PROMISING DEVELOPMENTS OF NEW DRUGS IN THE CONTEXT OF THE COVID-19 PANDEMIC FOR PATIENTS AT RISK


Cite item

Full Text

Abstract

The article describes in vivo screening studies of 4 samples of partially hydrogenated pyridine derivatives synthesized at the Research Laboratory "Chemex" on a model of steroid diabetes mellitus. Steroid diabetes mellitus was modeled in 18 month old outbred laboratory rats for 13 days by intraperitoneal administration of dexamethasone at the rate of 125 µg/kg of body weight. Pharmacocorrection was carried out by intragastric administration at a dose of 1 mg/kg of body weight for 21 days of compounds of 1,4-dihydropyridine derivatives (cv140, cv-150), and 1,2,3,4-tetrahydropyridine derivatives (cv-083, jen 09 - 039). Hypoglycemic activity was noted in all 4 test compounds. In addition to hypoglycemic activity, additional pharmacological activity was found that positively affects the metabolic processes of late diabetic complications. Pharmacocorrection of metabolic and psychosomatic status was confirmed by visual observations, as well as biochemical blood analysis. The most promising for further research are compounds with laboratory codes cv-140 and cv-150.

Full Text

Актуальность. Проблема сахарного диабета (СД) является актуальной на протяжении существования всего человечества. Глюкозурию, полидипсию и полиурию наблюдали еще в античные времена. Собственно, слово диабет и произошло из этих наблюдений. Название происходит от греческого слова «диавэно», означающего «прохожу сквозь», «протекаю». То есть наблюдалась жажда и повышенное выведение мочи, а по вкусу мочи (тогда не было иных методов), диабет разделяли на сахарный и не сахарный. Это разделение до сих пор присутствует в современной классификации, не смотря на высокий современный уровень знаний об этих заболеваниях. В настоящее время сахарный диабет (СД) входит в четверку так называемых НИЗ (неинфекционных заболеваний), наряду с сердечно-сосудистыми, онкологическими и респираторными. Причем, фактическая распространенность СД II в 2-3 раза превышает регистрируемую по обращаемости [1]. Известно, что инфекционные заболевания протекают тяжелее на фоне хронических вышеперечисленных НИЗ. Не стала исключением и новая коронавирусная инфекция СOVID-19. Так, у больных, умерших от осложнений коронавирусной инфекции при патологоанатомическом вскрытии были выявлены различные повреждения и инфильтрация воспалительными клетками различных органов и систем, среди которых миокард, печень, головной мозг, почки, а также в ряде случаев выявлен очаговый панкреатит [2]. Гипергликемия, как таковая, связана с ухудшением прогноза COVID-19 и является независимым предиктором тяжелого течения заболевания [3]. Причиной гипергликемии, т.е. повышением уровня глюкозы в крови, может служить непосредственный цитотоксический эффект SARSCoV-2 на β-клетки поджелудочной железы, гепатоциты и миоциты [4], а также, применением для подавления гипервоспалительной реакции лекарственных средств из группы ГКС (глюкокортикостероидов), в частности дексаметазона. Обширный клинический опыт подтверждает обоснованность применения ГКС для уменьшения осложнений и снижения смертности от новой коронавирусной инфекции [5, 6]. Однако, не следует забывать, что ГКС представляют собой контринсулярные гормоны и одним из многочисленных побочных эффектов которых, является гипергликемии [7]. Таким образом, получается своеобразный Circulus vitiosus (порочный круг, лат.). На сегодняшний день существует, только один проверенный способ его разорвать - это инсулинотерапия в качестве компенсационной корригирующей терапии гипергликемии на протяжении всей терапии ГКС [8]. Однако, ни сахарный диабет, ни тем более инфекционно-воспалительные заболевания на фоне СД, невозможно устранить одной только нормогликемией. Также необходимо принимать меры, направленные на восстановление нормальных метаболических процессов, т.е. на исправление последствий гипергликемии. А если учесть, что и само лечение коронавирусной инфекции требует использования различных вариантов комбинированной терапии, то становится ясным неизбежность полипрагмазии. В этих условиях особо актуальным следует считать поиск потенциально новых лекарственных средств, обладающих сразу несколькими полезными свойствами. Таковыми свойствами могут обладать синтезированные на базе НИЛ «Химэкс» ЛГУ им. Владимира Даля отдельные образцы из 170 новых производных ди- и тетрагидропиридинов. Согласно виртуальному биоскринингу с использованием комплекса программ Swiss Target Prediction, разработанных учеными из Swiss Institute of Bioinformatics, [http://swisstargetprediction.ch/index.php], on-line ресурсов: Online SMILES Translator and Structure File Generator от U.S. National Cancer Institute [https://cactus.nci.nih.gov/translate/], OPSIN: Open Parser for Systematic IUPAC nomenclature от University of Cambridge, Centre for Molecular Informatics [https://opsin.ch.cam.ac.uk/] [9], нами были отобраны два образца 1,4-дигидротиопиридинов и два образца 1,2,3,4-тетрагидропиридинов (рис.1). Образцы с лабораторными шифрами cv-150, cv-140, cv-083, jen09-039 являются многообещающими на роль потенциальных лекарственных средств, соответствующих вышеперечисленным ожиданиям. Их потенциальными биомишенями являются биомишени, воздействуя на которые ожидаемо основное ожидаемо гипогликемическое действие и/или дополнительное, нормализующее метаболические процессы действие, нормализующее нейромедиаторные процессы в ЦНС. В свою очередь биомишени с потенциальным гипогликемическим действием подразделяются на киназа-3 гликогенсинтазы (Gsk3b) (соединения cv-140, cv-083, jen 09-039); родопсиноподобный рецептор Gpr119 (соединения cv-140, cv-083); канабиоидные рецепторы разных типов (CB1 и CB2) (соединения cv-150, cv-083, cv-140). Биомишени, воздействуя на которые ожидаемо дополнительное, нормализующее метаболические процессы действие подразделяются на эндотелиновые рецепторы разных типов (Ednra и Ednrb) (соединения cv-140, cv-083, jen09-039); сигма-опиоидные рецепторы (Sigmar1) (соединение cv-083) jen09-039 cv-140 cv-150 cv-083 Рис. 1. Химические формулы исследуемых cоединений Биомишени, воздействуя на которые ожидаемо дополнительное, нормализующее нейромедиаторные процессы в ЦНС подразделяются на сератониновые рецепторы, 6 типа (5-Htr6) (соединение cv-150); сератониновые рецепторы, 2 типа подтипа а,b,c (Htr2a, Htr2b, Htr2c) (соединение cv-083); дофаминовые рецепторы 2 и 3 типа (Drd2 и Drd3) (соединение cv-140); фермент моноаминооксидаза типа А (MAO-A) (соединение cv-140). Гипогликемическая активность. Угнетение киназы-3 гликогенсинтазы (Gsk3b) приводит к повышению синтеза гликогена [10] и вызывают пролиферацию β-клеток [11]. Как следствие, снижается образование глюкозы печенью и восстановление функции поджелудочной железы. Рецептор GPR119 экспрессируется преимущественно в β-клетках поджелудочной железы и в энтероэндокринных клетках. Посредством рецептора GPR119 в кишечнике стимулируется высвобождения GLP-1, а в поджелудочной железе соответственно инсулина [12, 13]. Агонисты GPR119 в настоящее время рассматриваются в качестве перспективного направления в поиске новых противодиабетических средств [14]. Эндоканнабиноидная система (ЭКС) это нейрорегуляторная система, влияющая на выработку гормонов и нейромедиаторов и ответственная за баланс между аппетитом и чувством насыщения. Высокая концентрация рецепторов (CB1 и CB2) отмечена в коре головного мозга, мозжечке, гиппокампе, подкорковых ядрах, гипоталамусе и желудочно-кишечном тракте. Селективные блокаторы рецепторов CB1, CB2 в настоящее время рассматриваются как перспективные лекарства при СД отягощенным ожирением. Существующий на сегодняшний день блокатор рецепторов CB1 римонабант в сочетании с гипокалорийной диетой значительно снижает вес и улучшает состояние больных СД2 [15]. Метаболическая и органопротекторная активность. Эндотелиновая дисфункция является основой патогенеза поздних диабетических осложнений. Существует прямая зависимость между приростом сывороточного уровня гормона эндотелина (ЕТ1) и тяжести микроангиопатических осложнений СД [16, 17]. Также, восстановить нарушенную микроциркуляцию можно за счет антагонистического воздействия на эндотелиновые рецепторы типа А (Ednra) и агонистического воздействие на рецепторы типа В (Ednrв) [13]. Сигма опиоидный рецептор (Sigmar1) - это белок-шаперон, который обильно представлен в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). Посредством регуляции фолдинга полипептидов, регуляции механизмов ERAD и UPR на ЭПР оказывают цитопротекторное действие на большинство органов и тканей [18]. Основная роль этого белкового комплекса в регуляции внутриклеточного оксидантного стресса и адаптационного клеточного ответа на стресс. Достаточно широко изучено нейропротекторное действие лигандов Sigmar1, и применения в качестве небензодиазепиновых анксиолитиков и антидепрессантов таких лекарственных препаратов как фабомотизол и флувоксамин. Однако, исследования последних лет в направлении перепрофилирования лекарств для лечения инфекции COVID-19, обозначили широкие перспективы использования агонистов сигма опиоидных рецепторов. В частности, агонисты Sigmar1 обладают иммуномодулирующим, цитопротекторным, антиоксидантным, антистрессовым, противовоспалительным, и даже противовирусным свойством [19]. Нейропротекторное действие. Воздействие на нейромедиаторные процессы в ЦНС может оказать регулирующее действие как на углеводный обмен, так и на восстановление нарушенного метаболизма при СД в целом. Среди многообещающих биологических мишеней можно особо выделить серотониновые рецепторы типа 2 и 6 (5-Htr2, 5-Htr6) [20, 21, 22]. Так, например, блокировка серотонинового рецептора 6 типа приводит к активации таких медиаторов как глутамат, норадреналин, дофамин и ацетилхолин (стимулирующее действие на ЦНС), а его стимуляция к повышению ГАМК-ергической передачи (угнетающее действие на ЦНС). Давно доказано, что компульсивное переедание и морбидное ожирение напрямую зависит от состояния дофаминовой системы мозга. Причем причиной может быть, как снижение уровня самого медиатора дофамина, так и снижение уровня D2 - рецепторов в полосатом теле [23]. Рецепторы Drd2 участвуют в регуляции поиска, ожидания пищевого вознаграждения, создания доминирующей мотивации употребления определенных продуктов питания [24]; Drd3 - в процессах развития пищевой зависимости [25]; Фермент моноаминооксидаза А (МАО-А) являются ответственными за биодеградацию дофамина и серотонина. Влияние лекарственных средств на вышеуказанный фермент предполагает такое же влияние как на дофаминовую и серотониновую систему. Многочисленные исследования действительно подтверждают связь между полиморфизмом соответствующих генов МАО-А и морбидных вариантах ожирения [26, 27]. Материал и методы исследования. В эксперименте использовались отобранные нами 4 образца синтезированных de novo соединений из группы частично гидрированных пиридинов с лабораторными шифрами cv-150, cv-140, cv-083 и jen 09-039. Исследование проводилось на 92 белых беспородных (18 месячных) крысах самцах относящихся к периоду выраженных старческих изменений. Интактная группа составляла из 12 животных. Всем остальным вводился во внутрибрюшинное пространство дексаметазон из расчета 125 мкг/кг на протяжении 13 суток [28]. Затем, после контрольного забора капиллярной крови и подтверждения диагноза СД у опытной группы, животных разделили на контрольную (12 животных) и четыре опытных (по 17 животных) подгруппы. Интактные, контрольные и опытные подгруппы содержались в одинаковых условиях и получали пищу и воду в неограниченном количестве. Опытным подгруппам вводились соединения производных 1,4-дигидропиридина cv-140, cv-150, и производных 1,2,3,4-тетрагидропиридина под лабораторными шифрами cv-083, jen 09- 039. Эти соединения вводили внутрь посредством внутрижелудочного зонда из расчета 1 мг/кг массы тела в течение 21 суток. Полученные результаты и их обсуждение. Уже на этапе моделировании СД с первых дней фиксировались отличия в поведенческих реакциях у животных, получавших дексаметазон, в сравнении с животными интактной группы. За крысами «дексаметазоновой» группы наблюдалось повышенное потребление воды, полиурия, агрессивность. Визуально наблюдались прогрессирующее выпадение шерсти и появление не заживаемых ран. У некоторых животных нарушалась координация движений вследствие нарушения зрения. Вышеуказанные изменения легко укладываются в картину огромной широты побочных эффектов от ГКС. Помимо ярко выраженного стероидного СД, со всеми соответствующими этому симптомам, наблюдались также стероидный психоз и аллопеция. На этапе моделирования СД на 12 сутки эксперимента была зарегистрирована гибель двух животных. Обе погибшие крысы имели серьезные гангренозные поражения лица, ротовой полости и пальцев на всех четырех лапах. Потеря веса за последнюю неделю составила от 7 до 13% в неделю. Гибель наступила от поздних диабетических осложнений, а также в том числе от истощения, связанного с невозможностью принимать пищу из-за сильного поражения ротовой полости. После окончания первого этапа эксперимента, у животных контрольной группы были взяты пробы крови из хвостовой вены на замер уровня глюкозы в крови. Средний уровень глюкозы у контрольной группы составил 18 ммоль/л, что несомненно подтверждает развитие ожидаемого стероидного СД. На этапе фармакокоррекции производными частично гидрированных пиридинов в контрольной группе было прекращено введение дексаметазона. Однако, изменения в поведении и последствия метаболических нарушений продолжались до конца эксперимента. В интактной и двух опытных подгруппах животных, получавших 1,4-дигидропиридины (cv-140, cv-150), смертность не была зарегистрирована. В контрольной группе (получавших только дексаметазон первые 13 дней), погибло трое животных (на 21, 22 и 24-й день эксперимента). Следует обратить внимание, что животные погибли уже после окончания введения дексаметазона от явных осложнений СД. Так же была зарегистрирована смертность в опытных группах, получавших в качестве фармакокоррекции производные 1,2,3,4-тетрагидропиридинов. В опытной группе cv-083 погибло 3 животных (на 20, 21 и 29 день эксперимента), а в опытной группе jen 09- 039 погибло 2 животных (на 22, и 27 день эксперимента). Все животные погибли однозначно от осложнений декомпенсированного СД, с характерными гангренозными признаками, как и у животных в контрольной группе на этапе моделирования. На протяжении этапа фармакоррекции в течении трех недель наблюдалась положительная динамика метаболических процессов и психосоматического состояния животных во всех четырех опытных группах. Что проявлялось улучшением внешнего вида, заживлением ран и язв, а также уменьшением агрессивности. Эти изменения в опытных группах протекали по-разному в зависимости от применяемого соединения. Агрессивность, которая носила явный характер «стероидного» психоза, наблюдалась как на протяжении всего этапа моделирования СД у всех животных получавших дексаметазон, так и на этапе фармакокоррекции. Более всего агрессивность проявляли животные из опытных групп CV-150 и Jen 09-039. Умеренная агрессивность была в контрольной группе и слабо выраженная в группе CV-083. Крысы группы CV-140 не только не проявляли агрессивности, но и вели себя более спокойно чем крысы интактной группы, не смотря на наличие постоянного раздражителя, связанного с манипуляцией желудочным зондом. На этапе лечения, самую быструю регенерацию и восстановление шерстяного покрова были выявлены у животных, получавших экспериментальное соединение с лабораторным шифром СV-140. Менее выраженно, но все же достаточно активно эти процессы протекали в группе с соединением CV-150. Относительно слабо восстанавливались животные из группы контроля и CV-083. Ухудшение состояния, наблюдалось в группе Jen 09- 039. По окончанию эксперимента была проведена эвтаназия всех подопытных животных методом одобренным Директивой 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях. У всех животных была взята кровь для биохимического исследования. Результаты представлены в таблице 1. Таблица - Результаты средних значений биохимического анализа крови подопытных животных по окончанию эксперимента моделирования стероидного СД с последующей фармакокоррекцией частично гидрированными пиридинами Показатель Единицы измерения Билирубин АЛТ АСТ Тимол Холестерин ТГР Глюкоза мкмоль/л ммоль/л ммоль/л Ед ммоль/л ммоль/л ммоль/л Интакт M 10,98 1,45 1,62 1,28 2,48 2,05 5,53 m 2,74 0,15 0,24 0,10 0,09 0,22 0,21 Контроль M 15,83 2,75 2,04 2,31 4,11 4,38 11,73 m 2,48 0,29 0,21 0,64 0,60 1,42 0,27 CV-150 M 10,95 1,31 1,51 0,88 2,22 1,44 6,47 m 1,58 0,16 0,15 0,10 0,08 0,10 0,48 CV-140 M 16,32 1,46 1,95 1,11 2,49 2,10 5,59 m 2,98 0,15 0,14 0,08 0,09 0,20 0,21 CV-083 M 13,21 0,98 1,68 0,83 2,36 1,58 5,42 m 1,91 0,11 0,16 0,08 0,07 0,11 0,20 j09-039 M 11,85 1,66 1,42 1,21 2,28 1,37 5,18 m 2,62 0,17 0,19 0,11 0,14 0,08 0,32 Как видно из таблицы, уровень гликемии максимальный у группы контроля (у животных который не получали фармакокоррекции после воздействия дексаметазона). И хотя этот показатель значительно ниже, чем после первого этапа моделирования СД, он все же остается на достаточно высоком уровне, чтобы не подвергать сомнению сохранение диагноза стероидный СД. Тем не менее не подлежит сомнению, что все 4 соединения обладают выраженной гипогликемической активностью. Как мы видим, значения показателей уровня глюкозы близки к значениям у интактных животных. Помимо гипергликемии у контрольной группы животных, мы видим и максимально высокие показатели других биохимических маркеров, которые у этой группы максимальны (за исключением показателя уровня билирубина). В целом все тестируемые соединения проявили ту или иную регулирующую метаболизм активность. Большинство биохимических показателей значительно отличаются от показателей контрольной группы в лучшую сторону, причем некоторые из них соизмеримы или даже ниже показателей у интактных животных. Внутрибрюшинное введение дексаметазона в дозе 125 мкг/кг животным периода выраженных старческих изменений на протяжении 13 дней вызывает стойкое нарушение обмена веществ, проявляющиеся сахарным диабетом со всем спектром осложнений, стероидным психозом и другими психосоматическими и метаболическими нарушениями. Наблюдаемые диабетические осложнения являются в той или иной мере обратимыми, однако сильно зависят от индивидуальных особенностей организма животного (не все животные выжили, была зафиксирована гибель уже после прекращения введения дексаметазона). На фоне применения соединений с лабораторными шифрами СV-140 и СV-150, как и в интактной группе, не было зафиксировано смертности. Согласно визуальным наблюдениям, самым активным регулятором нарушенного обмена веществ оказалось вещество с лабораторным шифром СV-140, на фоне применения которого регенерационные процессы протекали быстрее всего. Чуть медленнее эти процессы отмечались у соединения СV-150. Так же у вещества CV-140 было отмечено анксиолитическое действие. Все используемые для фармакокоррекции соединения обладают гипогликемической активностью. Высокий уровень глюкозы отмечался только у группы контроля, уровень которого после отмены дексаметазона хоть и значительно снизился до 11,73 ммоль/л, однако оставался на достаточно высоком уровне. Минимальный уровень глюкозы был отмечен в группе соединения j09-039 (5,18 ммоль/л), максимальный в группе CV-150 (6,47 ммоль/л). У всех четырех веществ была выявлена гепатопротекторная активность. Показатели тимоловой пробы были ниже значения интактных животных во всех четырех опытных группах. Показатели АЛТ были ниже интактных в группах соединений CV-150 и CV-083, Показатели АСТ были ниже интактных в группах соединений CV-150 и j09-039. Показатели билирубина были ниже интактных в группах соединений CV-150 и j09-039. Все показатели функционирования печени в интактной и четырех опытных группах были значительно ниже группы контроля, за исключением показателя уровня билирубина в группе соединения CV-140. Показатели липидного обмена (холестерина и триглицеридов) были минимальные в группах соединений CV-150, CV-083 и j09-039. Традиционно самые высокие показатели были зарегистрированы в группе контроля. Показатели соединения CV-140 были на уровне показателей интактной группы. Выводы. Результаты эксперимента позволяют сделать вывод о наличии фармакологической активности всех 4 опытных соединений, что мотивирует к проведению следующих этапов исследования. Помимо ожидаемой гипогликемической активности были отмечены многочисленные положительные фармакологические эффекты коррекции метаболизма и психосоматического статуса. Особого внимания в исследовании противодиабетической активности заслуживают соединения с лабораторными шифрами CV-140 и CV-150.
×

About the authors

D. A Tilchenko

Chemex Lab, Vladimir Dahl Lugansk State University

E. Yu Bibik

Chemex Lab, Vladimir Dahl Lugansk State University

A. V Tarasova

Chemex Lab, Vladimir Dahl Lugansk State University

D. R Romanov

Chemex Lab, Vladimir Dahl Lugansk State University

S. G Krivokolysko

Chemex Lab, Vladimir Dahl Lugansk State University

References

  1. Танирбергенова А.А., Тулебаев К.А., Аканов Ж.А. Распространение сахарного диабета в современном мире // Вестник КазНМУ №2-2017 С - 376-377 @@Tanirbergenova A.A., Tulebaev K.A., Akanov Zh.A. The spread of diabetes in the modern world // Bulletin of KazNMU No. 2-2017 P - 376-377
  2. Maiese A, Manetti AC, La Russa R, et al. Autopsy findings in COVID-19-related deaths: a literature review. Forensic Sci Med Pathol. 2021;17(2):279-296. doi: 10.1007/s12024-020-00310-8
  3. Sardu C, D'Onofrio N, Balestrieri ML, et al. Outcomes in Patients With Hyperglycemia Affected by COVID-19: Can We Do More on Glycemic Control? Diabetes Care. 2020;43(7):1408-1415. doi: 10.2337/dc20-0723
  4. Lim S, Bae JH, Kwon HS, Nauck MA. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(1):11-30. doi: 10.1038/s41574-020-00435-4
  5. Perez A, Jansen-Chaparro S, Saigi I, et al. Glucocorticoid-induced hyperglycemia. J Diabetes. 2014;6(1):9-20. doi: 10.1111/1753-0407.12090
  6. Arabi YM, Chrousos GP, Meduri GU. The ten reasons why corticosteroid therapy reduces mortality in severe COVID-19.Intensive Care Med. 2020;46(11):2067-2070. doi: 10.1007/s00134-020-06223-y
  7. Perez A, Jansen-Chaparro S, Saigi I, et al. Glucocorticoid-induced hyperglycemia. J Diabetes. 2014;6(1):9-20. doi: 10.1111/1753-0407.12090
  8. Алимов А.В., Хайдарова Ф.А., Алиева А.В., Алимова Н.У., Садикова А.С., Таленова В.А., Тожиева И.М. Гипергликемии на фоне терапии COVID-19-ассоциированной пневмонии глюкокортикоидами// Juvenis scientia. 2021. Том 7. № 2. С. 5-11. @@Alimov A.V., Khaidarova F.A., Alieva A.V., Alimova N.U., Sadikova A.S., Talenova V.A., Tozhieva I.M. Hyperglycemia during the treatment of COVID-19-associated pneumonia with glucocorticoids// Juvenis scientia. 2021. Volume 7. No. 2. P. 5-11.
  9. Gfeller D, Michielin O, Zoite V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. -2013;29(23):3073-3079. [Гфеллер Д., Мичиелин О., Зоите В. Формирование ландшафта взаимодействия биоактивных молекул. Bioinformatics. -2013;29(23):3073-3079. (In Еng.)]
  10. Ленская К.В., Спасов А.А., Чепляева Н.И. Инновационные направления поиска лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета типа 2 // Вестник ВолгГМУ. 2011. № 4 (40). С. 10-18 @@Lenskaya K.V., Spasov A.A., Cheplyaeva N.I. Innovative trends in the search for drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Vestnik VolgGMU. 2011. No. 4 (40). pp. 10-18
  11. Shen, W., Taylor, B., Jin, Q. et al. Inhibition of DYRK1A and GSK3B induces human β-cell proliferation. Nat Commun 6, 8372 (2015). https://doi.org/10.1038/ncomms9372
  12. Harald S. Hansen, Mette M. Rosenkilde, Jens J. Holst, Thue W. Schwartz, GPR119 as a fat sensor // Trends in Pharmacological Sciences, Volume 33, Issue 7, 2012, P. 374-381, ISSN 0165-6147 doi.org/10.1016/j.tips.2012.03.014.
  13. Дороднева Е.Ф., Исакова Д.Н., Ефанов А.Ю. Роль эндотелина-1 в развитии кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с сахарным диабетом // Медицинская наука и образование Урала. 2013, № 1. С. 172-176. @@Dorodneva E. F., Isakova D. N., Efanov A.Yu. The role of endothelin-1 in the development of cardiovascular diseases in patients with diabetes mellitus // Medical Science and Education of the Urals. 2013, No. 1. P. 172-176.
  14. Huilan Li, Yuanying Fang, Shuchun Guo & Zunhua Yang (2021) GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes: an updated patent review (2014-present) // Expert Opinion on Therapeutic Patents, 31:9, 795-808, doi: 10.1080/13543776.2021.1921152
  15. Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кравчук Ю.А., Ефимов О.И. Абдоминальное ожирение: клинико-социальные аспекты проблемы // Ожирение и метаболизм 2’2012 с - 28-32 @@Grinevich V.B., Sas E.I., Kravchuk Yu.A., Efimov O.I. Abdominal obesity: clinical and social aspects of the problem // Obesity and metabolism 2'2012 p - 28-32
  16. Зяблицев С.В., Чернобривцев А.П., Зяблицев Д.С., Стародубская А.А., Абряхимова Ц.Б. Патогенетическая роль эндотелина-1 и полиморфизма его рецепторов при сахарном диабете 2-го типа // ISSN 0201-8489 Фізіол. журн., 2019, Т. 65, № 2 c - 22-30 @@Zyablitsev S.V., Chernobrivtsev A.P., Zyablitsev D.S., Starodubskaya A.A., Abryakhimova Ts.B. Pathogenetic role of endothelin-1 and polymorphism of its receptors in type 2 diabetes mellitus // ISSN 0201-8489 Physiol. journal, 2019, V. 65, No. 2 p. - 22-30
  17. Могилевский С. Ю., Панченко Ю. О., Зяблицев С. В. Связь эндотелина-1 с развитием рецидивов при хирургическом лечении диабетической макулопатии у больных сахарным диабетом 2 типа // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія 3 (67) 2019 с - 34-42 @@Mogilevsky S. Yu., Panchenko Yu. O., Zyablitsev S. V. Association of endothelin-1 with the development of relapses in the surgical treatment of diabetic maculopathy in patients with type 2 diabetes // Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery 3 (67) 2019 p. - 34-42
  18. Дедов И.И., Смирнова О.М., Горелышев А.С. Стресс эндоплазматического ретикулума: цитологический сценарий патогенеза заболеваний человека // Проблемы эндокринологии. 2012, № 5.С. 57-65. @@Dedov I.I., Smirnova O.M., Gorelyshev A.S. Stress of the endoplasmic reticulum: a cytological scenario of the pathogenesis of human diseases // Problems of Endocrinology. 2012, No. 5. p. 57-65.
  19. Морозов П.В., Беккер Р.А., Быков Ю.В. О возможной роли некоторых психотропных препаратов в терапии COVID-19 (Краткий обзор) // Экспериментальная и клиническая фармакология 2021 Том 84 № 2 С. - 104-112 @@Morozov P.V., Bekker R.A., Bykov Yu.V. On the possible role of some psychotropic drugs in the treatment of COVID-19 (Brief review) // Experimental and Clinical Pharmacology 2021 Volume 84 No. 2 P. - 104-112
  20. Elphick, G. F. The Human Polyomavirus, JCV, UsesSerotonin Receptorsto Infect Cells //Science. 2014. 1380(2004). 1380-1383.
  21. Interplay between Serotonin 5-HT 1A and 5-HT 7 Receptors in Depressive Disorders Signaling Pathways, and Distribution in / V.S. Naumenko, N.K. Popova, E. Lacivita [et al.] // CNS Neuroscience & Therapeutics. 2014. 20. 582-590. URL: https://doi.org/10.1111/cns.12247.
  22. Serotonin Receptors-From Molecular Biology to Clinical Applications / M. Pytliak, V. Vargová, V. Mechírová, M. Felšöci //Physiology Research.2011. N1(60), P. 15-25.
  23. Enhanced striatal dopamine release during food stimulation in binge eating disorder / G.-W. Wang [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2011. - Vol. 19, № 8. - P. 1601-1608.
  24. Wise, R. A. Role of brain dopamine in food reward and reinforcement / R. A. Wise // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2006. - Vol. 361, № 1471. - P. 1149-1158.
  25. The role of central dopamine D3 receptors in drug addiction: a review of pharmacological evidence / C. A. Heidbreder [et al.] // Brain. Res. Brain. Res. Rev. - 2005. - Vol. 49, № 1. - P. 77-105.
  26. Солнцева А. В. Роль полиморфизма генов катехол-Ометилтрансферазы, моноаминооксидазы А, транспортера серотонина в развитии морбидного ожирения у детей / А. В. Солнцева, О. Ю. Загребаева, Е. А. Аксенова // Укр. журн. дітячоі ендкрінологіі. - 2017. - № 1. - С. 13-19. @@Solntseva A.V., Zagrebaeva O.Yu., Aksenova E.A. The role of gene polymorphism of catechol-Omethyltransferase, monoamine oxidase A, serotonin transporter in the development of morbid obesity in children // Ukr. magazine child endcrinology. - 2017. - No. 1. - P. 13-19.
  27. Полиморфизм генов COMT, МАОА, 5-HTTLPR локуса SLC6A4 при морбидных вариантах детского ожирения / А. В Солнцева [и др.] // Мед. журн. - 2016. - № 2. - С. 112-115. @@Polymorphism of the genes COMT, MAOA, 5-HTTLPR of the SLC6A4 locus in morbid variants of childhood obesity / A. V. Solntseva [et al.] // Med. magazine - 2016. - No. 2. - P. 112-115.
  28. Моделирование сахарного диабета 2 типа для изучения лекарственных средств с антидиабетической активностью / Г.Н.Чуканова, М.Дворацка, С.С.Искакова, Е.Ж. Курмамбаев // Наука и здравоохранение. 2014, № 4. С. 4-8. @@Modeling diabetes mellitus type 2 for the study of drugs with antidiabetic activity / G.N. Chukanova, et all // Science and health care. 2014, No. 4, pp. 4-8.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies