ANALGESIC ACTIVITY OF NEW CYANOTHIOACETAMIDE DERIVATIVES IN THE HOT PLATE TEST


Cite item

Full Text

Abstract

The issues of the presence of analgesic activity in the spectrum of pharmacodynamic effects of new cyanothioacetamide derivatives were studied. Synthesized by us on the basis of the research laboratory "Chemex" of Lugansk State University named Vladimir Dahl” 250 new derivatives of 1,4-dihydrothiopyridines were subjected to virtual bioscreening using the Swiss Target Prediction software package. Screening studies in vivo on white rats were carried out on 8 samples of 1,4-dihydropyridine derivatives in the classic hot plate test in comparison with the reference drug metamizole sodium (analgin). The compounds were administered intragastrically at a dose of 5 mg/kg 1.5 hours before placing the rats on the hot plate. Compounds with laboratory codes d02-149 (6-[(2-anilino-2-oxoethyl)thio]-5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide); d02-139 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-6-({2-[(4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide); d02-168 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(4-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), which are 1.5-2.45 times more effective then analgin.

Full Text

Актуальность. Большое количество нестероидных противовоспалительных средств существенно расширяет возможности лечения разнообразных воспалительных заболеваний [1, 2]. Широкое применение объясняется универсальным спектром действия этих препаратов. Они оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые сопровождают различные заболевания [3-5]. Однако до сих пор выбор эффективного и безопасного препарата остаётся сложным, что обусловлено, прежде всего наличием неблагоприятных эффектов и противопоказаний к применению препаратов данной группы [3, 6]. Боль - наиболее тягостное ощущение, которое во многом определяет тяжесть страданий и нарушение социальной адаптации пациента [1]. Именно поэтому с точки зрения больного скорость и стойкость обезболивания относятся к основным критериям оценки качества лечения [3]. Исходя из этого, в настоящее время следует обращать особое внимание на синтез новых болеутоляющих препаратов и их скорейшие доклинические и клинические испытания. Установлено, что перспективным классом гетероциклических соединений являются производные цианотиоацетамида [7, 8]. Спектр наиболее изученных и важных для клинической практики свойств их производных обширен и включает высокую активность в отношении вирусов клещевого энцефалита и Повассан, противовоспалительную, болеутоляющую активность, адаптогенное воздействие, что описано в ранее опубликованных наших работах. Материал и методы исследования. Эксперимент реализован на 100 белых беспородных крысах-самцах массой 225-250 г, полученных из вивария ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» в осенне-зимний период в лаборатории кафедры фундаментальной и клинической фармакологии. Экспериментальные группы формировали методом случайного отбора по 10 особей в каждой. Крысы были распределены на контрольную (без фармакокорекции), референтную (группа сравнения, которой вводили «Анальгин») и 8 опытных групп. Работа выполнена в строгом соответсвии с международными нормами и правилами гуманного обращения с животными. Определение анальгетической активности проводилось в тесте горячей пластины, основанном на поведенческих реакциях, контролируемых супраспинальными структурами, в ответ на болевое раздражение, согласно [8]. Животных помещали на разогретую в среднем до 52ºС (50-55ºС) металлическую пластину, окруженную цилиндром. Нами регистрировалось время с момента помещения на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на ноцицептивную стимуляцию в виде прыжков, отдергиваний и облизываний задних лап. В качестве препарата сравнения для референтной группы крыс использован Анальгин «ОАО Фармстандарт» в дозе 7 мг/кг. Восемь образцов производных цианотиоацетамида вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1,5 часа до помещения крыс на горячую пластину. Химические структуры производных цианотиоацетамида представлены в таблице 1. Критерием анальгетического эффекта принято считать достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества. Таблица 1. - Химические структуры новых производных цианотиоацетамида. Название образца Химическая структура D02-122 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[2-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-123 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-133 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-({2-[(3-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-128 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(3,5-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-139 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-6-({2-[(4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-168 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(4-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-149 6-[(2-anilino-2-oxoethyl)thio]-5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-172 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(2-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide Статистическая обработка полученных результатов производилась по известным формулам и методам математической статистики, характеризующей количественную изменчивость. При обработке экспериментальных