожи и слизистой микроорганизмами.

Благодаря высокой чувствительности, прокальцитониновый тест может применяться для оценки эффективности антибактериальной терапии. Снижение уровня ПКТ на 30-50 % служит критерием адекватности проводимой антимикробной терапии и признаком улучшения состояния пациента. Поводом для скорейшего завершения курса терапии будет служить возврат показателей ПКТ в норму. Определение уровня ПКТ в динамике позволяет снижать общую длительность проводимого курса антибактериальной терапии, а также частоту развития энтероколита, связанного с длительным необоснованным применением антибактериальных препаратов [3-4].

Интерпретировать результаты анализа уровня ПКТ у новорожденных как у пациентов более старшего возраста, можно с 3 суток жизни:

-ПКТ <0,5 нг/мл ассоциирован с низким риском тяжелого сепсиса и/или септического шока;

-ПКТ от 0,5 до 2,0 нг/мл - умеренные проявления синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), "серая зона". Поставить диагноз сепсиса с уверенностью невозможно, рекомендуется повторить измерение в течение 6-24 ч;

-ПКТ >2,0 нг/мл - тяжелый ССВО, высокий риск тяжелого сепсиса и/или септического шока;

-ПКТ 10 нг/мл и выше - выраженный ССВО, практически всегда вследствие тяжелого бактериального сепсиса или септического шока. Такие уровни ПКТ могут указывать на синдром полиорганной недостаточности (СПОН) и высокий риск летального исхода [4].

На ранних стадиях системного инфекционного процесса уровень прокальцитонина в сыворотке крови может быть низким, что важно учитывать при интерпретации результатов теста. Поэтому, в сомнительных случаях ПКТ тест следует провести повторно в интервале от 6 до 24 ч. Кроме того, уровень ПКТ может оставаться низким, если инфекционный процесс носит локальный характер (воспаление кожи или пуповинного остатка). Следует также помнить, что повышенный уровень ПКТ не всегда обусловлен системной реакцией именно на бактериальную инфекцию [3-4].

С-реактивный белок

СРБ является наиболее широко используемым лабораторным показателем для выявления неонатального сепсиса. К сожалению, поскольку период полураспада СРБ составляет от 24 до 48 часов, а для повышения уровня требуется от 10 до 12 часов, он ненадежен для раннего выявления сепсиса новорожденных [5].

СРБ вырабатывается в гепатоцитах и транскрипционно регулируется интерлейкином (IL)-6 и IL-1-бета и относится к категории белков острой фазы. СРБ является специфическим, хотя и поздним, биомаркером для выявления инфекции у младенцев, и нормальный его уровень указывают на отсутствие воспаления, и лечение антибиотиками следует прекратить [5-6].

Недостатком данного биомаркера можно считать, что изменения значений СРБ после начала инфекционного процесса стоит ожидать лишь через 10-12 часов. Кроме того, его уровень может быть повышен при неинфекционных заболеваниях, таких как травматическое или ишемическое повреждение тканей, синдром аспирации мекония и гемолиз. Отсутствие соответствующих возрастных референтных значений и данных о влиянии массы тела при рождении и гестационного возраста на кинетику СРБ делают данный маркер спорным в качестве единственного «золотого» стандарта ранней диагностики сепсиса в неонатологии [6].

Пресепсин

Пресепсин представляет собой укороченную форму растворимого CD14 (sCD14), который высвобождается путем отделения от поверхности иммунных клеток после стимуляции патогенами. Пресепсин был описан как надежный диагностический и прогностический маркер неонатального сепсиса [5.7].

Было обнаружено, что уровень пресепсина у пациентов с сепсисом значительно выше, чем у здоровых младенцев, и со временем, подобно C-реактивному белку и прокальцитониновому тесту, он снижается при лечении антибиотиками. Эти данные указывают на то, что пресепсин можно использовать для принятия решения о назначении антибактериальной терапии и оценки динамики состояния пациента до получения результатов посева.

В исследовании Poggi et al. сообщается, что даже в первый день лечения уровень пресепсина снижался, а уровни СРБ и ПКТ не отличались от исходных значений, что позволяет предположить, что пресепсин может быть способен выявлять неонатальный сепсис раньше, чем ПКТ или СРБ. Также не была выявлена зависимость между уровнями пресепсина и гестационным возрастом в контрольной группе, и, по-видимому, на содержание пресепсина не влияет возраст. Таким образом, один и тот же референтный диапазон пресепсина(60,1–365,0 пг/мл) может быть использован для недоношенных или доношенных детей в любой день после рождения [7].

Результаты исследования Topcuoglu S. et all также говорят о возможности использования пресепсина в качестве раннего маркёра неонатального сепсиса и критерия ответа на проводимое лечения. Однако, эффективность пресепсина для определения тяжести и прогнозов заболевания не была доказана [8].

Интерлейкин-6

Интерлейкин - 6 (ИЛ-6) – наиболее изученный цитокин у новорождённых. ИЛ-6, предшествующий увеличению С-реактивного белка и сопровождающийся высвобождением TNF-α, синтезируется мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клетками, фибробластами и клетками амниона и трофобласта вскоре после стимуляции бактериальных токсинов на организм ребёнка [9].

ИЛ-6 действует как сигнал при активации Т-клеток и индуцирует секрецию антител В-клетками и дифференцировку цитотоксических Т-клеток. Он стимулирует высвобождение других цитокинов, в частности ФНО-α и ИЛ1. ИЛ-6 является ранним маркером в диагностике неонатального сепсиса, повышаясь за несколько часов до увеличения С-реактивного белка. Чувствительность этих тестов вместе может достигать значений, близких к 100%, отсюда и важность этих маркеров [10].

Поскольку секреция ИЛ-6 начинается через 4-6 часов после стимуляции и достигает максимальной концентрации через 36 часов после заражения, часто используют для диагностики инфекции.

Однако, как и случаях с большинством рассмотренных нами маркёров, диагностировать неонатальный сепсис, основываясь только на показателях ИЛ-6, нельзя, его нужно рассматривать вместе с результатами посевов, гематологическими показателями и клинической картиной [11].

Мета-анализ Sun B et. all так же выявил, что IL-6 является достоверным и точным показателем в диагностике раннего неонатального сепсиса, но его всё ещё необходимо сочетать с другими лабораторными тестами и конкретными клиническими проявлениями [12].

Синтез острофазового белка сывороточного амилоида А (SAA)

Провоспалительные цитокины, т.е. интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-альфа, регулируют продукцию сывороточного амилоида А (SAA). SAA, аполипопротеин, реагирующий на раннюю острую фазу, вырабатывается в печени, но его также можно найти в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и моноцитах. Поскольку уровень SAA колеблется с возрастом, результаты следует интерпретировать с учетом возраста пациента: самые низкие количества наблюдаются в пуповинной крови, а самые высокие - у пожилых людей [13].

Фактор некроза опухоли (TNF-alpha)

Это провоспалительный хемокин/цитокин, продуцируемый активированными фагоцитами во время системной инфекции и воспаления. TNF-alpha обладает теми же характеристиками и фармакокинетикой, что и ИЛ-6, вызывая быстрый рост через 2-4 часа после начала инфекции [14]. Провоспалительная реакция на повышение уровня TNF не зависит от гестационного или постнатального возраста ребенка. Существующие исследования показывают, что концентрации TNF-alpha намного выше у детей с сепсисом, однако, требуется проведение рандомизированных контролируемых исследований для подтверждения эффективности данного маркера [15].

Выводы. Традиционные гематологические и микробиологические методы, используемые для раннего выявления сепсиса новорожденных, все еще остаются неэффективными в условиях высокой смертности и тяжелой заболеваемости. Возможное использование новых технологических достижений открыли для нас новые биомаркеры, которые обеспечивают раннюю специфическую и надежную идентификацию новорожденного с риском инфекции. Кроме того, лучшее понимание возможностей иммунной системы новорожденных в ответ на инфекцию привело к открытию нескольких интригующих предполагаемых биомаркеров, которые могут привести к улучшению диагностики, лечения и прогноза неонатального сепсиса в будущем.