REVIEW OF SURFACTANT DELIVERY STRATEGIES IN NEONATOLOGICAL PRACTICE

Lyudmila Ivanovna Ippolitova; Ипполитова Людмила Ивановна; Natalia Vladimirovna Korotaeva; Коротаева Наталья Владимировна; Elena Sergeevna Pershina; Першина Елена Сергеевна; Konstantin Vladimirovich Panichev; Паничев Константин Владимирович; Olga Alekseevna Lobanova; Лобанова Ольга Алексеевна; Artem Aleksandrovich Dilbaryan; Дилбарян Артем Александрович

REVIEW OF SURFACTANT DELIVERY STRATEGIES IN NEONATOLOGICAL PRACTICE

Authors: Ippolitova L.I.¹, Korotaeva N.V.¹, Pershina E.S.¹, Panichev K.V.¹, Lobanova O.A.¹, Dilbaryan A.A.¹
Affiliations:
1. Voronezh State Medical University
Issue: No 91 (2023)
Pages: 49-58
Section: Articles
URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/8942

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Administration of surfactant by minimally invasive techniques that promote spontaneous breathing may be safer and more effective than administration with endotracheal intubation and mechanical ventilation. At present, the use of INSURE and LISA/MIST methods is well researched and widely used, their effectiveness has been largely proven and beyond doubt. However, current trends towards greater use of non-invasive respiratory support in surfactant-deficient preterm infants have created a demand for similar non-invasive methods of administering exogenous surfactant, one of which is the potentially promising method of inhaled delivery of a substance to the lungs using a nebulizer.

Keywords

respiratory distress syndrome of newborns, premature, surfactant, INSURE, nCPAP, LISA, MIST, Take Care, SALSA.

Full Text

Респираторный дистресс-синдром (РДС) выступает наиболее частой причиной дыхательной недостаточности у недоношенных детей; это связано с первичным дефицитом сурфактанта, что приводит к чрезмерному повышению легочного сопротивления, увеличению работы дыхания и, как результат, к более высокому давлению, необходимому для проведения эффективной ИВЛ [1, 2]. Встречаемость его тем выше, чем меньше гестационный возраст (ГВ) и масса тела при рождении. РДС является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний раннего неонатального периода у недоношенных новорожденных: на его долю приходится примерно 25% среди всех умерших, а у детей, родившихся на сроке гестации 26-28 недель, эта цифра достигает 80% [3].

Лечение РДС включает респираторную поддержку и введение экзогенного сурфактанта. Клиническая эра замещения сурфактанта началась с пилотного исследования Fujiwara и соавт. (1980), продемонстрировавшего резкое улучшение функции легких у детей с РДС, получавших большую дозу модифицированного природного сурфактанта, введенного непосредственно в дыхательные пути [4]. С тех пор и по наши дни сурфактант чаще всего вводят интратрахеально. Однако, такой способ подразумевает механическое воздействие на слизистые оболочки дыхательных путей и последующую инстилляцию жидкости в легких, что может привести к возникновению баро- и волюмотравмы, а также повреждению трахеи и перфорации вследствие эндотрахеальной интубации [5, 6]. Для минимизации механического повреждения легких были разработаны альтернативные способы введения сурфактанта, а также приоритетное перед интубацией с профилактическим введением сурфактанта, имевшей место на заре заместительной терапии, использование неинвазивных методов дыхательной поддержки вроде раннего начала применения постоянного положительного давления в дыхательных путях с подачей воздушной смеси через назальные канюли (nCPAP), даже без раннего введения сурфактанта уменьшившего количество дней дыхательной поддержки и риск возникновения хронических заболеваний легких, с доказанной исследованиями COIN (Continuous Positive Airway Pressure or Intubation at Birth) и SUPPORT (Surfactant Positive Airway Pressure and Pulse Oximetry Trial) безопасностью и эффективностью [5, 7, 8, 9, 10, 11].

Следующим этапом качественного развития реализации преимуществ раннего введения сурфактанта стала разработка малоинвазивных методов его доставки, в частности, INSURE (INtubation–SUrfactant–Rapid–Extubation; интубация–сурфактант–экстубация), являющего собой метод введения сурфактанта во время кратковременной интубации трахеи и обязательной механической вентиляции для ускорения распределения с последующей экстубацией, разработанный Victorin и соавт. [12]. Техника INSURE была хорошо изучена в Кокрейновском обзоре Stevens и соавт. [13]. Метод долгое время являлся предпочтительным для заместительной сурфактантной терапии у недоношенных новорожденных со сроком гестации меньше 28 недель, но так как он предполагает кратковременную потерю спонтанного дыхания и, кроме того, может потребовать проведения премедикации, что, в свою очередь, способно вызывать колебания артериального давления и влиять на время успешной экстубации, и поскольку в исследованиях, посвященных описанным ниже методам, INSURE, как правило, приводится для сравнения их эффективности и демонстрации преимуществ, в дальнейшем изложении тот будет служить скорее «отправной точкой», чем рассматриваемой альтернативой.

В свете распространенных опасений травматизации дыхательных путей чрезвычайно недоношенных детей с сурфактантной недостаточностью методом INSURE дальнейшие исследования поставили перед собой цель отыскать и разработать безынтубационный метод доставки сурфактанта: без необходимости таковой даже на кратковременный период времени. Ныне такая альтернатива известна как малоинвазивное введение сурфактанта (Less Invasive Surfactant Administration, LISA) и минимально инвазивная терапия сурфактантом (Minimally Invasive Surfactant Therapy, MIST) [5, 7, 14].

Разработанный Kribs и соавт. в 2007 г., впервые описанный Verder и соавт. в 1992 г., впервые исследованный Gоpel и соавт. в рамках РКИ, усовершенствованный и стандартизованный в виде протокола Klebermass-Schrehof и соавт., наиболее предпочтительным и изученным методом введения сурфактанта в настоящий момент является LISA [5, 7, 15, 16, 17, 18]. Все рассматривавшиеся вначале вариации этой методики введения сурфактанта предусматривали поддержание спонтанного дыхания посредством nCPAP, и наиболее часто применяемой в настоящее время является та, что реализуется с использованием зонда для кормления или специального тонкого катетера с мягким кончиком, разработанного в целях снижения уровня травматизации дыхательных путей.

Преимущество LISA над методом INSURE, в частности, показано в метаанализе, представленном Lau, Chamberlain & Sun, в который вошли 3 РКИ; них принимали участие 328 новорожденных: 166 детей получали сурфактант через тонкий катетер, а 162 – методом INSURE. Результаты метаанализа продемонстрировали снижение необходимости в ИВЛ при применении тонкого катетера в течение первых 72 ч на 32,3% в сравнении с методом INSURE; значимое сокращение продолжительности необходимой ИВЛ; значимое снижение необходимости в кислородотерапии; значимое снижение необходимости в nCPAP; значимое снижение риска БЛД на 34,4%, однако, результаты не достигли статистической значимости [19].

Методика LISA была изучена также в группе недоношенных новорожденных с ГВ 26-28 нед. в ходе многоцентрового РКИ [17]. Было показано, что в исследуемой группе отмечалось значительно меньшее число дней на механической вентиляции, и меньшая потребность в кислородотерапии к 28-му дню жизни, а частота летальных исходов и тяжелых нежелательных явлений значимо не отличалась от контрольной группы.

Позже, в 2010 г., Dargaville и соавт. представили результат использования сходной техники с использованием полужесткого сосудистого катетера, который можно ввести в трахею без щипцов Маджилла, на небольшой группе недоношенных новорожденных [20]. Эффективность этого метода в группе недоношенных новорожденных со сроком гестации 25-28 нед. изучалась в крупном многоцентровом РКИ (OPTIMIST-A), статус которого в настоящий момент неизвестен [21].

Затем, в 2013 г., H. Gozde Kanmaz и соавт. опубликовали работу, посвященную разработанному ими методу под названием Take Care [22]. Он объединил преимущества техник LISA и MIST: в нем все так же использовался тонкий катетер под непрекращающейся поддержкой спонтанного дыхания посредством nCPAP, однако, было сокращено время введения сурфактанта до интервала в 30-60 секунд, уменьшена длина катетера, а также упразднено использование щипцов. Метод показал свою эффективность в лечении РДС у новорожденных с очень низкой массой тела на выборке в 100 новорожденных с ГВ менее 32 недель. Также было показано значительное снижение как необходимости, так и продолжительности механической вентиляции, что, в свою очередь, снизило риск развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.

Существует также методика введения сурфактанта через ларингеальную маску (обычная в сочетании с обрезанным желудочным зондом или таковая с дополнительным ходом для желудочного зонда) (Surfactant Administration through Laryngeal or Supraglottic Airways; SALSA), позволяющая избежать негативных эффектов интубации с механической вентиляцией (как при «классическом» введении сурфактанта) и сочетающая в себе простоту исполнения, небольшую продолжительность осуществления и возможность поддерживать функциональную остаточную емкость легких во время выполнения процедуры. В исследовании Trevisanuto D. и соавт. было показано, что размещение надгортанного воздуховода занимало, в среднем, 88 секунд, а 67% попыток были успешными менее, чем за 35 секунд [23]. После установки ларенгеальной маски сурфактант вводится в несколько приемов по 2 мл через зонд с последующей кратковременной вентиляцией в течение 30 секунд через ларингеальную маску. Осложнения: десатурация, ларингоспазм, без осуществления премедикации атропином существует риск возникновения брадикардии.

Эффективность метода была показана в ряде РКИ [24, 25, 26]. Согласно результатам одного из них, введение сурфактанта с использованием ларингеальной маски было более успешным в улучшении оксигенации, чем метод INSURE, также наблюдалось значительное снижение потребности в ИВЛ (38% против 64%) [24, 27]. В другом указывалось на снижение доли новорожденных с РДС средней степени тяжести, которым требуется искусственная вентиляция легких, по сравнению с методом INSURE с премедикацией; эффективность сурфактанта в снижении тяжести РДС при использовании обоих методов оказалась одинаковой [28].

SALSA может быть полезен в клинических ситуациях, когда прямая ларингоскопия и интубация затруднены, или когда ресурсы для искусственной вентиляции легких ограничены [25].

Хотя польза от поверхностно-активных веществ широко исследована, будучи доказанной ещё в 1980-х годах, наилучший способ применения поверхностно-активных веществ еще не определен. Несмотря на снижение повреждающего воздействия на эпителий верхних дыхательных путей, упомянутые выше малоинвазивные методы всё же включают инструментальный компонент ввиду необходимости введения сурфактанта в просвет трахеи, будь то кратковременная эндотрахеальная интубация с последующей механической вентиляцией в случае INSURE или введение тонкого катетера в трахею и удаление его сразу после закапывания в случае LISA/MIST, что влечет за собой риск сопутствующих вазо-вагальных реакций и повреждения глотки/гортани. Вместе с тем, имеются сведения о возникновении нарушений мозгового кровотока при эндотрахеальном введении сурфактанта, а также внутрижелудочковых кровоизлияний в сочетании того с искусственной вентиляцией легких [15, 29, 30].

Предполагается, что ингаляция сурфактанта (ИС) может предложить безопасную и эффективную альтернативу введению сурфактанта, что, однако, пока не имеет за собой доказательной клинической базы: в то время как испытания на животных показывают многообещающие эффекты ИС, клинические результаты на сегодняшний день неоднозначны и скудны [31, 32]. В настоящее время изучение ИС преимущественно сводится к двум категориям исследований: обсервационным, многие из которых не завершены, и метаанализам, находящимся на этапе сбора и анализа информации из немногочисленных источников.

В одном случае, исследование может ставить целью разработку и испытание новых подходов к распылению сурфактанта – как то: небулайзера, созданного с использованием технологии вибрирующих мембран – что, по заверению авторов, обеспечивает доставку до 25% введенной дозы в легкие в течение 15–20 минут in vitro и до 20 раз превышает осаждение вещества в легких по сравнению с таковым при ингаляции с помощью струйных и ультразвуковых небулайзеров [31]. Однако, для подтверждения представленной информации требуется проведение надлежащим образом спланированных контролируемых РКИ ввиду малого размера выборки и вероятного влияния на результаты заинтересованности авторов этого исследования.

В другом, акцент производится на обеспечении теоретической базы небулайзерной терапии в экспериментах на животных. В частности, Walther и соавт. показали, что ингаляции сурфактанта в дозе, эквивалентной клинической терапии у недоношенных детей (100 мг/кг), приводили к быстрому и клинически значимому улучшению оксигенации и растяжимости легких у кроликов. Функция легких восстановилась в большей степени у кроликов на ИВЛ, чем на nCPAP [32].

Основное внимание обращено на планирующиеся крупные метаанализы, авторы одного из которых обещают обобщить имеющиеся доказательства из рандомизированных контролируемых исследований для определения безопасности и эффективности ИС в целях предотвращения интубации и последующей искусственной вентиляции через 72 часа после рождения [33]. Авторы намерены включить в свою работу данные исследований с большим размером выборки [34, 35], а также ряда других ещё не опубликованных работ.

В одном из них – проспективном многоцентровом рандомизированном неслепом сравнительном исследовании аэрозольного кальфактанта Infasurf – приняли участие 457 новорожденных с ГВ от 23 до 41 (медиана 33) недели и массой тела при рождении от 595 до 4802 (медиана 1960) граммов. 225 новорожденных (49,2%), определенных в группу аэрозольной терапии, получали процедуры, средняя общая продолжительность которых для каждого пациента составила около 5 часов. Кальфактант вводился в дозе из расчета 210 мг/кг с помощью небулайзера Solarys. Частота интубации для инстилляции сурфактанта составила 26% в группе аэрозолей и 50% в группе обычного лечения (p < 0,0001). Респираторные исходы до 28-дневного возраста не отличались [34].

Другое рандомизированное контролируемое многонациональное исследование рассматривало частоту развития дыхательной недостаточности в первые 72 часа среди 129 новорожденных со сроком гестации от 28 0/7 до 32 6/7 недель в трех группах: 24 (57%), 20 (49%) и 25 (58%) новорожденных получили эндотрахеальный сурфактант и/или искусственную вентиляцию легких в течение 72 часов в группе ингаляции порактанта альфа в дозе 200 мг/кг, 400 мг/кг и группе nCPAP, соответственно. И хотя серьезных нежелательных явлений, связанных с исследуемым лечением, не было, оно вместе с тем не уменьшило вероятность дыхательной недостаточности в течение первых 72 часов жизни [35].

Выводы. В ходе своей истории, начиная с 1980-х годов, методы сурфактантной заместительной терапии развивались в направлении снижения инвазивной травматизации дыхательных путей новорожденного. На смену профилактическому интубационному введению ПАВ пришли nCPAP и метод INSURE, заметно снизившие необходимость последующей ИВЛ и частоту развития хронических заболеваний легких. Затем были предложены и малоинвазивные LISA и MIST, вновь уменьшив частоту осложнений. Закономерно, что интерес исследователей теперь направлен на неинвазивные методы введения сурфактанта, как на наиболее привлекательные в клиническом и экономическом плане. Однако, этот интерес ещё относительно юн: немногочисленные исследования оставляют желать лучшего в отношении охвата и методов, а крупные метаанализы не могут поставить важных вопросов и задать направление ввиду своего несуществования. Таким образом, изучение вопроса рискует затянуться на неопределённо долгий срок.