VROZhDENNYY GIPOTIREOZ - ANALIZ EFFEKTIVNOSTI NEONATAL'NOGO SKRININGA V VORONEZhSKOM REGIONE

Abstract

Full Text

Актуальность. Врожденный гипотиреоз (ВГ) - одно из наиболее часто встречающихся заболеваний щитовидной железы у детей. Встречаемость ВГ колеблется от 1 случая на 4000-5000 новорожденных в Европе, Северной Америке, до 1 на 6000-7000 новорожденных в Японии, у лиц негроидной расы заболевание встречается достаточно редко. У девочек по данным литературы заболевание регистрируется в 2 раза чаще, чем у мальчиков [1]. Проблема гипотиреоза наиболее значима в детском возрасте по отношению к взрослым, так как в формирующемся организме ребенка при «сшибке» механизмов дифференцировки тканей (в первую очередь нервной) из-за недостатка тиреоидных гормонов, развиваются изменения необратимого характера [4]. Гипотиреоз приводит к многочисленным системным нарушениям. Как установлено совсем недавно, состояние даже приходящей, обратимой неонатальной гипертиреотропинемии без лечения, приводит к существенному торможению созревания высших нервных центров и к задержке формирования интеллекта ребенка [2, 5]. В основе заболевания лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов. Нормальное умственное развитие ребенка можно ожидать в случаях ранней заместительной терапии гормонами. При ВГ выявляются все характерные особенности заболевания, при котором необходимо и оправданно обязательное проведение скрининга: 1) ВГ довольно распространенное заболевание (его частота превышает частоту встречаемости фенилкетонурии в 4-5 раз; скрининг на наличие фенилкетонурии был введен как обязательная программа примерно на 20 лет раньше, чем скрининг на ВГ); 2) задержку умственного развития при ВГ можно предотвратить только при ранней диагностике заболевания, в идеале в течение первых дней жизни; 3) у новорожденных клиническая диагностика ВГ очень сложна, так как симптомы заболевания редки и неспецифичны; 4) существуют скринговые тесты, которые обладают высокой чувствительностью и специфичностью; 5) терапия заболевания сравнительно проста, недорога и эффективна; 6) преимущества скрининга и соотношение его стоимости к получаемым результатам при ВГ составляют от 7/1 до 11/1 [6, 7]. Скрининг на наличие ВГ в неонатальный период стал впервые проводиться в начале 70-х годов. В нашей стране реализуется Федеральная программа «Дети инвалиды», которая включает мероприятия по охвату всех новорожденных скринингом на два наследственных заболевания: ВГ и фенилкетонурию, что позволило выявить уже в 1996 г. 416 с врожденным гипотиреозом, в 1997 г. - 630 больных, а следовательно, предотвратить их инвалидизацию. Согласно данным скринингового исследования новорожденных на ВГ, в России частота данной патологии составляет 1: 3652 ребенка [3]. В Воронежском регионе - скрининг на ВГ проводится с 1993 года (в течение 12 лет). Целью нашего исследования было определение результативности скрининга на ВГ, с последующей разработкой лечебно-профилактических мероприятий по улучшению выполнения программы скрининга в регионе. Согласно поставленной цели, задачи исследования включали: 1. Определение сроков диагностики ВГ в скрининговый и доскриниговый периоды, 2. Установление показателей физического развития исследуемых, 3. Оценку состояния щитовидной железы у пациентов, 4. Выявление нарушений психического развития детей, 5. Проведение анализа клинических симптомов гипотиреоза, 6. Установление адекватности заместительной терапии. Материал и методы исследования. Проведено обследование 79 детей с ВГ (39 человек с установленным диагнозом в доскрининговый период, 40 человек - в период программы скрининга). Все дети находились под наблюдением детского эндокринолога с постоянным мониторингом адекватности дозы гормона с контролем показателей тиреостата и неоднократной госпитализацией в отделение эндокринологии ОДКБ корпус 1 (гл. врач дмн Швырев А.П.). Исследование уровня ТТГ в пятне цельной крови определяли методом флюорометрического иммуноферментного анализа с использованием реактивов DELFIA Neonatal h-TSH, Финляндия. Лабораторные исследования, включающие контроль уровня ТТГ (норма 0,5-3,5 мЕд/л) в сыворотке крови радиоиммунным методом (IMMUNOTECH) проведено у всех детей. При оценке линейного роста за норму принимались данные Национального института медицинской статистики США. Оценка ИМТ проводилась по стандартам Hammer L.D. (1991). Ультразвуковое исследование щитовидной железы выполнялось на аппарате Logiq 400, линейным датчиком с частотой 7,5 МГц по традиционной методике. Результаты волюмометрии оценивали с учетом пола и площади поверхности тела обследуемого по Delang et al. (1997). Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6.0 (StatSoft, США, 2001). Описание изучаемых показателей осуществлялось с использованием описательной статистики (Меаn.±SD) и Ме [25;75]. Связь между различными показателями анализировали с помощью метода ранговой корреляции Спирмена. Результаты оценивались с уровнем значимости р<0,05. Полученные результаты и их обсуждение. Частота встречаемости ВГ в Воронежском регионе составляет 1 случай на 6200 детей, причем одинакова как среди городских, так и сельских новорожденных. Заболеваемость среди девочек в 2,6 раза выше, чем у мальчиков. Группа детей с ВГ, диагностированным в доскрининговый период (1-я группа), имела средний возраст 10,6 [7, 2; 15, 1] лет, костный возраст соответствовал 9 [5; 14], р < 0,05. Она состояла из 19 девочек и 20 мальчиков, в возрасте 7,8 [6, 2; 14, 6] и 12,7 [8, 8; 15, 6] лет соответственно, р<0,01. При этом костный возраст девочек был 6 [4; 13] лет, мальчиков 10,5 [2; 17] лет, р=0,7 и не имел достоверной разницы. Группа детей с ВГ скринингового периода (2-я группа) была в возрасте 5 [2, 7; 8, 3] лет, в основном состояла из пациентов женского пола (36 девочек из 40 обследуемых), костный возраст 2-й группы детей соответствовал 4 [2; 7] лет, р=0,18. Анализ сроков диагностики ВГ в доскрининговый период базировался на появлении клинических симптомов заболевания, которые, как известно, обычно развиваются в более поздние периоды жизни ребенка (спустя 3 и более месяцев после рождении). По результатам нашего исследования эти сроки составляли 108 (9 месяцев) [15, 8; 96] недель, в то время, как проведение скрининга позволило существенно сократить временные периоды верификации наследственной патологии до 7 [6;12] недель, р<0,001. Эта очевидная разница во времени ярко продемонстрировала отличия состояния психического развития детей. С нарушением умственного развития пациентов доскринигового периода было 79% (31/39), а в периоде скрининговой программы - 2,5% (1/40). Необходимо отметить, что сроки диагностики детей 1-й группы с отсутствием задержки психического развития (8 человек) резко отличались от субъектов, имеющих изменения со стороны умственного развития (31 человек) и составляли 14,4 [9, 7;38, 4] и 38,4[33, 6; 96] недель соответственно, р< 0,02. Ликвидация умственного дефицита при ВГ по идентификации заболевания у новорожденных в пресимптоматической стадии методом скрининга - настоящий триумф здравоохранения. [2]. Без лечения потеря IQ может составлять несколько пунктов в неделю [8, 9]. Показатели физического развития определялись по уровню SDS роста и ИМТ. Результаты исследования показали, что SDS роста у всех детей доскринигового периода достоверно отличались от скринингового и были значительно ниже: -1,52[-2.73;-1.24] и 0,11[-1.3; 1,41] соответственно, р<0,05 (рис.1). Рис. 1. Показатели SDS роста у детей с ВГ доскринингового и скринингового периода Анализ линейного роста мальчиков и девочек (20 и 19 человек; SDS роста -1,2±0,7 и -2,6±1,3 соответственно, р<0,02), в доскрининговый период диагностики ВГ продемонстрировал лучшие результаты у лиц мужского пола, которые объясняются более ранними сроками диагностики (на 6 недель) и более старшим возрастом пациентов на момент обследования: 32,6 [14, 4; 96] и 38,4 [33, 6; 96] недель соответственно и 7,8 [6, 2;14, 6] и 12,7 [8, 8; 15, 7] лет соответственно. Группа детей скринингового периода с ВГ преимущественно состояла из девочек (36 человек), их возраст соответствовал 5,35 [2, 8; 8, 45] лет. Показатели SDS роста у девочек 1-й группы имели существенную разницу с девочками 2-й группы: -2,71[-2.95;-1,32] и 0,025[-1,88; 1,35] соответственно, р<0,05 (возраст пациенток 1-й группы -7,8[6, 2; 14, 6] лет). С учетом разницы в возрасте была подобрана группа девочек с ВГ (скринингового диагностического периода) с возрастом 7,6 [5, 9; 10, 5] в которой аналогичная разница SDS роста сохранилась (минус 0,42 [-1,9; 0,8], р<0,05). Показатели индекса Кетле (ИМТ), указывающего на гармоничность развития детей, и анализировавшиеся согласно костному возрасту (КВ) ребенка, отражали дисгармоничность в доскрининговый период как среди девочек, так и мальчиков. КВ девочек в доскрининговый период соответствовал 6 [4;13], в период скрининга - 4,5 [2;7, 5]. У девочек доскринингового периода пороговый уровень ИМТ > 75 персентили был у 30% (6/20), у лиц мужского пола - у 36% (7/19), но среди мальчиков имелись пациенты с ИМТ и < 25 персентили (21%-4/19); трое из них (16%-3/19) имели показатели ИМТ даже в значениях <10 персентили, то есть дисгармоничность развития среди мальчиков отмечалась как в сторону превышения, так и снижения массы тела. Дети с ВГ скринингового периода (анализировались девочки, n=36) имели средние показатели КВ - 4,5 [2;7, 5] лет, пороговый уровень ИМТ>75 персентили был у 19% (7/36), < 10 персентили - у 5,6% (2/36). Наиболее часто (в 85-90%) при ВГ встречается дисгенезия щитовидной железы, преимущественно в виде гипогенезии (гипоплазии) ткани. На долю дисгормоногенеза приходится всего 5-10% [1]. Среди анализируемых пациентов, отнесенных нами в 1-ю и 2-ю группы, состояние ткани щитовидной железы имело ряд существенных отличий: субъектов с гиперплазированной тканью было 23% и 12,3% соответственно, гипоплазированной - 67% и 80% соответственно, нормальным объемом ткани - 10% и 7,5% соответственно. Узловые образования, превышающие в диаметре 1 см, были выявлены у детей 1-й группы в 28% случаев (11/39). Число узловых образований варьировало от 1 до 3. Во 2-й- группе узловых образований не установлено (рис 2). Этот факт может свидетельствовать, о результатах воздействия длительной стимуляции ткани ЩЖ в додиагностический период заболевания, которая зачастую приводит к гиперплазии, и впоследствии, даже при длительном периоде компенсации, остается увеличенной за счет вторичных изменений. Трактовать нормальные размеры ЩЖ трудно, так как в эту группу могли войти и дети с наличием изначально гипоплазированным органом, который, из-за гиперстимуляции ТТГ, по объему мог стать нормальным. Однако, наличие узловых форм зоба (образование более 1 см в диаметре) у детей с поздно диагностированным гипотиреозом внушает опасение, так как несовершенная ткань органа имеет большие шансы к малигнизации (рис. 2). Рис. 2 Состояние ткани щитовидной железы у детей с ВГ в доскрининговый и скрининговый периоды Из клинических симптомов ВГ при диагностике заболевания, согласно убывающей частоте встречаемости, наблюдались следующие: низкий грубый голос (45%), открытый малый родничок (23%), дисплазия тазобедренных суставов (23%), затянувшаяся желтуха (22%), пупочная грыжа (18%), сухость кожи и ее шелушение (18%), бледность, гипотермия (14%), макроглоссия (9%), мышечная гипотония (9%), признаки незрелости при доношенной беременности (9%), запоры (8%), отечное лицо (4,5%). Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы имел почти каждый 4-й ребенок (23%). Патология была представлена следующими нарушениями: надклапанный стеноз легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки, стеноз аорты, дефект межжелудочковой перегородки и стеноз легочной артерии, аномалии хорд митрального клапана, ложная хорда левого желудочка. При электрокардиографическом исследовании определялась частота сердечных сокращений в пределах 137±12 ударов в минуту, часто отмечался низкий вольтаж зубцов, нарушение процессов реполяризации. Брадикардия встречалась лишь у 2-х детей (ЧСС 110, 100 уд в минуту) с ВГ. Данные нейросонографии у новорожденных с гипотиреозом свидетельствовали о патологических изменениях со стороны мозга у большинства детей (86%). Наиболее характерными были внутрижелудочковые кровоизлияния, единичные или множественные кисты, ликвородинамические нарушения и вазогенный отек. На этом фоне отмечается синдром отягощения повреждения нервной ткани. Другая патология у детей с ВГ была представлена в виде кариеса, парадонтита, аномалии расположения зубов; ангиоэктазии носовой перегородки, тимомегалии, аденоидита, тонзиллита, параназального синусита, крипторхизма, нефроптоза, содружественного косоглазия и астигматизма, сколиоза, плоскостопия, нефроптоза. Трое детей имели сочетанную наследственную патологию: несовершенный остеогенез (1) и неспецифический язвенный колит (2). Заместительная терапия детей с ВГ проводилась левотироксином и подбиралась под контролем показателей тиреостата (уровня ТТГ и свободного Т4). Нужно отметить, что у пациентов доскринингового периода она оказалась выше предложенной долженствующей дозы в возрасте 4-6 лет -7,1-8,3 мкг/кг/сут (долженствующая доза -4-6 мкг/кг/сут) и 6-12 лет - 3,6-8,3 мкг/кг/сут (долженствующая доза -3-5 мкг/кг/сут), при этом дефицит оссификации (ДО) находился у них в пределах 1,6 года. У детей скринигового периода ДО соответствовал 1 году (паспортный возраст 5 [2, 7; 8, 3]; КВ-4 [2;7]); доскринингового периода ДО - 1,6 лет (паспортный возраст-10,6 [7, 2; 15, 1], костный возраст 9 [5; 14]). Возможно, это и объясняет большую потребность с учетом «биологического возраста» ребенка. Но не исключается тот факт, что более высокая доза обусловлена и вторичными изменениями со стороны рецепторов к гормонам. Нами установлена повышенная потребность в гормонах у детей в 1-й год жизни при более выраженной анемии новорожденного (потребность в левотироксине и уровень гемоглобина имеют отрицательную связь: r=-0,55; t= -3, р<0,007), рис.3. Рис. 3. Потребность в гормоне у детей с ВГ первого года жизни в зависимости от показателей гемоглобина ВЫВОДЫ: 1. Заболеваемость врожденным гипотиреозом в Воронежском регионе составляет 1 случай на 6200 детей. Заболеваемость среди девочек в 2,6 раза выше, чем у мальчиков. 2. Отмечается значительное сокращение сроков диагностики врожденного гипотиреоза (7 недель по отношению к доскрининговому периоду -108 недель), которое приближается к рекомендуемым. 3. Благодаря раннему старту терапии, достигнуто улучшение физического развития, как со стороны линейного роста, так и его гармоничности у лиц обоего пола. 4. Состояние умственного развития детей скринингового периода остается сохранным. 5. Выявленные перинатальные изменения со стороны нервной системы у новорожденных детей значительно ухудшают процессы реабилитации нервной ткани при врожденном гипотиреозе с учетом влияния тиреоидных гормонов на ее развитие и дифференцировку. 6. Потребность в гормонах в первый год жизни ребенка с врожденным гипотиреозом выше при более низких показателях уровня гемоглобина при рождении. 7. Потребность в гормонах у детей с поздно диагностированным гипотиреозом выше, чем среднепредложенные дозы в связи с задержкой у них «биологического» возраста, поэтому ориентировка в дозе должна базироваться исходя из показателей костного возраста ребенка. 8. Приоритеты должны быть направлены на улучшение эффективности скрининга на врожденный гипотиреоз с непрерывной ревизией всех шагов от родильного дома до быстрого реагирования поликлинического звена на извещение о повышенных уровнях ТТГ и срочной госпитализации ребенка в стационар для ретестирования и лечения.