CYTOKINE IN SEROUS MENINGITIS TREATMENT

Abstract

The results have been reported on the treatment of children with serous meningitis using recombinant alpha interferon (Vipheron) and recombinant human interleukin-2 (Ronkoleukin) as complex therapy components. Application of these drugs enabled to relieve the course of disease acute period and to reduce the number of sickness aftereffects as compared with traditional pathogenetic and symptomatic therapy.

Full Text

Актуальность. Первое место на современном этапе в структуре инфекционной патологии принадлежит вирусным инфекциям. Более того, по данным ВОЗ в настоящее время отмечается заметный рост вирусных инфекций во всем мире. Ежегодно увеличивается число зарегистрированных вирусных менингитов и менингоэнцефалитов, 75% заболевших - дети [1, 2]. Известно, что на долю серозных менингитов приходится 60% всех инфекционных заболеваний центральной нервной системы [1, 3, 5]. Более половины из них энтеровирусной и паротитной этиологии. В период сезонного повышения заболеваемости частота выявления энтеровирусных менингитов составляет до 80-95% [1, 5]. Несмотря на благоприятное течение вирусных менингитов при дальнейшем диспансерном наблюдении в течение 2-х и более лет практически здоровыми можно считать только 38-40% детей. У остальных формируются различного рода остаточные явления: церебрастенический, гипертензионный синдромы, невротические состояния, гипоталамические дисфункции, очаговая микросимптоматика, эпилепсия [4, 5]. Применение современных антибактериальных препаратов, активная вакцинопрофилактика привели к значительному снижению заболеваемости многими бактериальными инфекциями. В то же время этиотропная терапия вирусных заболеваний еще мало изучена. В центре внимания многих исследователей как у нас в стране, так и за рубежом, остается проблема использования интерферонов (ИФН) и других цитокинов при вирусных заболеваниях, в том числе и при поражении центральной нервной системы [2, 4, 5, 6]. Целью нашего исследования явилось изучение клинико-иммунологических изменений у детей при серозных менингитах вирусной этиологии и оценка эффективности применения виферона и ронколейкина в составе комплексной терапии. Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 82 пациента с вирусным менингитом, которые были распределены на 3 группы идентичные по возрасту, полу и тяжести инфекционного процесса. Первую группу составили 24 ребенка, которые получили традиционное патогенетическое и симптоматическое лечение. Больным второй группы (33 пациента) наряду с базисной терапией назначался препарат виферон (α2β рекомбинантный интерферон). В третью группу вошли 25 детей, получавшие в качестве средства этиотропной и иммуномодулирующей терапии в комплексе с традиционными препаратами отечественный рекомбинантный интерлейкин-2 человека - ронколейкин. Оценка эффективности проводилась с учетом клинических и иммунологических данных. Всем детям в острый период заболевания и на этапе ранней реконвалесценции с использованием моноклональных антител определяли количественные показатели Т- и В-звеньев иммунитета, субпопуляции Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8), а также CD20, концентрацию иммунных глобулинов сыворотки крови классов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии в геле по Мancini, фагоцитарный показатель, фагоцитарное число, показатели спонтанного и активного НСТ тестов. Данные лабораторного обследования сравнивали с показателями, полученными при обследовании 26 здоровых детей. Полученные результаты и их обсуждение. В группе детей, получавших виферон и ронколейкин, средняя продолжительность интоксикации не превышала 3,3±0,4 дня (Р≤0,05), менингеального синдрома 4,8±0,5 и 4,4±0,7 дня соответственно. На традиционной терапии эти симптомы сохранялись почти в 1,5 раза дольше. В анализируемых группах достоверно раньше отмечалось купирование головной боли, рвоты, судорог. Сократилась частота негладкого течения менингита, сроки нормализации клеточного состава ликвора. Данные представлены в таблице 1. Таблица 1 Продолжительность клинических проявлений при различных вариантах лечения больных вирусным менингитом Традиционная терапия Виферон Ронколейкин M m М m М m Токсикоз 5,5 0,4 3,3* 0,3 3,3* 0,4 Головная боль 3,9 0,5 2,9* 0,2 3,5 0,4 Менингеальный синдром 6,5 0,9 4,8 0,5 4,4 0,7 Рвота 3,5 0,3 1,3* 0,2 1,9* 0,2 Температура 3,5 0,3 2,8 0,3 3,4 0,5 Негладкое течение 16,6 - 9,1 - 12,5 - * - достоверность отличий от традиционной терапии при р≤0,05 Включение виферона и ронколейкина в состав комплексной терапии привело и к значительным позитивным сдвигам в иммуно-гематологическом статусе (таблица 2). При назначении ронколейкина отмечалась активация раннего гуморального ответа и сиюминутной активности нейтрофилов на фоне угнетения внутрисистемной супрессии иммунных реакций, т. е. в данном случае все звенья иммунитета (клеточное, гуморальное и неспецифической защиты) ответили активацией раннего иммунного ответа. При применении виферона в сравнении с традиционным лечением отмечено достоверное снижение лейкоцитов за счет сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, повышение Тл, Тх, Вл. Анализ вариаций любых параметров по средним показателям достаточно условен. Более информативным в этом плане является частотный анализ, фиксирующий количество пациентов с запредельными (2-3 степень) изменениями показателей. После традиционного лечения гиперфункция иммунной системы отмечается лишь по уровню Ig М, фагоцитарному показателю и спонтанному НСТ-тесту. С другой стороны, по 8 параметрам у пациентов формировался дефицит, в ряде случаев достигающий 100%. Эти данные демонстрируют в общем иммуно-супрессивное действие базисного лечения заболевания. В случае дополнительного применения больными виферона размахи индукции активности или супрессии отдельных параметров иммунологической реактивности существенно сглаживаются (до 20 максимум 50%), что свидетельствует об общей тенденции к нормализации иммунопатологических реакций. Причем по ряду параметров достигается нормализация. Изучение иммунологических показателей по данным частотного анализа при дополнительном использовании ронколейкина выявило снижение иммунитета 2-3 степени по Т-супрессорам в 73% случаев и НСТ активному в 64%, гиперфункции иммунной системы значимых степеней по IgM - 80%, НСТ спонтанному 64%. По другим показателям колебания не превышали 40%. Таблица 2. Динамика лабораторных показателей у больных вирусным менингитом при различных видах терапии Показатели До лечения n=81 После проведенной терапии традиционной n=24 с вифероном n=33 с ронколейки-ном n=25 Гематологические Лейкоциты 8,58±0,47* 7,56±0,30* 5,82±0,26# 6,12±0,39# Палочкоядерные 0,53±0,11* 0,17±0,02 0,15±0,02 0,13±0,02# Сегментоядерные 5,45±0,34* 4,94±0,37* 3,26±0,3# 3,5±0,29# Эозинофилы 0,11±0,01 0,26±0,06* 0,17±0,03# 0,13±0,03 Лимфоциты 2,1±0,12 1,87±0,20 1,86±0,14 2,12±0,16 Моноциты 0,31±0,03 0,32±0,03 0,22±0,02* # 0,24±0,06 Иммунологические Т-лимфоциты (СD3) 1,2±0,06* 1,11±0,07* 1,73±0,09# 1,97±0,09# Т-хелперы (СD4) 0,94±0,05* 0,83±0,05* 1,53±0,05# 1,49±0,07# Т-супрессоры (СD8) 0,27±0,02* 0,34±0,04* 0,31±0,02* 0,46±0,06 В-лимфоциты (СD20) 0,24±0,02* 0,19±0,01* 0,43±0,03# 0,46±0,05# IgA 1,18±0,12 0,96±0,10 0,95±0,10 1,49±0,29 IgM 1,52±0,13 0,84±0,11 1,14±0,04# 2,43±0,33* # IgG 10,39±0,5 8,92±0,27 9,72±0,59 12,21±1,0 ФП 57,33±2,97* 65,41±1,94* 66,46±2,8* 51,42±4,31# ФЧ 5,26±0,18 6,34±0,21 5,34±0,29 6,33±0,43 НСТ-спонтанный 11,15±0,71* 11,0±0,67* 11,33±0,71* 13,01±1,41* НСТ-активный 11,78±1,03* 13,0±0,82* 11,58±1,19* 13,72±1,12* Данные катамнестического наблюдения за детьми, перенесшими вирусный менингит приведены в таблице 3. Таблица 3. Исходы вирусных менингитов у детей при катамнестическом наблюдении после различных вариантов терапии Сроки наблюдения Церебрасте-ния Гипертензионный синдром Очаговая микросимптоматика Гипоталамический синдром Всего % абс. % абс. % абс. % абс. % Традиционная терапия (n=21) 1 месяц 10 47,6 3 14,3 1 4,8 - - 66,7 6 месяцев 6 28,6 2 9,5 1 4,8 1 4,8 47,7 более 6 мес. 5 23,8 2 9,5 1 4,8 1 4,8 42,9 Комплексная терапия с вифероном (n=26) 1 месяц 7 27,0 1 3,8 1 3,8 - - 34,6 6 месяцев 4 15,3 2 7,7 - - - - 23,0 более 6 мес. 4 15,3 1 3,8 - - - - 19,1 Комплексная терапия с ронколейкином (n=19) 1 месяц 7 36,8 3 15,8 1 5,3 - - 57,9 6 месяцев 5 26,3 2 10,5 1 5,3 - - 42,1 более 6 мес. 4 21,0 1 5,3 1 5,3 - - 31,6 Выводы. С иммунологической точки зрения, цитокины представляют собой не только препараты, оказывающие непосредственное специфическое действие на вирусы, но и, прежде всего, они являются иммуномодуляторами, влияющими на процессы дифференцировки и функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы. Применение виферона и ронколейкина дает явный позитивный эффект, облегчая течение острого периода болезни, за счет сокращения длительности интоксикации, головной боли, рвоты, уменьшая количество резидуальных нарушений и сокращая сроки нормализации лабораторных показателей (иммунологических, гематологических, ликворологических). Выраженный положительный клинический и иммунологический эффект применения противовирусных препаратов, как в острый период заболевания, так и на этапе реконвалесценции, доказывает необходимость включения их в протокол лечения вирусных менингитов. Выбор препарата и курс лечения зависят от тяжести течения острого периода заболевания.