THE CONDITION OF THE MUCOUS MEMBRANE OF THE SMALL INTESTINE IN PREMATURE INFANTS


Cite item

Abstract

The article contains up-to-date data on factors affecting the development of the intestinal barrier in premature infants and promising markers for the diagnosis of small intestine permeability. The significant role of early breastfeeding on the state of the mucous membrane of the small intestine and colonization of the intestinal microbiota is shown.

Full Text

В последние годы наблюдается существенная положительная динамика в перинатальной медицине и неонатологии, отмечается стабильное повышение доли выживаемости недоношенных новорожденных. В этой связи существует необходимость совершенствования методов ранней диагностики и профилактики патологий, которым подвержен недоношенных ребенок. Незрелость органов и систем при рождении может способствовать развитию как острой, так и хронической патологии, приводящей к значимым последствиям, вплоть до летального исхода [1-5]. Состояние желудочно-кишечного тракта во многом определяет активность физического развития у детей, которое в свою очередь оказывает значимое влияние на интеллектуальные процессы, нервно-психического становление ребенка грудного возраста. Доказано, что микробиота и проницаемость тонкой кишки частично определяет состояние различных органов и систем человека [6-9]. Незрелость тонкой кишки у недоношенных детей в совокупности с рядом других эндо- и экзогенных факторов может способствовать развитию некротического энтероколита. Как показывают экспериментальные исследования с участием животных системная стандартная антибиотикотерапия в течение 10 дней влияет на развитие кишечника у новорожденных мышей. В частности, замечено достоверное снижение пролиферации клеток кишечника, высоты ворсинок, глубины крипт и количества бокаловидных и панетовых клеток. Бактериальная инфекция полости рта у щенков, получавших антибиотики, привела к повреждению кишечника, подобному некротическому энтероколиту, более чем у половины щенков, вероятно, из-за уменьшения количества клеток, продуцирующих слизь, влияющих на микробно-эпителиальные взаимодействия. Эти данные подтверждают новый механизм, который может объяснить, почему недоношенные дети, подвергавшиеся длительному воздействию антибиотиков после рождения, имеют более высокую частоту некротического энтероколита и других желудочно-кишечных расстройств. Несмотря на совершенствование интенсивной терапии новорожденных, некротический энтероколит остается ведущей причиной заболеваемости и смертности. Незрелость кишечного барьера с повышенной проницаемостью кишечника, является непосредственной причиной восприимчивости к патологии. Раннее выявление и вмешательство для предотвращения повышенной проницаемости кишечника у недоношенных новорожденных из «группы риска» имеют решающее значение для снижения риска потенциально опасных для жизни осложнений. Однако сложные взаимодействия между развивающимся кишечным микробиомом, питанием и функцией кишечного барьера остаются в значительной степени неизученными. Определение клинических и микробных биомаркеров, которые приводят к неравномерному развитию кишечника, будет способствовать раннему выявлению и новым терапевтическим стратегиям для содействия надлежащему созреванию кишечного барьера и предотвращения некротического энтероколита и других неблагоприятных состояний у недоношенных детей [10-12]. Прогнозирование вероятности его развития и определение надежных диагностических критериев заболевания одна из первоочередных задач детской гастроэнтерологии, неонатологии и детской хирургии. Существует мнение, что измерение уровня фекального кальпротектина в первые 7 дней после рождения может помочь в раннем выявлении патологии кишечника или ранней стадии некротического энтероколита у недоношенных детей [13]. В поисках прогностического биомаркера развития некротического энтероколита установлено, что интестинальный белок, связывающий жирные кислоты (ИБСЖК), значительно увеличен у детей в течение трех и семи дней до постановки диагноза некротический энтероколит [14]. При обследовании 37 новорожденных (24 мальчиков, 13 девочек), гестационный возраст 28 (24-36) недель, масса тела при рождении 1190 (570-2400) граммов выявлено, что значительно более высокие уровни ИБСЖК у пациентов с некротическим энтероколитом (n = 22), чем у пациентов с другими диагнозами (n = 15). Пороговые значения ИБСЖК для диагностики составляли 9 нг/мл (в плазме) и 218 нг/мл (в моче) (p≤0,05). Уровни ИБСЖК были самыми высокими в первые восемь часов после появления симптомов и постепенно снижались с течением времени. Пороговые значения для осложненного заболевания определены на уровнях 19 нг/мл и 232 нг/мл в зависимости от диагностической среды (p≤0,05). Таким образом, можно сказать о том, что уровни ИБСЖК как в плазме, так и в моче специфически идентифицируют некротический энтероколит у недоношенных детей до появления диагностических рентгенологических признаков и более того, серийные измерения ИБСЖК точно предсказывают развитие осложненного заболевания [15]. Еще один маркер оценки проницаемости кишечника - зонулин был оценен у доношенных детей. В течение первых 72-96 часов жизни у 150 доношенных новорожденных определили уровень зонулина и у 105 из них на 3-4 месяцах жизни. Младенцы были разделены на три группы в соответствии с режимом кормления: исключительно грудное вскармливание (n = 42), смешанное вскармливание (n = 41) и смесь из коровьего молока (n = 22). Авторами было установлено, что режим кормления не оказывал влияния на уровень зонулина в сыворотке крови младенцев. Более того, на уровень зонулина не влияли клинические и эпидемиологические характеристики ребенка, такие как масса тела или семейный анамнез аутоиммунных заболеваний [16]. Для оценки влияния вида вскармливания и воздействия антибиотиков на созревание кишечного барьера у недоношенных детей, Bushra Saleem с соавторами последовательно измеряли биомаркеры проницаемости кишечника у детей менее 33 недель беременности в течение первых 2 недель жизни. Участники исследования получали неметаболизированные сахара лактулозу/рамнозу энтерально в 1, 8 и 15 дни исследования с последующей оценкой концентрации лактулозы/рамнозы в моче с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Сывороточный зонулин и фекальный альфа-1-антитрипсин, 2 других маркера кишечной проницаемости измерялись с помощью полуколичественного вестерн-блоттинга и ИФА, соответственно. В результате из 43 пациентов соотношение лактулоза/рамноза было увеличено на 1-й день и уменьшилось в течение 2 недель, но оставалось выше у детей, родившихся на сроке беременности 28 недель и менее, по сравнению с проницаемостью у детей, родившихся на сроке беременности более 28 недель. Исключительно грудное вскармливание приводило к более быстрому созреванию барьерной функции кишечника. Кластерный анализ 35 недоношенных детей, у которых были взяты образцы мочи во все временные точки, выявил 3 паттерна кишечной проницаемости: кластер 1 - нормальное созревание (n = 20 [57%]); кластер 2 - снижение в течение первой недели и последующее существенное увеличение (n = 5 [14%]); и кластер 3 - задержка созревания (n = 10 [29%]). Наблюдались тенденции к более длительному воздействию антибиотиков (p = 0,092) и отсроченному началу кормления более 4 дней (p = 0,064) у детей с патологическими формами кишечной проницаемости. По мнению авторов, созревание кишечного барьера у недоношенных детей зависит от возраста и послеродового возраста и зависит от кормления с эффектом грудного вскармливания и, возможно, от воздействия антибиотиков [17]. При использовании одного теста на усвоение сахара соотношение лактулоза / маннит в моче после перорального приема раствора (375 мосм) лактулозы и маннита у 116 недоношенных (26-36 недель беременности) и 16 доношенных детей и второго у 102 недоношенных и 9 доношенных детей установлено, что у недоношенных детей соотношение лактулоза / маннит не связано с гестационным возрастом (r = -0,09, p = 0,32) или массой тела при рождении (r = 0,07, p = 0,43). Среднее соотношение лактулоза/маннит выше при измерении менее чем через два дня после рождения, чем при измерении через 3-6 дней (0,427 и 0,182 соответственно, р<0,001). Соотношение лактулоза / маннит выше у недоношенных детей, чем у доношенных, если измерять в течение первых 2 дней жизни (0,404 и 0,170 соответственно, р < 0,001), но не отличалось от 3 до 6 дней спустя (0,182 и 0,123 соответственно, р = 0,08). При множественном регрессионном анализе перинатальных факторов риска только рН крови артерий пуповины коррелировал с соотношением лактулоза / маннит у недоношенных детей в возрасте менее 2 дней (T = -1,98, p = 0,05) [18]. При проведении оценки уровня проницаемости кишечника и фекальной микробиоты у 38 недоношенных детей (менее 33 недель гестации) в течение первых 2 недель жизни установлено наличие стремительного снижение кишечной проницаемости, указывающее на созревание кишечной барьерной функции, которое коррелировало со значительным увеличением разнообразия микробиома, в частности, представителей Clostridiales и Bifidobacterium. Авторам также удалось выявить неонатальные факторы, способствующие созреванию кишечного барьера, ими являлись раннее исключительно грудное вскармливание и более короткие курсы антибиотиков [19]. Известны исследования, в которых определялась роль цитокинов в кале и кишечной микробиоты у недоношенных детей в качестве иммунных маркеров созревания кишечного барьера. Установлено, что три различных типа микробиоты дифференциально связаны с иммунологическими профилями, проницаемостью кишечника, кормлением материнским грудным молоком. Staphylococcus epidermidis преобладали при повышенной проницаемости, низкой частотой грудного вскармливания и менее выраженным профилем цитокинов в кале. А при повышении проницаемости кишечника отмечалось увеличение уровня фекального IL-1α / β и появления типа микробиоты, включающей широкий спектр анаэробов с повышенной ферментативной способностью [20]. Таким образом, в становлении кишечного барьера у недоношенных новорожденных имеет большое значение иммунологические, микробиологические факторы, а также определяющее значение имеет ранее исключительное грудное вскармливание. Выявление перспективных маркеров для оценки проницаемости тонкой кишки и оценка на их основе прогностических факторов развития осложнений остается перспективной задачей педиатрии.
×

About the authors

A. A Berdnikov

Voronezh Regional Children's Clinical Hospital № 1

I. A Bavykina

Voronezh State Medical University

References

  1. Коротаева Н.В., Когутницкая М.И., Черников С.Н. [и др.] / Динамика количественного анализа гематологических показателей у недоношенных детей // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2018. № 72. С. 82-86.
  2. Коротаева Н.В., Ипполитова Л.И., Настаушева Т.Л. [и др.]/ Влияние коррекции уровня гемоглобина на параметры физического развития при катамнестическом наблюдении детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела // Практическая медицина. 2020. Т. 18. № 3. С. 51-55.
  3. Горячко А.Н., Сукало А.В., Пивченко Т.П. [и др.]/ Значимость показателей кислотно-основного состояния и биохимического анализа крови у недоношенных новорожденных с различной массой тела и врожденной пневмонией в неонатальном периоде // Педиатрия. Восточная Европа. 2022. Т. 10. № 1. С. 96-109.
  4. Мухин В.Е., Панкратьева Л.Л., Милева О.И. [и др.] / Значение морфологических и функциональных особенностей нейтрофилов недоношенных новорожденных в развитии неонатальных инфекций // Иммунология. 2021. Т. 42. № 2. С. 140-147.
  5. Коротаева Н.В., Настаушева Т.Л., Ипполитова Л.И. [и др.] / Использование гамаков для позиционирования и вязаных игрушек - осьминогов в комплексной методике выхаживания недоношенных детей // Прикладные информационные аспекты медицины. 2017. Т. 20. № 3. С. 165-169.
  6. Карпеева Ю.С., Новикова В.П., Хавкин А.И. [и др.] / Микробиота и болезни человека: возможности диетической коррекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65. № 5. С. 116-125.
  7. Новикова В.П., Яковенко А.Е., Воронцов П.В. [и др.] / Микробиота тонкой кишки у детей с расстройствами аутистического спектра // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022. № 2 (198). С. 5-11.
  8. Успенский Ю.П., Новикова В.П., Барышникова Н.В. / Дефицит железа и кишечная микробиота // Медицина: теория и практика. 2022. Т. 7. № 2. С. 3-14.
  9. Звягин А.А., Бавыкина И.А., Настаушева Т.Л. [и др.] / Интестинальный белок, связывающий жирные кислоты, как перспективный маркер проницаемости тонкой кишки // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65. № 6. С. 29-33.
  10. H. Chaaban, M. M Patel, K. Burge [et al.] / Early Antibiotic Exposure Alters Intestinal Development and Increases Susceptibility to Necrotizing Enterocolitis: A Mechanistic Study // Microorganisms.2022. Vol. 10. № 3 Р. 519.
  11. B. Ma, S. Sundararajan, G. Nadimpalli [et al.] / Highly Specialized Carbohydrate Metabolism Capability in Bifidobacterium Strains Associated with Intestinal Barrier Maturation in Early Preterm Infants // mBio.2022. Vol. 13. № 3. Р. e0129922
  12. D. Sochaczewska, M. Ziętek , B. Dołęgowska [et al.] / Implications of Indirect Biomarkers of Intestinal Permeability in the Stools of Newborns and Infants with Perinatal Risk Factors for Intestinal Colonization Disorders and Infant Feeding Patterns // Nutrients. 2022. Vol. 14. № 11. Р. 2224.
  13. J. R Cekovic, N.S Prodanovic, S. S Mijailovic [et al.] / The perinatal factors that influence the excretion of fecal calprotectin in premature-born children // Open Med (Wars).2022. Vol. 17. № 1. Р. 1275-1281.
  14. K. E Gregory, A. B Winston, H.S Yamamoto [et al.] / Urinary intestinal fatty acid binding protein predicts necrotizing enterocolitis // J Pediatr.2014. Vol. 164. № 6. Р. 1486-8.
  15. M.Schurink, E. M W Kooi, Ch. V Hulzebos [et al.] / Intestinal fatty acid-binding protein as a diagnostic marker for complicated and uncomplicated necrotizing enterocolitis: a prospective cohort study // PLoS One.2015. Vol. 10. №3. Р. e0121336.
  16. S. Kolyva, M. Triga, D. Kritikou [et al.] / The effect of feeding patterns on serum zonulin levels in infants at 3-4 months of age // Eur J Pediatr.2021. Vol. 180. № 11. Р. 3273-3278
  17. B. Saleem, A. C Okogbule-Wonodi, A. Fasano [et al.] / Intestinal Barrier Maturation in Very Low Birthweight Infants: Relationship to Feeding and Antibiotic Exposure // J Pediatr.2017. Vol. 183. № 31. Р. 36.e1
  18. R M van Elburg 1, W P F Fetter, C M Bunkers [et al.] / Intestinal permeability in relation to birth weight and gestational and postnatal age // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.2003. Vol. 88. №. 1.Р. F52-5
  19. B. Ma, E.McComb, P. Gajer [et al.] / Microbial Biomarkers of Intestinal Barrier Maturation in Preterm Infants // Front Microbiol.2018. № 9. Р. 2755
  20. J. M Lemme-Dumit, Y. Song, H. Wai Lwin [et al.] / Altered Gut Microbiome and Fecal Immune Phenotype in Early Preterm Infants With Leaky Gut // Front Immunol. 2022. № 13. Р. 815046.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies