INFLUENCE OF ANTENATAL APPLICATION OF CORTICOSTEROIDS ON SURVIVAL AND MORBIDITY RATE OF PREMATURE NEWBORNS

Abstract

The study has shown the influence of corticosteroids, administered in antenatal period, on adrenal function and survival rate of premature babies. Cortisol blood level and its excretion with urine, tested on the first and third days in both premature and full-term infants, treated with corticosteroids and not receiving them in antenatal period, revealed the absence of adrenal function suppression. Courses of antenatal corticosteroid therapy do not cause disorders of early metabolic adaptation of newborns (according to the content of glucose in blood serum and К+ and Na+ in urine), and do not affect the weight and growth of babies after their birth. The survival rate of premature babies, receiving dexamethasone in antenatal period is considerably higher, than of babies, not administered the therapy. The survival rate predictors include the dose and the duration of treatment with dexamethasone, the weight of a baby during birth, assessment according to Apgar score on the fifth minute and the method of delivery. Administration of the full treatment course dose of antenatal corticosteroids one week prior to delivery is the best optimum.

Full Text

Актуальность. Состояние здоровья новорожденных во многом зависит от течения антенатального периода. У недоношенных детей, особенно у детей с низкой и экстремально низкой массой тела, основными причинами смерти являются внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), которые могут происходить как в неонатальный, так и в анте- и интранатальный периоды, синдром дыхательных расстройств (СДР), внутриутробные инфекции. В последнем десятилетии выживаемость недоношенных детей значительно повысилась, однако также высокими остаются заболеваемость и инвалидность. В последние годы для снижения перинатальных потерь среди недоношенных детей и улучшения исходов предлагается введение антенатально кортикостероидов. Многие авторы (М.В.Сидельникова, 1995; A.Elimian et al.,1999; L.M.Smith et al.,2000; А.Б.Пальчик, Н.П.Шабалов,2000) указывают, что антенатально вводимые кортикостероиды снижают риск тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний. Ретинопатий, СДР, бронхолегочной дисплазии, некротического энтероколита у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Другие (P.D.Dunlop et al., 1986) не наблюдали снижения частоты СДР, ВЖК и перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей после назначения кортикостероидов, а некоторые отмечали повышение инфекционных осложнений у матери и плода. L.Gluk,1984; B.A.Banks et al.,1999 считают, что назначение антенатально кортикостероидов может быть связано со снижением массы тела, замедлением роста мозга и других органов плода. Нарушением нервного развития и угнетением функции надпочечников, особенно при назначении нескольких курсов. До настоящего времени остается неясным, сколько курсов кортикостероидов надо проводить антенатально для выживаемости плодов без развития фетального угнетения надпочечников и бактериальных осложнений у матери и плода, а также какие дозы кортикостероидов дают метаболический эффект у недоношенных детей (B.A.Banks et al.,1999; J.D.Merril, R.A.Ballard,2000). Целью нашего исследования явилось изучить влияние антенатально вводимых кортикостероидов на функцию надпочечников и выживаемость недоношенных детей. Материал и методы исследования. Изучено состояние здоровья 261 ребенка, рожденного в городе Воронеже с 1.01.1996 по 30.11.2000. Исследования проводились на базе Воронежского областного родильного дома. Городского родильного дома №3, отделения недоношенных Воронежской областной детской клинической больницы. Критерием отбора новорожденных детей было назначение матери, с угрозой преждевременных родов, антенатально дексаметазона в сроке от 28 до 34 недель гестации. Из всех новорожденных 197 детей родились недоношенными в сроке гестации от 28 до 36 недель, 55 из них получали антенатально дексаметазон, 142 были без терапии, 19 новорожденных получали антенатально дексаметазон и родились доношенными, 45 доношенных детей без терапии составили группу сравнения. Дексаметазон назначали по схеме; курсовая доза 18-24 мг (по 2 мг 4 раза в день , 3 дня, перорально). При сохранении клиники угрозы прерывания и пролонгирования беременности профилактику проводили еженедельно в дозе 12 мг. Из 55 недоношенных детей полный курс (20-24 мг) получили 7 детей, неполный курс (2-16 мг) получили 48 детей. В группе доношенных детей полный курс (20-24 мг) получили 8 новорожденных, неполный курс получили 11 детей, он составил от 4,5 до 16 мг. Изучено состояние здоровья матерей, обследованных новорожденных, течение настоящей беременности и родов. У матерей недоношенных новорожденных, получавших антенатально дексаметазон, достоверно чаще встречались дородовое излитие околоплодных вод (р<0,001), хориоамнионит (р<0,001). У матерей недоношенных новорожденных, не получавших дексаметазон, достоверно больше было первобеременных (р=0,032), чаще наблюдались пиелонефрит (р=0,05), гестоз (р=0,02), отслойка плаценты (р=0,04), была выше частота родоразрешения путем кесарева кесачения (р=0,005). У матерей доношенных новорожденных, полшучавших антенатально дексаметазон и без терапии, достоверных различий по соматической заболеваемости, гинекологическому анамнезу, патологии беременности и родов не наблюдалось. Для оценки функции надпочечников определяли уровень кортизола в пуповинной крови, в крови на 3-и сутки, в суточой моче на 1-е и 3-и сутки методом радиоиммунного анализа наборами РИА-КОРТИЗОЛ - ПР производства СП «Белорис» Республики Беларусь. Для выявления метаболических эффектов антенатальных кортикостероидов был определен уровень глюкозы в сыворотке крови ферментативным методом с помощью набора реактивов БИО-LACHEMA-ТЕСТ, калия и натрия в суточной моче на ион-селективном анализаторе КОНЕ-микролит на 1-е и 3-и сутки. Статистический анализ проводился в системе STATISTICA for Windows Release 5.5A (Statsoft Inc., OK, USA, ©1999). Для всех видов анализа проводилась оценка репрезентативности полученных результатов. Статистически значимым считались значения р<0,05. Полученные результаты и их обсуждение. Оценка функции надпочечников у обследованных детей показала, что уровень экскреции кортизола в 1-е сутки у доношенных и недоношенных новорожденных составил 363,2 нмоль/л, на 3-и сутки - 377,0 нмоль/л. Сравнение динамики уровня кортизола суточной моче в 1-е и 3-и сутки у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших антенатально кортикостероиды и без терапии, достоверных различий уровня экскреции кортизола не выявило (р=0,173). Определение корреляции между уровнем экскреции кортизола в 1-е сутки и сроком гестации новорожденных детей выявило слабую положительную связь (р<0,05). Динамика уровня кортизола в суточной моче в 1-е и 3-и сутки была оценена у 19 доношенных детей, 6 из которых получали дексаметазон, а 13 были без терапии. Достоверных различий в долях снижения уровня экскреции кортизола у доношенных новорожденных, получавших и не получавших кортикостероиды антенатально, не было выявлено (р=1,0). Оценка динамики уровня кортизола в суточной моче в 1-е и 3-и сутки была проведена у 22 недоношенных новорожденных, 6 из которых получали дексаметазон антенатально, а 16 были без терапии. Достоверных различий в долях снижения уровня экскреции кортизола у недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально кортикостероиды, также не было выявлено (р=0,334). Уровень кортизола в пуповинной крови у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально дексаметазон, составил 293,5 нмоль/л, а в крови на 3-и сутки достигал 440,0 нмоль/л. Была оценена динамика уровня кортизола в крови к 3-м суткам. Проверка на различие долей снижения уровня кортизола у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших и не получавших антенатально кортикостероиды, достоверных различий не выявила (р=0,354). Определение корреляции между уровнем кортизола в крови на 3-и сутки и сроком гестации выявило слабую отрицательную связь (р<0,05). Для выявления метаболических эффектов антенатальных корикостероидов был определен уровень глюкозы в крови, калия и натрия в суточной моче у доношенных и недоношенных новорожденных на 1-е и 3-и сутки и оценена достоверность различий их концентраций в 1-е и 3-и сутки. В результате сравнения, достоверных различий в концентрациях глюкозы в крови в 1-е и 3-и сутки у доношенных и недоношенных новорожденных, получавших и не плучавших антенатально дексаметазон не выявлено (р=0,9153). Также не было выявлено достоверных различий в концентрациях натрия в суточной моче в 1-е и 3-и сутки (р=0,455). В результате сравнения были выявлены достоверные различия в концентрациях калия в суточной моче в 1-е и 3-и сутки (р=0,0386), что подтверждается на рисунке. Рис. Динамика уровня калия в крови Обозначения: сплошные линии - без терапии; штрихпунктирные -после дексаметазона От 1-х к 3-м суткам отмечалось снижение калия в моче, но достоверных различий в степени снижения между группами без терапии и после дексаметазона не выявлено. Снижение калия на 3-и сутки в моче у новорожденных детей, особенно у недоношенных, по-видимому, связано со снижением его уровня в сыворотке и эритроцитах вследствие повышенной проницаемости мембран эритроцитов, сниженной активности Na+, K+-АТФазы, незрелости почек и ацидоза, наблюдаемых после рождения (И.В.Маркова, Шабалов, 1993). Неонатальная смертность недоношенных новорожденных намного превышает таковую у детей, родившихся в срок. По данным многих авторов антенатальная профилактика кортикостероидами повышает выживаемость недоношенных детей. Сравнение выживаемости недоношенных новорожденных с помощью F-критерия Кокса показало, что в группе детей, получавших антенатально профилактику кортикостероидами, выживаемость достоверно выше (р=0,0411). Основными причинами смерти новорожденных детей были внутрижелудочковые кровоизлияния 4-й степени, внутриутробный сепсис. Для анализа предикторов выживаемости была применена модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Включение временных переменных (срок получения дексаметазона, время ИВЛ) было обусловлено необходимостью выделения временного фактора в антенатальной терапии у недоношенных детей и времени коррекции патологических состояний после рождения. Поскольку время получения препарата было от нескольких часов до нескольких недель, то фармакодинамические и фармакокинетические эффекты дексаметазона могли быть косвенно оценены включением в анализ времени получения препарата. Модели предикторов выживаемости у недоношенных детей, получавших антенатально дексаметазон, представлены в таблице. Факторами, влияющими на выживаемость (предикторы), являлись длительность лечения дексаметазоном и его доза, масса ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, метод родоразрешения. Чем больше длительность лечения дексаметазоном и доза, масса ребенка ребенка при рождении и выше оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, тем выше выживаемость этих детей. Выживаемость выше при кесаревом сечении в сравнении с вагинальными родами. Поскольку срок дачи дексаметазона оказался переменной, независимо достоверно связанной с выживаемостью, то нашей задачей было выявить оптимальный срок «дачи» дексаметазона у недоношенных детей. По средним значениям срока родов (~32 недели) и среднего времени дачи дексаметазона до родов была определена их разность как «максимально» оптимальный срок начала гормональной терапии. В группе недоношенных детей он составил приблизительно 31,7 недели. Таблица. Модели предикторов выживаемости у недоношенных детей Переменная -2 Log Likelihood (логарифм правдоподобия) Chi2 Df P-level Масса новорожденного 776,176 18,234 1 <0,0001 Срок родов 761,358 3,415 1 0,045 ВЖК 791,975 34,033 1 <0,0001 СДР 764,530 6,587 1 0,010 Доза дексаметазона 761,006 2,984 1 0,046 Время дачи дексаметазона 770,233 12,291 1 0,0002 Время ИВЛ 762,930 4,105 1 0,032 Пневмония 759,311 1,368 1 0,242 Оценка на 1-й мин по шкале АПГАР 759,908 1,965 1 0,161 Оценка на 5-й мин по шкале АПГАР 763,571 5,424 1 0,023 Кесарево сечение 761,580 3,716 1 0,041 Гестоз 758,175 0,233 1 0,630 Минимальная доза дексаметазона, используемая для антенатальной профилактики плода, составляет 2 мг, максимальная доза на курс лечения 24 мг, то есть оптимальной дозой в нашей группе детей являлось получение полного курса за неделю до наступления родов. Повышение выживаемости недоношенных детей, получавших антенатально кортикостероидную терапию, вероятно, связано с повышением зрелости плода, что делает его устойчивым к действию повреждающих факторов в перинатальном периоде (W.I.Anyaegbunam et al.,1997). Выводы: 1. Уровень кортизола в крови и экскреция его с мочой в первые и третьи сутки у недоношенных и доношенных детей, получавших антенатально кортикостероидную терапию и без терапии, показали отсутствие фетальной супрессии надпочечников. 2. Антенатальные курсы кортикостероидной терапии не вызывают нарушений ранней метаболической адаптации новорожденных детей ( по содержанию глюкозы в сыворотке крови, К+ и Na+ в моче), не влияют на массу и рост детей при рождении. 3. Выживаемость недоношенных детей, получавших дексаметазон антенатально, достоверно выше, чем детей без терапии. Предикторами выживаемости являются доза и длительность лечения дексаметазоном, масса ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, метод родоразрешения. 4. Наиболее оптимальным является получение полной курсовой дозы антенатальных кортикостероидов за неделю до родов.