данных определялись: среднее арифметическое времени латентного периода до начала прыжков с поверхности горячей пластины а; дисперсия значений σ2 вокруг среднего арифметического; среднеквадратическое отклонение σ; коэффициент вариации V. Полученные результаты и их обсуждение. Результаты исследований анальгетической активности в тесте горячей пластины представлены в таблице 2. Таблица 2 - Результаты исследований анальгетической активности в тесте горячей пластины. Группа животных Среднее арифметическое Дисперсия Среднеквадр. отклонение Коэффициент вариации 1. Контрольная 16,25 26,18 5,11 31,48 2. Cравнения (анальгин, 7мг/кг) 32,9 154,9 12,4 37,8 3. d02-128 (5 мг/кг) 15,2 17,16 4,19 27,60 4.d02-172 (5 мг/кг) 29,3 10,41 3,22 11,01 5.d02-122 (5 мг/кг) 44,7 454,61 21,32 47,69 6.d02-133 (5 мг/кг) 48,4 162,64 12,75 26,34 7. d02-123 (5 мг/кг) 49,4 277,64 16,66 33,72 8. d02-168 (5 мг/кг) 50,0 100,6 10,02 20,05 9. d02-149 (5 мг/кг) 59,7 82,41 9,07 15,20 10. d02-139(5 мг/кг) 80,7 201,01 14,18 17,57 Как видно из приведенных данных, время до начала подпрыгиваний с поверхности горячей пластины у крыс контрольной группы составило 16,25 секунды. Предварительное введение анальгина показывает увеличение латентного периода до возникновения ноцицептивного импульса на 79,78%, и составляет 32,9 секунды. У животных семи опытных групп зарегистрировано увеличение времени до начала облизывания задних лап на поверхности разогретой металлической пластины, в сравнении с контрольной группой. У животных шести опытных групп, зарегистрировано время, подтверждающее наличие антиноцицептивной активности, превышающей таковую у анальгина. Образец с лабораторным шифром d02-128 показал значения длительности латентного периода пребывания животных на горячей пластине, ниже таковым, зарегистрированным в контрольной и референтной группах - 15,2c. Наиболее выраженной анальгетической активностью обладают производные с шифрами d02-149 и d02-139. Образец d02-139 увеличивает время до начала подпрыгиваний над поверхностью разогретой металлической пластины в сравнении с референтной группой почти в 2,45 раза, а d02-149 в 1,81 раза. Образец d02-168 способен в 1,51 раза увеличить время пребывания животных опытной группы на поверхности разогретой металлической пластины в сравнении с референтной группой, а образцы d02-123 в 1,5 раза и d02-133 в 1,47 раза. Анализируя полученные результаты у крыс опытной группы, получавших образец с шифром d02-122 и сравнивая их с данными, полученными нами у лабораторных животных референтной группы видно, что производный цианотиоацетамида с этим шифром превосходит по анальгетической активности анальгин в 1,35 раза, а образец d02-172 в 0,89 раза. Основными потенциальными биологическими мишенями для анализируемых образцов по данным виртуального биоскрининга являются аденозиновые рецепторы, циклооксигеназа-2, каннабиодиные рецепторы, коагуляционный фактор X, ангиотензиновые и простаноидные рецепторы. Производные цианотиоацетамида с лабораторными шифрами d02-149 и d02-139 с высокой степенью вероятности будет воздействовать на аденозиновые, простаноидные, циклооксигеназу-2, коагуляционный фактор X. Кроме того, выявлена их потенциальная возможность влияния на СB1-каннабиоидные рецепторы, что увеличивает вероятность проявления анальгетической активности. Соединение с лабораторным шифром d02-128 по результатам проведенного виртуального биоскрининга может воздействовать на аденозиновые рецепторы, простаноидные рецепторы, а также на каннабиоидные рецепторы. Образец с шифром d02-122 потенциально способен воздействовать на циклооксигеназу-2, коагуляционный фактор Х, а также на каннабиоидные рецепторы. Образец с лабораторным шифром d02-133 с высокой степенью вероятности способен связываться с ангиотензиновыми рецепторами, каннабиоидными и простаноидными рецепторами. Производные цианотиоацетамида с лабораторными шифрами d02-172 и d02-168 будут воздействовать на каннабиоидные, аденозиновые, простаноидные, циклооксигеназу-2, коагуляционный фактор X. Соединение с лабораторным шифром d02-123 по результатам проведенного виртуального биоскрининга может воздействовать на каппа- и дельта-опиоидные рецепторы, а также на коагуляционный фактор Х, простаноидные, каннабиоидные рецепторы. Выводы. Проведенные in vivo скрининговые исследования для восьми новых производных цианотиоацетамида, обнаружили наличие максимально выраженной анальгетической активности в дозе 5 мг/кг у трех нижеприведенных соединений: - d02-149 (6-[(2-anilino-2-oxoethyl)thio]-5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), который эффективнее анальгина в 1,81 раза; -d02-139 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-6-({2-[(4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), который активнее в плане анальгезии анальгина в 2,45 раза, -d02-168 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(4-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), который эффективнее препарата сравнения в 1,51 раза. Умеренную анальгетическую активность, превышающую эффект от применения препарата-референта (анальгина), проявили образцы с шифрами: -d02-123 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide); -d02-133 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-({2-[(3-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide); -d02-122 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[2-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide).
×

About the authors

E. Y Bibik

SI LPR "Lugansk State Medical University named St. Luke"

I. S Oleinik

SI LPR "Lugansk State Medical University named St. Luke"

S. G Krivokolysko

SEI VO LPR “Lugansk State University named after Vladimir Dahl "

K. A Frolov

SEI VO LPR “Lugansk State University named after Vladimir Dahl "

V. V Dotsenko

FSBEI HPE "Kuban State University"

A. S Saul

SEO HPE “Donetsk National Medical University named after M. Gorky”

References

  1. Шопабаева, А.Р. Роль обезболивающих препаратов: на пути к преодолению боли / А.Р. Шопабаева, Э.А. Серикбаева, Э. Х. Латаева // Вестник КазНМУ. -2017. - № 4. - С.258-259. @@Shopabaeva, A.R. The role of painkillers: on the way to overcoming pain/A.R. Shopabaeva, E.A. Serikbaev, E. Kh. Lataev//Bulletin of KazNMU. -2017. - № 4. - S.258-259.
  2. The Expanding Role of Pyridine and Dihydropyridine Scaffolds in Drug Design / Y. Ling, Z.Y. Hao, D. Liang [et al.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2021. - Vol. 15. - P. 4289-4338.
  3. Колесников Ю.А. Перспективы использования комбинации локально вводимых нестероидных противовоспалительных средств и опиоидов в лечении боли периферического генеза. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2019;16(3):41-7. @@Kolesnikov Yu.A. Prospects of using a combination of locally administered nonsteroidal anti-inflammatory agents and opioids in the treatment of peripheral genesis pain. Bulletin of Anesthesiology and Resuscitation. 2019;16(3):41-7.
  4. Кривоколыско Д.С. Новые 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрилы и 1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрилы: синтез, строение и анальгетическая активность / Д.С. Кривоколыско, В. В. Доценко, Е. Ю. Бибик [и др.] // Журнал общей химии. - 2021. - Т. 91, № 9. - С. 1359-1374. doi: 10.31857/S0044460X21090079 (Krivokolysko, D.S. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles: Synthesis, Structure, and Analgesic Activity / D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E.Yu. Bibik [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91, No. 9. - P. 1646-1660. doi: 10.1134/S1070363221090073). @@Krivokolysko D.S. New 4- (2-furyl) -1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-tetrahydronicotinonitriles: synthesis, structure and analgesic activity/D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E. Yu. Bibik [et al. ]//Journal of general chemistry. - 2021. - T. 91, No. 9. - Page 1359-1374. doi: 10.31857/S0044460X21090079 (Krivokolysko, D.S. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles: Synthesis, Structure, and Analgesic Activity / D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E.Yu. Bibik [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91, No. 9. - P. 1646-1660. doi: 10.1134/S1070363221090073).
  5. Бибик Е.Ю. Изыскание в ряду новых производных серосодержащих ди- и тетрагидропиридинов потенциальных болеутоляющих средств / Е.Ю. Бибик, Л.И. Курбанов, С.А. Григорян [и др.] // Морфологический альманах имени В.Г. Ковешникова. - 2021. - Т. 19, № 1. - С. 17-20. @@Bibik E.Yu. Finding potential painkillers among the new derivatives of sulfur-containing di- and tetrahydropyridines/E.Yu. Bibik, L.I. Kurbanov, S.A. Grigoryan [and others ]//Morphological almanac named after V.G. Koveshnikov. - 2021. - T. 19, NO. 1. - S. 17-20.
  6. Stokes A. Trends in Prescription Analgesic Use Among Adults With Musculoskeletal Conditions in the United States, 1999-2016 / A. Stokes, K.M. Berry, K. Hempstead [et al.] // JAWA Network Open. - 2019. - Vol. 2, № 12. - P. 1-13.
  7. Лесная О.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: более 30 лет на пике актуальности / О. А. Лесная // Трудный пациент. - 2018. - T. 16, № 11. - С. 45-49. @@Lesnaya O.A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: more than 30 years at the peak of relevance/O. A. Lesnaya//Difficult patient. - 2018. - T. 16, № 11. - S. 45-49.
  8. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2012. [Mironov A.N.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovaniy lekarstvennih sredstv Moscow: Grif i K, 2012. @@Mironov A.N. Guide to preclinical drug research. M.: Griff and K., 2012. [Mironov A.N. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovaniy lekarstvennih sredstv Moscow: Grif i K, 2012.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies