The influence of complex therapy on clinical and functional parameters and laboratory markers of patients with coexisting pathology of musculoskeletal system

Full Text

Актуальность. С прогрессом медицинской науки и увеличением продолжительности жизни мультиморбидность, чаще всего определяемая как наличие минимум двух хронических заболеваний, затрагивает все большую долю пациентов, и ожидается, что ее распространенность будет расти в ближайшие годы. Учитывая связь с неблагоприятными исходами, такими как функциональный спад, более низкое качество жизни и более высокие расходы на здравоохранение и смертность, проблема мультиморбидности представляет собой значительное бремя для пациентов и системы здравоохранения [1]. В настоящее время особый интерес представляет изучение ревматоидного артрита (РА) в рамках своеобразной «мультиморбидной болезни», которая включает все приобретенные в течение жизни хронические заболевания [2]. В этой связи возникает необходимость не только в эффективной, но и безопасной терапии комобидных заболеваний. Исследования, касающиеся применения препарата Диацереин, в лечении остеоартроза (ОА) и РА, представляют научный и практический интерес [3, 4]. Цель исследования: оценить эффективность применения Диацереина в комплексном лечении вторичного ОА у больных РА. Материал и методы исследования. В открытое контролируемое исследование были включены 248 больных вторичным ОА при РА (87,5% женщин и 12,5% мужчин) средний возраст и стандартное отклонение (σ) составили 47,04±9,72 лет. Пациенты имели I и II степень активности основного заболевания по DAS 28, последовательно поступившие на стационарное лечение в ревматологическое отделение. БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая больница №20». Группу контроля составили 40 здоровых лиц, сопоставимые с группой сравнения по возрасту. Диагноз РА устанавливали на основании критериев Американской Ревматологической Ассоциации (АРА) 1987 г., при выполнении пациентом >4 критериев (Arnett F.C. et al, 1988) [5] и ACR /EULAR 2010 г. [6]. Протокол обследования лиц группы контроля и пациентов был утвержден этическим комитетом ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России. Исследование соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ №226 от 19.06.2003 г. Критерии включения в исследование: письменное согласие на участие в исследования, I и II степень активности РА по DAS 28. Критерии исключения были сопоставлены с рекомендациями Комитета по фармаконадзору и оценке рисков Европейского медицинского агентства [7]: возраст старше 65 лет в группах больных, получавших ингибитор интерлейкина-1 в комплексном лечении, противопоказания к назначению метотрексата, Диацереина в эффективных терапевтических дозах, тяжелые активные инфекции (туберкулез, активный вирусный гепатит), III степень активности основного заболевания по DAS28, заболевания печени, воспалительные заболевания кишечника. Средняя продолжительность основного заболевания РА на момент включения в исследование составила 6,9±4,8 лет, средний возраст дебюта РА - 48,2±11,1 лет. У 193 пациентов (78%) был серопозитивный по России вариант течения РА, соотношение АЦЦП (+) к АЦЦП (-) составило 8:1. Большинство больных, включенных в исследование, были серопозитивны по РФ/АЦЦП: 78% и 83% по отношению к серонегативным 22% и 17% соответственно. Пациенты были разделены на 4 группы. В первую группу вошли 62 пациента вторичным ОА при РА, получавших на фоне базисной терапии (метотрексат - МТ) ингибитор интерлейкина-1 в сочетании с курсом лазерной терапии (ЛТ). Вторую группу составили 60 больных РА с вторичным ОА, которые принимали Диацереин на фоне МТ. В третью группу включили 62 больных РА с вторичным ОА, в отношении которых лечебная тактика складывалась из терапии МТ в сочетании с ЛТ. В четвертую (контрольную) группу вошли 64 больных вторичным ОА при РА, получавших только базисную терапию. Терапия больных проводилось в соответствии с рекомендациями по лечению РА Европейской антиревматической лиги [8]. Медикаментозная терапия во всех случаях включала базисные противовоспалительные препараты (БПВП): метотрексат 10 - 20 мг/неделю. Новый терапевтический подход заключался в том, что пациенты принимали Диацереин по 50 мг (1 caps) 2 раза в день утром и вечером после еды на фоне базисной терапии основного заболевания. Больные РА с вторичным ОА I и III групп помимо медикаментозной терапии получали комбинированную лазерную терапию методом надвенного лазерного облучения крови (НЛОК) и накожного облучения последовательно по полям коленных суставов по методикам В.А. Буйлина, С.В. Москвина [9-11]. Методика ЛТ заключалась в накожном лазерном облучении коленных суставов по проекции суставной щели последовательно по полям: облучалось по одному - два поля по боковой поверхности (справа и слева) по проекции суставной щели, а также центр коленной ямки. ЛТ проводилась полупроводниковым лазерным оптическим аппаратом «Мустанг 2000» с излучающей головкой ЛО1. Для накожного излучения использовалось инфракрасное импульсное лазерное излучение с длиной волны 0,89 мкм. Частота импульсов составляла 80 - 1500 Гц, импульсная мощность 5 Вт, длительность экспозиции на поле 1 - 2 мин, за один сеанс суммарное время излучения не превышало 10 - 15 мин. При надвенном лазерном облучении воздействие осуществлялось через кожный покров и стенку венулы сосудистого пучка в области локтевой ямки, строго перпендикулярно облучаемому крупному кровеносному сосуду по контактной стабильной методике. НЛОК проводили с использованием аппарата лазерной терапии «Матрикс ВЛОК» с излучающей головкой КЛ-ВЛОК. Для НЛОК использовалось красное лазерное излучение мощностью 1,5-2 мВт, длина волны 0,63 мкм. Продолжительность процедуры по 1 мин. слева и справа. Курс 14 ежедневных процедур. Эффективность лечения оценивали через 3 и 6 месяцев с использованием по анализу динамики функциональных индексов WOMAC, Lequesne, активности основного заболевания по DAS 28, а также хрящевого биомаркера COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein) и ИЛ-1. Лабораторные исследования проводили на базе отделения иммунологии и биохимии научно-исследовательского института экспериментальной биологии и медицины ВГМУ им. Н.Н. Бурденко. Забор венозной крови для исследования осуществляли в пробирки «Vacuette» («Greiner bio-one», Австрия) с красной крышкой - для получения сыворотки (определение биохимических параметров). Для определения олигомерного матриксного протеина хряща и цитокинов сыворотку отбирали в пробирку типа эппендорф, замораживали и хранили при - 40̊ С в течении года. Далее, после однократного размораживания выполняли анализ. Набор материала проводили в течение года. Все методы исследования и расчеты проводили в соответствии с инструкцией производителя готового коммерческого набора для определения того или иного аналита. В связи с этим далее указаны принципы исследования. Для определения олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови использовали готовый коммерческий набор Biovender, аналит Human COMP ELISA. Основан на «сэндвич» методе иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител двух различных специфичностей и предназначен для количественного определения COMP в человеческой сыворотке. Использовали ИФА-ридер Униплан производства ЗАО «Пикон» (Россия). Для определения уровня ИЛ-1 использовали готовый набор BMS. В соответствии с рекомендациями инструкции по результатам, полученным в группе контроля, устанавливали свой собственный диапазон нормальных значений. Для анализа данных использовались статистический пакет Statistica 10 фирмы StatSoft, результаты в данной работе представлены как средние в предах колебания стандартной ошибки. Исходно данные обрабатывались с помощью традиционных методик описательной статистики с расчетом средних величин, стандартного отклонения, стандартной ошибки. Для проверки соответствия полученных выборок нормальному закону распределения проводился их анализ с помощью графического метода построения гистограмм, критериев Колмогорова-Смирнова и Лилиенфорса, а также определения асимметрии, эксцесса и их стандартных ошибок. Графически полученные результаты представлены как столбчатые диаграммы с указанием доверительных 95% интервалов. Полученные результаты и их обсуждение. При изучении динамики индекса WOMAC через 6 мес. лечения у пациентов, которые помимо базисной терапии получали Диацереин в I и во II группах результаты достигли 80,94±3,18 (p<0,001) и 76,13±1,49 (p<0,001) соответственно через 6 мес. лечения и 86,82±2,95 (p<0,001), 90,08±3,06 (p<0,001) через 3 мес. Также положительные, но менее выраженные результаты отмечены в III и IV группах больных через 3 мес., где средние значения индекса WOMAC составили 97,98±2,06 (p<0,001) и 101,22±2,51 (p<0,001). Через 6 мес. отмечено статистически достоверное снижение до 94,97±3,18 (p<0,001) и 99,11±2,52 (p<0,001) соответственно (рис.1). Рис. 1 Динамика индекса WOMAC на гистограммах через 3 и 6 месяцев лечения (*p<0,001) Таким образом, через 3 и 6 месяцев лечения отмечено статистически достоверное преимущество в отношении снижения индекса WOMAC в группах больных, получавших в комплексном лечении Диацереин по сравнению с традиционной терапией (p<0,05). Значительная эффективность была отмечена через полгода лечения. Статистически значимых отличий между I -II, а также III -IV группами достигнуто не было. Аналогичные изменения наблюдались при изучении альго-функционального индекса Lequesne. Статистически достоверная разница индекса Lequesne по отношению к исходным значениям в сравниваемых группах больных свидетельствует об очевидной эффективности используемых терапевтических подходов (p<0,001). Вместе с тем, статистически достоверные преимущества (p<0,05), отмеченные в I и II группах, доказывают эффективность применения Диацереина на фоне базисного лечения. Различий в показателях I и II групп больных, а также III и IV отмечено не было. Исходя из анализа полученных значений, можно сделать вывод, что 6-месячный курс лечения больных РА с вторичным ОА превосходит по эффективности 3-х-месячную терапию во всех группах сравнения (рис. 2). Рис. 2 Динамика индекса Lequesne в сравниваемых группах пациентов с РА с вторичным ОА через 3 и 6 мес. (*p<0,001) Положительный ответ на лечение при оценке интегрального показателя оценки активности по DAS28 зафиксирован через 3 мес. терапии (рис.3). Статистически достоверные изменения DAS 28 были выявлены во всех группах сравнения по отношению к исходным значениям: в I группе больных РА с вторичным ОА DAS 28 уменьшился в среднем с 3,68±0,08 до 2,45±0,06* (*p<0,001); у больных (II группа), получавших Диацереин на фоне базисной терапии, отмечена сходная положительная динамика с 3,45±0,11 до 2,51±0,07* (*p<0,001). В III и IV группах через 3 месяца лечения уровень DAS 28 статистически достоверно снизился до 2,76±0,06** и 2,94±0,09** (**p<0,01). Анализ полученных результатов выявил преимущества применения Диацереина в комплексном лечении в I группе больных по сравнению с группами III и IV (p<0,05). Однако статистически значимых различий в I и II группах больных отмечено не было. При оценке результатов лечения в III и IV группах отмечено не значимое преимущество применения курса ЛТ в группе III по сравнению с больными IV группы через 3 месяца терапии, однако через 6 мес. наблюдения результаты были сопоставимы (рис. 3). Рис. 3 Динамика индекса DAS 28 в сравниваемых группах больных через 3 и 6 мес. терапии (*p<0,001;**p<0,01) При оценке уровня ИЛ-1 в сыворотки крови больных вторичным ОА при РА отмечено достоверное превышение значений по сравнению с группой контроля на 79% (p<0,001). Через 3 месяца лечения в IV группе больных уровень цитокина ИЛ-1 достоверно снизился в 1,2 раза, а через 6 мес. в 1,3 раза соответственно (p<0,001). Практически аналогичная динамика отмечена в группе III (p<0,001). При назначении Диацереина наблюдалось статистически достоверное значительное снижение уровня ИЛ-1 в сыворотке крови больных I и II групп уже через 3 мес. лечения с (p<0,001), при этом наилучшие результаты были отмечены через 6 мес. терапии (p<0,001) (рис.4). Статистически значимых различий по результатам терапии в группах I и II не выявлено. Рис. 4 Анализ динамики ИЛ-1 в сравниваемых группах больных через 3 мес. лечения (*p<0,001) Таким образом, анализ влияния терапии на концентрацию ИЛ-1 в сыворотке крови больных РА с вторичным ОА отразил статистически достоверную (p<0,001) положительную динамику во всех группах, однако сравнительный анализ подтвердил выраженное преимущество у пациентов, получавших наряду с базисной терапией Диацереин, что выражалась в высокой статистически достоверной разнице между результатами I и II групп по отношению к значениям III и IV групп (p<0,001). Максимальный эффект был достигнут к концу 6 месяца лечения. Вместе с тем статистически достоверной разницы между пациентами, которые наряду с традиционной терапией и Диацереином прошли курс лазерной терапии и пациентами, получавшими 2-х компонентную терапию (Диацереин и базисная терапия), отмечено не было. Содержание олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови больных вторичным ОА при РА превышало его значения в группе контроля (здоровые лица) (62%, p<0,001). При изучении динамики хрящевого биомаркера в сыворотке крови через 6 месяцев терапии уровень COMP достоверно снизился в I и II группах практически в 2 раза, достигнув значений 16,92±0,8* и 18,33±0,66* (p<0,001) по сравнению с результатами в группах III и IV, где динамика составила 1:1,6 и 1:1,3 соответственно (*p<0,001, **p<0,05). Сравнительный анализ выявил статистически достоверное различие полученных результатов в сравниваемых группах с преимуществом в I и II группах (p<0,001) (рис. 5). Через 3 месяца лечения также получены статистически достоверные различия уровня БМ деградации по отношению к исходным значениям в сравниваемых группах больных(p<0,001) (рис.5). Отмечены преимущества применения Диацереина в комплексном лечении. Рис. 5 Сравнительная динамика уровня COMP в группах больных вторичным ОА при РА на фоне 3-х месячной терапии (нг/мл х 102) (*p<0,001; **p<0,05) Ревматоидный артрит - хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующееся симметричным полиартритом и приводящее к дисфункции, нетрудоспособности, снижении качества жизни и сокращении ожидаемой продолжительности жизни. Текущие руководства по лечению рекомендуют раннее применение базисных противоревматических препаратов (БМАРП) в стратегия «лечить до цели» (T2T), направленная на достижение ремиссии заболевания или, по крайней мере, низкой активности заболевания. Клиническая ремиссия при РА пациентов определяется как отсутствие признаков и симптомов значительного воспаления [12]. Обновленные европейские рекомендации по лечению РА в значительной степени подчеркивают важность ухода за пациентом в целом, включая скрининг и лечение коморбидных заболеваний [13]. Следовательно, очень важно на ранней стадии не только оценить степень тяжести основного заболевания, но и выявить сопутствующие состояния. В этой связи одним из самых неизученных, но часто встречающихся коморбидных заболеваний является вторичный ОА. Включение Диацереина в комплексное лечение вторичного ОА у больных РА в настоящем исследовании показало высокую клиническую эффективность: статистически достоверно уменьшились функциональные индексы WOMAC, Lequesne (p<0,001). Кроме того, снизилась активность основного заболевания по DAS 28 (p<0,01) уровень ИЛ-1 сыворотки крови (p<0,001). Анализ 13 рандомизированных контролируемых исследований применения ЛТ в лечении пациентов с клиническим диагнозом ОА и РА, проведенный Brosseau L. и соавт., отметил снижение болевого синдрома у больных РА на 70% по сравнению с плацебо при этом значимой динамики функционального статуса не наблюдалось. У больных ОА эффективность ЛТ противоречива [14]. Включение курса ЛТ в комплексное лечение вторичного ОА у больных РА имело краткосрочный терапевтический эффект, ускользающий к концу третьего месяца терапии. При изучении некоторых показателей отмечены статистически не значимые преимущества применения ЛТ. Проблема поиска БМ у больных ОА и РА, имеющих не только диагностическую ценность, прогностическое значение, но применимы в оценке эффективности лечения, остается актуальной в настоящее время. Выводы. Шестимесячный курс лечения больных вторичным ОА при РА с применением ингибитора интерлейкина-1 оказал положительное влияние на уровень олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови, концентрация которого достоверно превышала значения в группе контроля (p<0,001). Отмечена статистически значимое уменьшение изучаемого показателя по отношению к исходным значениям (p<0,001) в сравниваемых группах больных. Однако наиболее выраженные результаты зафиксированы в I и II группах.

About the authors

L. V Vasilyeva

Voronezh State Medical University

I. A Starodubtseva

Voronezh State Medical University

I. G Panina

Voronezh City Hospital №3

M. A Zolotareva

Voronezh State Medical University

References