VROZhDENNAYa DISFUNKTsIYa KORY NADPOChEChNIKOV U DETEY V DOSKRININGOVYY PERIOD

Abstract

Full Text

Актуальность. Во многих странах мира согласно проведенному скринингу по наиболее часто встречающемуся дефициту фермента 21-гидроксилазы (в 95% случаев) [2] установлена заболеваемость этой формы патологии ВДКН, которая в классическом варианте встречается в общей популяции у 1 на 14199 новорожденных. Изучение когорты детей с ВДКН в Великобритании показало, что смертность среди них была в три раза выше [2]. В США заболеваемость составляет 1 на 15 000 новорожденных [2]. Количество мужчин и женщин определяется в соотношении 1:1 [6]. Диагностика ВДКН среди мальчиков при рождении резко снижена, так как они не имеют клинических симптомов при вирильной форме заболевания и чаще умирают при сольтеряющей [3]. Поздняя диагностика приводит к уменьшению конечного роста ребенка [4] и развитию симптомов ППР у мальчиков по изосексуальному, у девочек - по гетеросексуальному типу. Согласно московскому регистру детей с классическими формами 21 - гидроксилазной недостаточности ее распространенность в московской популяции составила 5,8 на 100 000 детского населения, при этом 80,3% детей имели сольтеряющую форму заболевания и 19,7% - вирильную; соотношение жен/муж составило 1:0,83 [1]. По России эпидемиологические данные о ВДКН (дефицит 21-гидроксилазы) отсутствуют. Цель нашего исследования - провести эпидемиологическое исследование ВДКН (дефицит 21-гидроксилазы), оценить течение и адекватность заместительной терапии у детей в доскрининговый период в Воронежском регионе. Материал и методы исследования. Проведено обследование 27 детей с АГС при первичном поступлении в стационар и последующем мониторинге заболевания. У всех детей постановка диагноза основывалась на результатах определения 17-оксипрогестерона и кортизола в сыворотке крови, в т.ч. у 9 - при проведении пробы с АКТГ («Синактен-Депо»). Проводилось исследование уровня 17- ОП, кортизола, ТТГ. При оценки линейного роста детей за норму принимались данные национального института медицинской статистики США. ИМТ оценивался по стандартам Hammer L.D. (1991). Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6 (StatSoft, США). Описание изучаемых показателей осуществлялось с использованием описательной статистики (Мean±SD) и Me[25%;75%].Связь между различными показателями анализировалась на основании метода ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Полученные результаты и их обсуждение. Средний возраст пациентов составлял 5,3 (0,4; 10,8). Девочек было 74% (20/27), мальчиков -26% (7/27); 2,8:1. Вирильную форму болезни имели 67% (18/27) детей, сольтеряющую-33% (9/27). С вирильной формой АГС было 4 (4/7) мальчика и 14 (14/20) девочек; сольтеряющей - 3 и 6 соответственно, что составляет 1:3,5 и 1:2. Согласно полученным результатам анализа, с учетом проведенного скрининга в Англии и США, где выявлено большее число детей с сольтеряющей формой заболевания и одинаковое количество больных по половому признаку (6), можно сразу предположить, что часть детей с вирильной формой заболевания, имеют недостаточную секрецию альдостерона. ВДКН у мальчиков не диагностирована в полном объеме имеющейся патологии. Диагноз сразу при рождении поставлен преимущественно у девочек (у 15 из них 6-сольтерящая и 9 - вирильная форма), в то время как у мальчиков минимально ранние сроки диагностики составляли: 0,1; 0,3; 2,5 лет (2-е детей лечились с диагнозом надпочечниковой недостаточности по причине кровоизлияния в надпочечники), самые поздние - 4-5 лет. Вирильная форма заболевания у 5 девочек, которые при рождении имели только гипертрофию клитора, диагностировалась в сроки -1,1;3;4,3;5;13 лет. Основным клиническим синдромом для диагностики ВДКН среди лиц женского пола были гермафродитные гениталии и ППР по гетеросексуальному типу в более поздние периоды жизни; у лиц мужского пола диагноз строился на клинике ППР по изосексуальному типу. Согласно данным генетического исследования (ДНК-диагностика; старт с 2005 г.), генетическая патология представлена в следующих наиболее частых мутациях гена CYP-21: 3 экзон: в < а, мутация сайта спласинга во 2-м интроне - не обнаружена:, мутация Q318X гена в гомозиготном состоянии; мутация сайта сплайсинга во 2-м интроне в гетерозиготном состоянии; 3 экзон в=м, мутация сайта сплайсинга во 2-м интроне в гетерозиготном состоянии. Показатели SDS роста по отношению к паспортному возрасту составляли 0,46 (минус 0,56; 1,68); костному возрасту - минус 1,8 (-2,85; -1,22), р<0,001. Физическое развитие было чаще дисгармоничным с увеличением линейного роста и веса у детей в допубертатном возрасте, с последующей остановкой и уменьшением конечного роста в пубертате; при этом ИМТ был выше 75 персентили. Все исследователи указывают на раннее закрытие зон роста и низкий конечный рост пациентов при избыточной массе тела [4, 5]. Течение беременности у матерей, родивших детей с ВДКН, в основном было патологическим - 80%. Угроза выкидыша в средние сроки 6-8 недель наблюдалась у 32% женщин. 3-е матерей имевшие диагноз первичного бесплодия (двое имели ВДКН, неклассическая форма, одна получала терапию по поводу СПКЯ), длительно лечились гормонами глюкокортикоидного ряда. Оценка весо-ростовых показателей при рождении детей с ВДКН указывала на массу тела у девочек 3500 (3076; 3600) г., мальчиков-3730 (3270; 4000) г.; при этом длина тела была 52 (51;54) см и 53 (52; 54) см соответственно. Полученные показатели физического развития новорожденных соответствовали средним персентильным коридорам, хотя масса тела приближалась к 75 персентилю при длине тела - строго соответствующей 50 персентелю, т.е имелась уже в периоде внутриутробного развития активное проявление к анаболического эффекта избыточного воздействия андрогенов сетчатой зоны надпочечников. Показатели электролитов крови (калий, натрий) верифицировали следующие уровни: калий- 5,8 (4; 8,5) ммоль/л, при этом 48% субъектов были со значением калия >5,5 ммоль/л; натрий - 137,5 (123;158) ммоль/л. 41% детей имели показатели натрия ниже 135 ммоль/л. По критериям Спирмена определялась выраженная статистическая связь между значениями калия и натрия (r=-0,8; t=-7,1;р<0,001; df=20). Исследование уровня 17-ОП свидетельствовало о его повышении у всех обследуемых: 16 (10; 24,5) нг/мл. По критериям Спирмена установлена статистическая связь между уровнем 17-ОП и кортизола крови (r=-0,5; t=--2,6;р<0,05; df=20). Средние показатели кортизола при диагностике ВДКН у обследуемых субъектов соответствовали 168 (67;245) нмоль/л. Значения ниже нормальных показателей (менее 150 нмоль/л) оказались у 44% (12/27). Показатель уровня ТТГ среди детей с ВДКН имел значение 2,1 (1,1;10) мкМе/мл (см. рис. 1). Рис. 1. Уровень кортизола и ТТГ у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Выявлена статистическая связь между значениями кортизола и ТТГ крови (r=-0,5; t=-2,8;р<0,01; df=27), которая, вероятно, обусловлена компенсаторным снижением функции щитовидной железы на фоне надпочечниковой недостаточности. Потребность в гормоне (кортеф) на м2 S тела соответствовала 14,4 (10,8; 16,9) мг в сутки и имела обратную связь с уровнем кортизола крови при диагностике болезни (r=-0,5; t=-2,5;р<0,02; df=20) (рис. 2). Рис. 2. Уровень кортизола и потребность в картефе у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Кортинефф получали 9 пациентов с сольтеряющей формой заболевания, при этом потребность в препарате уменьшалась с возрастом (с 0,02 до 0,005 мкг/сут). Выводы. 1. В общей популяции обследованных детей АГС чаще диагностируется у девочек (в 2,8 раза). Соотношение вирильной и сольтеряющей форм между муж/жен составляет 1:3,5 и 1:2 соответственно. 2. У новорожденных мальчиков диагностика вирильной формы АГС является наиболее сложной задачей ввиду отсутствия в данном возрастном периоде объективной клинической симптоматики. 3. Среди показателей физико-химического гомеостаза К/Na соотношение при АГС является наиболее диагностически значимым. При этом повышение К>5,5 ммоль/л и снижение Nа<135 ммоль/л позволяет заподозрить данную патологию. 4. Анализ динамики физического развития детей с АГС, подвергнутых заместительной гормональной терапии, свидетельствует о реабилитационной недостаточности, как общей курсовой, так, наиболее вероятно, и дозы гормонов, необходимой для полного купирования клиники стресса. 5. В качестве обязательного критерия первичной диагностики АГС служат показатели уровня кортизола крови, определяемого тяжесть заболевания и в последующем потребность в объеме заместительной гормональной терапии. 6. Установлено реагирование системы «тиреостата» на снижение уровня кортизола крови (обратная связь). 7. Результаты проведенного исследования доказывают необходимость включения неонатального скрининга в диагностике дефицита 21-гидроксилазы у детей.
×

About the authors

L I Shiryaeva

A M Pozdnyakov

References

  1. Кураева М.А., Кузнецова Э.С., Духарева О.В. и соавт//Эпидемиология дефицита 21-гидроксилазы у детей/ Сб. Достижения науки в практику детского эндокринолога, Москва 2005.-С.146.
  2. Guy Van Vliet, Paul Czernichow Screening for neonatal endocrinopathis: rationale, methods and results. Seminars in Neonatology, 2004:9; 75-85.
  3. Migeon CJ, Donohoue PA. Adrenal disorders. In: Kappy MS,Blizzard RM, Migeon CJ, editors. The diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence, 4th ed Springfield: Charles С Thomas, 1994;717-856.
  4. Muirhead S, Sellers EA, Guyda H. Indicators of adult height outcome in classical 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. J. Pediatr 2002:141:247-52.
  5. Stikkelbroeck NM, Oyen WJ, van der Wilt GJ et al. Normal bone mineral density and lean body mass, but increased fatmass in young adult patients with congenital adrenal hyperplasia. J Gin Endocrinol Metab 2003;88:1036-42.
  6. Pang SY, Wallace MA, Hofman L et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 1988;81:866-74.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies