DYNAMICS OF RELEASE OF METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCI IN DEPARTMENTS OF MULTIDISCIPLINARY HOSPITAL AND RECOMMENDATIONS ON OPTIMISATION OF ANTIBACTERIAL THERAPY

Full Text

Актуальность. Cтафилококки являются возбудителями большого числа гнойно-септических заболеваний различной степени тяжести. Обычно они чувствительны к бета-лактамным антибиотикам, макролидам, рифампицину, ко-тримоксазолу, фузидину, фосфомицину, клиндамицину [5, 9, 12]. Некоторые штаммы стафилококков несут ген резистентности к бета-лактамам. Лабораторным маркером данного типа резистентности является резистентность к оксациллину. Метициллинорезистентные стафилококки часто являются возбудителями госпитальной инфекции: инфекционного эндокардита, инфекции кожи и мягких тканей, вентилятор-ассоциированной пневмонии, катетер-ассоциированной инфекции кровотока, послеоперационного менингита, инфекций имплантированных устройств, шунтов, катетеров и других заболеваний и осложнений [1, 3, 5, 10, 14]. В последние годы MRSAвыделяют и при внебольничной инфекции: тяжелой деструктивной пневмонии, осложненной инфекции кожи и мягких тканей и других. Полученные результаты и их обсуждение. ВОКБ №1 является крупным учреждением здравоохранения, включающим многопрофильный стационар. Более 50% госпитализированных больных составляют больные хирургического профиля. В больнице в постоянном режиме проводится микробиологический мониторинг, результаты которого учитываются при выборе эмпирической антибактериальной терапии и формировании заявок на закупку антибиотиков. В структуре госпитальных возбудителей в последние годы преобладают Гр (-) бактерии. Но стафилококки, особенно резистентные к метициллину, играют большую роль в развитии осложненной инфекции кожи и мягких тканей, ИВЛ-ассоциированной пневмонии, катетор-ассоциированной инфекции кровотока, инфекции протезов и других имплантируемых устройств. В таблице 1 отражена частота выделения метициллинорезистентных стафилококков S.aureus (MRSA) и S.epidermidis (MRSE) в различных клинических отделениях ВОКБ №1 по данным локального микробиологического мониторинга за 2014, 2016 и 2020 годы. Таблица 1. Частота встречаемости метициллинорезистентных стафилококков в отделениях различного профиля по данным ВОКБ №1за 2014- 2020 годы (показатели приведены в процентах) Отделение 2014 г. 2016 г. 2018 г. 2020 г. MRSA MRSE MRSA MRSE MRSA MRSE MRSA MRSE ОРИТ №2 (для больных с гнойно- септическими осложнениями) 75 - - 71 - - 20 33 ОРИТ №1 (для больных после «чистых» оперативных вмешательств) - 91 - 50 - - 6 27 Нейрососудистое отделение 22 50 12 53 0 10 4 20 Гематологическое 25 - 13 - 0 - 5 гнойной хирургии 20 - 12 - 9 - 5 21 торакальной хирургии 16 - 0 65 0 - 0 14 сосудистой хирургии 13 28 9 - 8 0 0 6 амбулаторно-поликлинической хирургии 3 15 3 12 4 0 2 0 нейрохирургии 8 - 0 - - - 0 25 ОРИТ №7 (для больных кардиохирургического профиля) 50 - 25 - - - - кардиохирургии №1 17 60 33 - 0 29 - 33 термической травмы 52 - 60 40 62 - 38 15 ортопедии 21 - 0 9 0 0 0 - По данным локального микробиологического мониторинга, максимальная встречаемость MRSA в 2020 г регистрировалась в отделении термической травмы -38% штаммов стафилококков. Эпидермальный стафилококк в условиях стационара имеет значительно более высокий уровень метициллинорезистентности. Удельный вес MRSE составлял в кардиохирургия №1, ОРИТ №2 - 33% штаммов. Чаще всего эпидермальный стафилококк не является возбудителем инфекции, а лишь контаминирует биоматериал. Но его выделение у иммунокомпрометированных больных может иметь клиническое значение и требовать назначения соответствующей антибактериальной терапии [2, 4, 13]. При данном типе резистентности неэффективны все бета-лактамные антибиотики: пенициллины, цефалоспорины I-IVпоколений, ингибитор-защищенные пенициллины и цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Отмечается ассоциированная резистентность метициллинрезистентных стафилококков к макролидам, тетрациклинам, фторхинолонам, линкозамидам, рифампицин, что затрудняет выбор адекватной антибактериальной терапии. Препаратами выбора при инфекции, вызванной метициллинрезистентными стафилококками, являются: ванкомицин, тейкопланин, линезолид, цефтаролин, даптомицин, телаванцин, тигециклин. Данные антибиотики наиболее активны в отношенииMRSА, имеют разную структуру, механизмы действия, разные клинические показания и ограничения в зависимости от локализации, степени тяжести инфекции. Антибиотики других групп (фторхинолоны, фосфомицин, фузидин, рифампицин, макролиды) рекомендуется назначать лишь при подтвержденной чувствительности возбудителя. В настоящее время показание «лечение стафилококковой инфекции» исключено из инструкции по применению фторхинолона-левофлоксацина. Многие годы основным препаратом выбора при MRSA-инфекции являлся ванкомицин. В настоящее время в стационарах выделяются штаммы со сниженной чувствительностью к ванкомицину, минимальная подавляющая концентрация (МПК) для которых составляет более 0,5 мг/л. Увеличение МПК ведет к неудачам в лечении ванкомицином тяжелой инфекции, вызванной метициллинрезистентными стафилококками. Для определения чувствительности стафилококков к ванкомицину в микробиологических лабораториях рутинно применяется диско-диффузионный метод, который не пригоден для выявления сниженной или промежуточной чувствительности стафилококков к ванкомицину. Модифицированная методика -«Е-тест» позволяет определять МПК препарата. В апреле-мае 2015 г. микробиологической лабораторией ВОКБ №1 было впервые проведено исследование клинических штаммов метициллинрезистентных стафилококков с помощью «Е-теста». Было исследовано 19 штаммов MRSA выделенных из клинического биоматериала больных из отделения гнойной хирургии, отделения термической травмы и травматологического отделения. Все штаммы были определены дико-диффузионным методом как «чувствительные» к ванкомицину. Из них только 5% имели МПК менее 0,5 мг/л и 95% штаммов имели МПК - 0,75-1,5 мг/л. Согласно полученным данным риск неудачной антибактериальной терапии MRSA-инфекции при применении ванкомицина был вероятен в 95% случаев. Полученные данные были аналогичны результатам многоцентрового исследования CERBERUS (2012 г.), в котором исследовались метициллинрезистентные стафилококки из крупных стационаров 36 городов России [6, 7, 11]. Динамика выявления метициллинрезистентных стафилококков со сниженной чувствительности к ванкомицину отражена в таблице 2. Отмечается некоторое снижение количества штаммов со сниженной чувствительностью к ванкомицину, с МПК 0,75 мг/л и более. Российскими национальными рекомендациями «Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России» 2012 г. при выделении штаммов MRSA с МПК более 0,5 мг/л для антибактериальной терапии тяжелой инфекции рекомендуется использовать более высокие дозы ванкомицина - 3-4 г/сут., с учетом массы тела больного нагрузочная доза - 25-30мг/кг, затем 15-20 мг/кг с интервалом 8-12 ч. Таблица 2. Удельный вес стафилококков в зависимости от МПК ванкомицина (по результаты «Е-теста» за 2014-2019 гг.) МПК ванкомицина 2014 г. 2017 г. 2018 г. 2019 г. 0,5 мг/л и менее 5% 6,29% 8,33% 13,54% 0,75 мг/л и более 95% 93,71% 91,67% 86,46% Однако увеличение суточной дозы ванкомицина может серьезно повысить частоту осложнений, связанных с токсичностью препарата (преимущественно нефротоксичностью). При использовании ванкомицина в увеличенных дозах рекомендовано определять его концентрацию в сыворотке крови (т.е., проводить терапевтический лекарственный мониторинг), однако, подавляющее большинство стационаров России лишены такой возможности. При высоком риске осложнений препаратами выбора в зависимости от клинической ситуации могут быть: цефтаролин, даптомицин, линезолид, тигециклин, телаванцин. При наличии сепсиса, инфекционном эндокардите правых отделов сердца, бактериемии предпочтение должно отдаваться антибиотикам с бактерицидным действием: цефтаролину, даптомицину, телаванцину, тейкопланину, ванкомицину. Но при этом стоит учитывать тот факт, что ванкомицин и тейкопланин обладают медленным бактерицидным действием, то есть их эффект наступает позднее. Линезолид и тигециклин являются бактериостатиками, что ограничивает их применение при бактериемии. Для терапии MRSA-инфекции кожи и мягких тканей или при наличии факторов риска MRSA-инфекции показаны ванкомицин, тейкопланин, цефтаролин, даптомицин, линезолид, тедизолид тигециклин, телаванцин. Из них тегициклин можно применять в режиме монотерапии при микст-инфекции, вызванной MRSA и Гр(-) возбудителями, чувствительными к тигециклину. Выбор конкретного препарата определяется множеством составляющих, таких как МПК ванкомицина, наличия выраженной недостаточности почек (для гликопептидов и телаванцина) или печени (для тигециклина), степени тяжести инфекции (для выбора бактериостатиков или бактерицидных антибиотиков), наличия противопоказаний и других факторов. Для АБ-терапии пневмонии, вызванной MRSA или эмпирической терапии при риске MRSA, показаны все перечисленные ранее антибиотики, кроме тедизолид и даптомицина. Даптомицин при пневмониях не применяется в силу особенностей фармакокинетики и его инактивации сурфактантом. Показаниями к применению цефтаролина и тигециклина является внебольничная пневмония. Имеются и экспериментальные данные по успешному использованию цефтаролина при вентилятор-ассоциированной пневмонии, возбудителем которой зачастую является MRSA. Линезолид, ванкомицин, тейкопланин и препарат из группы гликолипопептидов - телаванцин являются препаратами выбора с анти-MRSA активностью для антибактериальной терапии поздних вентилятор-ассоциированных пневмоний в отделениях реанимации и интенсивной терапии. В схемах комбинированной АБ-терапии госпитальных пневмоний может использоваться тигециклин [6, 8, 11]. При подтвержденной или предполагаемой MRSA инфекции протезов и имплантируемых устройств, в том числе у больных, получающих иммуносупрессивную терапию, назначаются препараты, наиболее активные по воздействию на биопленки: даптомицин, цефтаролин, телаванцин. Комбинация из цефтаролина и даптомицина обладает максимальной активностью в подобных случаях. Возможно включение линезолида в схемы комбинированной АБ-терапии. В монотерапии линезолид и тегециклин по данным показаниям применять не рекомендуется в связи с бактериостатическим действием и недостаточной активностью в биопленках. Кроме того, антибиотики с анти-MRSA активностью применяются при остеомиелитах, вызванных MRSA, госпитальных спондилодисцитах и в схемах этиотропной терапии при подтвержденной MRSA-инфекции различной локализации. Имеются некоторые различия в режиме дозирования цефтаролина и даптомицина в зависимости от показаний. Оптимальный режим дозирования даптомицина при стафилококковой инфекции кожи и мягких тканей - 4 мг/кг/сут. При стафилококковой бактериемии и правостороннем инфекционном эндокардите требуется более высокая суточная доза даптомицина- 8-12 мг/кг/сут. Цефтаролин назначается при стафилококковой инфекции кожи и мягких тканей по 0,6 г 2 раза в сутки. У больных с инфекцией кровотока, бактериемией цефтаролин назначается в дозе 1,8 г/сут. Кроме того, если при бактериемии выделяются штаммы MRSA с МПК ванкомицина более 0,5 мг/л, так же повышается и МПК даптомицина. Таким образом, замена ванкомицина на даптомицин в подобной ситуации является нецелесообразной. В последние годы в стационаре больницы отмечается некоторое снижение частоты выделения метициллинорезистентных стафилококков. Отчасти эта тенденция может быть обусловлена более рациональным применением антибиотиков с анти-MRSA активностью при проведении эмпирической АБ-терапии. Выводы. Проблема антибиотикорезистентности возбудителей гнойно-септических заболеваний имеет глобальное значение, о чем свидетельствуют результаты региональных и общенациональных наблюдений. Для контроля распространения резистентных штаммов возбудителей необходимо внедрять современные методики детекции антибиотикорезистентности, что позволит получать достоверные локальные данные микробиологического мониторинга. Внедрение Е-теста для определения чувствительности MRSA к ванкомицину позволяет оценить обоснованность применения различных антибиотиков с MRSA-активностью в стационаре, уменьшить риск неэффективной антибактериальной терапии, в том числе эмпирической. Мониторинг динамики распространения MRSA подтвердил необходимость пересмотра тактики антибактериальной терапии и ассортимента закупаемых антибиотиков, четко дифференцированного подхода к их выбору в конкретных клинических ситуациях.

About the authors

O. V Zolotukhin

Voronezh Regional Clinical Hospital No. 1

O. I Denisova

Voronezh Regional Clinical Hospital No. 1

E. V Bondarenko

Voronezh Regional Clinical Hospital No. 1

E. G Shirshova

Voronezh Regional Clinical Hospital No. 1

References