Effect of Carvedilol on STRUCTURAL AND ELECTROFISIOLOGICAL CONDITION OF MYOCARDIUM IN PATIENTS WITH CORONARY ARTERY DISEASE

Full Text

Актуальность. Внезапная сердечная смерть (ВСС) остается наиболее частой причиной смерти пациентов с ИБС в экономически развитых странах. К примеру в США ежегодно регистрируется около 450 000 случаев ВСС. В связи с этим изучение механизмов ВСС, внедрение новых подходов к прогнозированию и профилактике является важнейшей задачей современной кардиологии [1, 11, 13] Попытки предотвращения ВСС путем подавления желудочковой эктопической активности антиаритмиками I класса (по классификации Vaughan-Williams) к сожалению показали, что лечение асимптоматической желудочковой экстрасистолии и неустойчивой желудочковой тахикардии данными лекарственными средствами не только не эффективно в плане предотвращения ВСС но и по данным исследования CAST опасно [3]. Показано, что ß -адреноблокаторы (БАБ) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ( ИАПФ) могут снижать частоту ВСС, при чем снижение общей смертности и ВСС наиболее сильно выражено у больных со сниженной функцией левого желудочка [7, 8, 9, 10, 11] Больные, перенесшие инфаркт миокарда подвержены опасности возникновения и дальнейшего прогрессирования сердечной недостаточности (СН), несмотря на оптимальное лечение. Как уже говорилось, один из наиболее важных механизмов, способствующих развитию СН, является активация симпатоадреналовой системы. Принимая участие в нарушении регуляторных влияний, она вносит весомый вклад в изменение нейрогормонального статуса пациентов. Активация нейрогормональной системы происходит уже на ранних этапах заболевания, у больных с умеренными симптомами СН. В связи с отсутствием выраженности клинической картины заболевания этой категории пациентов до определенного момента уделяется мало внимания, а большинство многоцентровых клинических исследований посвящены лечению выраженной СН (III - IV функциональный класс (ФК) по NYHA). Представляет большой интерес изучение влияния бета-адреноблокаторов на уменьшение риска развития СН на начальных ее этапах. Целью данного исследования был изучение влияния ß адреноблокатора карведилола на совокупность характеристик процесса ремоделирования сердца: структурно-функциональные изменения и состояние электрофизиологических свойств миокарда у больных ИБС. Материал и методы исследования Для оценки влияния неселективного БАБ карведилола на показатели кардиогемодинамики, вариабельности ритма сердца (ВСР), состояние процессов реполяризации (QTd, QTcd ) и частоту желудочковых аритмий у постинфарктных больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (I -II ФК по NYHA). обследовано 62 больных в возрасте (57 ± 4) года, перенесших инфаркт миокарда с систолической дисфункцией ЛЖ ( фракция выброса (ФВ) 45 ± 8%). Все больные разделены на 2 группы. 42 пациента 1-й группы на фоне базисной терапии был назначен карведилол в первоначальной дозировке 3,125 мг 2 раза в сутки, при хорошей переносимости суточную дозу пошагово увеличивали до 25 мг. Во 2-ю группу включены пациенты, которым проводилась плановая терапия нитратами, ингибиторами АПФ, аспирином. Наблюдение за больными осуществлялось в течение 6 месяцев. Исходные клинические и электрофизиологические данные двух групп представлены в таблице 1 Всем пациентам проводилось комплексное клинико-инструментальное исследование и подбор базовой терапии. Комплекс исследований включал: 12 - канальную электрокардиографию (ЭКГ) на скорости 50 мм/с с расчетом корригированных по ЧСС интервалов QTс, QTсmax, QTсmin, QTсd, QTapcd, JTcd, subTcd. Запись осуществлялась в 12 отведениях: в 6 от конечностей (I, II, III, aVR, aVL, aVF) и в 6 - грудных (V1-V6). В каждом отведении фиксировалось не менее 4 комплексов. Измерение интервалов QT и R-R производилось вручную. QT интервал измерялся от начала комплекса QRS до конца зубца Т, на уровне изолинии ТР. В случае 2-х фазного зубца Т длина измерялась в точке окончательного возвращения Т к изолинии. При наличии волны U окончание зубца Т определялось как максимальное углубление между зубцами Т и U. Измерения проводились в каждом отведении в не менее, чем 3-х последовательных кардиоциклах. Экстрасистолические и постэкстрасистолические кардиоциклы из измерений исключались. В случаях сложно дифференцированного зубца Т соответствующие отведения не анализировались. В дальнейшем длительность интервала QT была корригирована с частотой сердечных сокращений по формуле H.Bazett : QTc= QT / Ö R-R, где QTc- корригированный интервал QT; QТ - продолжительность фактического интервала QT, R-R - расстояние между зубцами R предшествующего интервала на электрокардиограмме. При этом определялась максимальная и минимальная длительность интервала QTс - QТсmin и QТсmax. Дисперсия реполяризации QTcd определялась по формуле: QTcd = QTcmax - QТcmin, где QTcd - корригированная дисперсия интервала QT, QТcmax - максимальная длительность интервала QT, корригированного с частотой сердечных сокращений, QТcmin - минимальное значение длительности QT, корригированного с частотой сердечного ритма [ 6]. Проводилось суточное мониторирование ЭКГ, при котором определяли суточное количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ), парных ЖЭ, пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ), количество и продолжительность эпизодов «немой» ишемии. Эхокардиография проводилась по стандартной методике с определением, конечный диастолический и систолический размеры и объемы левого желудочка ( КСР, КДР, КДО, КСО), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм) в диастолу., СЦУ- скорость циркулярного укорочения левого желудочка. По формуле R.Devereux [5] рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, ММЛЖ=0,8*[1,04*((ТМЖПд+КДРлж+ТЗСлж)3 -КДРлж3)]+0,6. Определяли индекс массы миокарда (ИММЛЖ) - соотношение показателей массы к площади поверхности тела. Рассчитывали относительную толщину стенки (ОТС) по формуле: ОТС=(ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДРЛЖ. За повышение ОТС принимали значения 0,45 и более. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при наличии не менее 2 из следующих 3 признаков: ТЗСЛЖ>11 мм, ТМЖП>11 мм, ИММЛЖ 125 г/м2 и более у мужчин, 110 г/м2 у женщин. Оценку диастолической функции левого желудочка проводили с помощью импульсной допплер-Эхо-КГ из верхушечного доступа в четырехкамерном сечении сердца. По спектру трансмитрального кровотока оценивали структуру диастолического наполнения ЛЖ - Е/А, (Е - скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, А - максимальная скорость в период позднего диастолического наполнения), а также измеряли время замедления потока быстрого наполнения - Е зам,. время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИР), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (Edt). Затем из апикального доступа в режиме цветного допплеровского картирования проводили визуализацию устья правой верхней легочной вены. Измеряли показатели венолегочного потока: Smax и VTIS - пиковая скорость и временно-скоростной интеграл систолического потока, Dmax и VTID - то же раннего диастолического потока, Armax и VTIAR - то же позднего диастолического (обратного) потока, SFPV - показатель систолической фракции венолегочного кровотока, представленный как частное интеграла линейной скорости волны S и суммы интегралов линейных скоростей волн S и D Состояние сократительной способности ЛЖ оценивали по величинам показателей фракции выброса (ФВ) и укорочения (ФУ) ЛЖ. Оценивалась вариабельность сердечного ритма (ВСР). Из параметров вариабельности сердечного ритма оценивали: SDNN - стандартное отклонение всех RR интервалов [ 12] Пациентам с нарушениями ритма сердца на момент обследования проводилась отмена антиаритмических препаратов I, III классов (по классификации Vaughan-Williams), в пределах 5 периодов их полувыведения. При статистической обработке данных использовали пакет программ STATISTICA 6.0 ( StatSoft Inc. США). Использовались непараметрические методы.. Данные представлены в виде средних ± стандартные отклонения ( M ± SD ). Различия считали достоверными при p < 0.05. Полученные результаты и их обсуждение В результате 6 месячного лечения карведилолом (таблица 2 ) достигнуты положительные сдвиги в клиническом состоянии пациентов. Улучшение ФК произошло у 7 больных, у 2 наблюдалось ухудшение, в то время как в контрольной группе улучшение ФК СН наблюдалось только у 2, а ухудшение у 5 пациентов, 1 пациент отнесен к III ФК. Зарегистрировано снижение показателей АД со (131 ± 15/78 ± 12) до (121 ± 15/71 ± 12) мм рт.ст. (р < 0,05), ЧСС уменьшилась с (78 ± 9) до (66 ± 8) сокращений в минуту (р < 0,05). ФВ левого желудочка увеличилась в группе больных леченных карведилолом до (51 ± 10%), а в контрольной группе уменьшилась до (41 ± 19%, р < 0,05). Анализ ВСР через 6 месяцев после лечения карведилолом показал, что за счет бета-адренергической блокады удалось увеличить показатели вегетативного баланса в целом, о чем свидетельствовало достоверное увеличение SDNN (р < 0,05). Таблица 1 Исходные клинические и электрофизиологические данные обследованных больных (М ±SD) Положительный эффект оказал кавердилол и на состояние процессов реполяризации миокарда ЛЖ. Показатели QTd уменьшились с (69 ± 22) до (57 ± 20) мс (р < 0,05), QTcd - с (78 ± 26) до (63 + 26)(р < 0,05). Антиишемический эффект препарата подтвержден снижением количества с (2,6 ± 0,08) до (1,5 ± 0,04) (р < 0,5) и продолжительности с (11 ±5) мин до (4 ±3) мин (р < 0,05) эпизодов «немой» ишемии. Таблица 2 Влияние карведилола на клинико-гемодинамические и электрические показатели обследованных больных через 6 месяцев лечения (М ±SD) Подтверждением эффективного влияния карведилола на механизмы аритмогенеза явилось уменьшение суточного количества ЖЭ с (1945 ± 450) до (365 ± 240) (р < 0,01), парных ЖЭ - с (41 ± 15) до (20 ± 8) (р 0,01), пароксизмов ЖТ - с (6 ± 3) до (3 ±2) (р < 0,05). Несмотря на то, что многоцентровыми клиническими исследованиями доказана эффективность БАБ у больных СН, механизм, обеспечивающий данный эффект остается неясным. Он, по крайней мере, частично связан с улучшением функции ЛЖ и предотвращением злокачественных желудочковых аритмий. БАБ, возможно, сокращают риск внезапной смерти не только за счет уменьшения ишемии, но и за счет улучшения нарушенного вегетативного баланса. Лечение карведилолом в течение 8 недель (25 больных) характеризовалось следующими структурными и функциональными изменениями ( таблица 3). Отмечено снижение конечно-систолического и конечно-диастолического объемов сердца с (121,3 ± 35,3) см3 до (112,5 ± 26,8) см3 и (48,2± 26,9) см3 и (35,9 ± 18,5) см3 соответственно или на 7,3% (р = 0,1) и 15,5 % (р = 0,008). Таблица 3 Изменения структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка при лечении карведилолом (М ± SD) Увеличилась степень укорочения размеров левого желудочка с (34,0± 10,5)% до (39,2 ± 9,7)% или на 15,3% (р = 0,01) и фракция выброса с (41,2 ± 14,0)% до (48,5 ± 11,7)% (р = 0,007). Отмечено также незначительное уменьшение показателей индекса массы миокарда левого желудочка на 0,5% (р = 0,66), увеличение ударного объема и систолического индекса на 7% (р = 0,19) и 7% (р = 0,38, а также скорости циркулярного укорочения левого желудочка с (1,13 ± 0,36) окр./ с до (1,16 ± 0,35). В основе патогенеза сердечной недостаточности лежит структурная перестройка и ремоделирование левого желудочка (истончение стенки в зоне некроза, гипертрофия непораженного миокарда, дилатация камеры). Вначале гипертрофия и дилатация левого желудочка играют компенсаторную роль и позволяют поддерживать, ударный объем, однако со временем дисфункция миокарда приводит к прогрессирующей дилатации камер сердца. Помимо чисто механических факторов определенное значение в развитии структурной перестройки левого желудочка придают локальной ренин-ангиотензиновой системе сердца, которая активируется уже в первые дни инфаркта. Процесс ремоделирования левого желудочка после инфаркта миокарда может продолжаться медленно, но прогрессировать на протяжении длительного времени. Характеризуя изменения структурно-функционального состояния и диастолической функции левого желудочка, можно сказать, что лечение карведилолом приводило к уменьшению конечно-систолического и в меньшей степени конечно-диастолического объемов сердца при тенденции уменьшения массы левого желудочка сердца при улучшении сократительных свойств миокарда левого желудочка. Важное значение приобретает непосредственное влияние медикаментозных средств на электрофизиологические характеристики и аритмогенный субстрат ремоделированного миокарда; нарушение реполяризации. Анализ основного показателя нарушения реполяризации дисперсии QT и других его характеристик : QTcd, Qtapcd, JTcd и subTcd у больных, леченных карведилолом показал, что исходный уровень дисперсии QT и его частей был повышен во всех группах больных, перенесших инфаркт миокарда. Под влиянием лечения карведилолом наблюдалось улучшение процессов реполяризации, о чем свидетельствовало снижение показателей дисперсии QT и его частей. QTcd снизилось на 26,5% (р < 0,05), Qtapcd - 23,3% (р < 0,05), Jtcd на 16,2% (р < 0,05) и subTcd на 37,9% (р < 0,001) при сравнении с данными до лечения.. Таким образом, карведилол существенно уменьшал дисперсию интервала QT, что свидетельствовало об улучшении гомогенности процессов реполяризации.. В течение последних лет было выполнено несколько крупных клинических исследований, доказавших эффективность применения b-адреноблокаторов при СН: MERIT-HF СIBIS, CIBIS II, III, PRECISE, USCP, MOCHA, COPERNICUS, COMET, BEST, SENIORS. Установлено достоверное увеличение выживаемости пациентов как за счет снижения внезапной, так и общей кардиальной смерти [ 4, 7, 9, 10]. Результаты исследования USCP показали, что 6-месячный прием карведилола (назначавшийся с базисной терапией ингибитором АПФ и диуретиком) снижает количество смертельных исходов на 65% (в том числе внезапной сердечной смерти на 56%) в сравнении с клинически сопоставимой группой пациентов с ХСН, принимавших в дополнение к ингибитору АПФ (ИАПФ) и диуретику вместо карведилола плацебо [7]. Один из предполагаемых механизмов благотворных эффектов БАБ у пациентов с СН связан с их способностью устранять автономную дисфункцию. Было показано, что повышение активности симпатической нервной системы при ишемии миокарда приводит к возникновению желудочковых нарушений ритма, в то время как усиление парасимпатического тонуса оказывает защитный эффект [ 2, 11, 12]. В нашем исследовании применение карведилола у постинфарктных больных с систолической дисфункцией ЛЖ способствовал улучшению показателей ВСР. Так, один из основных маркеров вегетативного дисбаланса SDNN под влиянием терапии возрос с (78 ± 26) мс до (94 ± 11) мс, в то время как в контрольной группе, несмотря на применение ингибиторов АПФ, этот показатель оставался на таком же низком уровне. Если исходить из того, что значение SDNN < 70 мс является прогностически неблагоприятным в плане выживаемости пациентов, то карведилол, сдвигая этот показатель в положительную сторону, способствовал улучшению прогноза. Очень важный момент касается влияния препарата на процессы реполяризации миокарда. По мнению большинства исследователей, увеличение QTd отражает неоднородность процессов реполяризации и служит маркером электрической нестабильности, предрасполагающих к развитию желудочковых нарушений ритма [7, 11]. В нашем исследовании карведилол снижал как QTd, так и QTcd, в то время как в контрольной группе через 6 месяцев эти показатели существенно увеличились. Уменьшение гетерогенности процессов реполяризации миокарда ЛЖ, возможно, один из важнейших механизмов снижения смертности при СН.. В настоящее время прогностическая значимость желудочковых аритмий при использовании тромболических средств подвергается сомнению. Однако результаты исследования CIBIS-II [ 4], проводимого в фибринолитическую эру, показали, что присутствие желудочковых аритмий увеличивает смертность в течение первых 6 месяцев после инфаркта миокарда. Так, при отсутствии ЖЭ смертность равнялась 2%, при частоте ЖЭ от 1 до 10 в час -2,7%, более 10 в час - 5,5%. Уменьшение общего числа ЖЭ, парных желудочковых комплексов, а также пароксизмов ЖТ в сочетании с антиишемическим эффектом (снижение эпизодов «немой» ишемии) составляют еще один из наиболее возможных механизмов увеличения выживаемости пациентов при лечении БАБ - уменьшение частоты фатальных аритмий. Таким образом, в нашем исследовании применение неселективного бета-адреноблокатора карведилола способствовало улучшению вегетативного баланса, нарушенного в результате перенесенного инфаркта миокарда, стабилизации процессов реполяризации, что в сочетании с антиишемическим эффектом приводило к снижению частоты желудочковых аритмий. Выводы 1. Карведилол позитивно влиял на структурно-функциональное и электрофизиологическое ремоделирование миокарда у больных ИБС. 2. Всем больным с ИБС и стабильной СН I -IV ФК NYHA со сниженной и с сохраненной фракцией выброса левого желудочка показаны b-адреноблокаторы (в случае отсутствия противопоказаний). У больных ХСН и систолической дисфункцией после перенесенного ОИМ длительная терапия b-адреноблокаторами рекомендуется в дополнение к ИАПФ с целью снижения смертности. Это же положение касается и пациентов с сохраненной функцией левого желудочка.

About the authors

V V Popov

Moscow University of Medicine and Dentistry MOH of Russia

N P Kopitsa

Research institute of Therapy of AMS of Ukraine named after acad. L.T. Malaya, Kharkov, Ukraine

References