ANALGESIC ACTIVITY OF NEW CYANOTHIOACETAMIDE DERIVATIVES IN THE HOT PLATE TEST
- Authors: Bibik E.Y1, Oleinik I.S1, Krivokolysko S.G2, Frolov K.A2, Dotsenko V.V3, Saul A.S4
-
Affiliations:
- SI LPR "Lugansk State Medical University named St. Luke"
- SEI VO LPR “Lugansk State University named after Vladimir Dahl "
- FSBEI HPE "Kuban State University"
- SEO HPE “Donetsk National Medical University named after M. Gorky”
- Issue: No 87 (2022)
- Pages: 85-92
- Section: Articles
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/7530
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
Актуальность. Большое количество нестероидных противовоспалительных средств существенно расширяет возможности лечения разнообразных воспалительных заболеваний [1, 2]. Широкое применение объясняется универсальным спектром действия этих препаратов. Они оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые сопровождают различные заболевания [3-5]. Однако до сих пор выбор эффективного и безопасного препарата остаётся сложным, что обусловлено, прежде всего наличием неблагоприятных эффектов и противопоказаний к применению препаратов данной группы [3, 6]. Боль - наиболее тягостное ощущение, которое во многом определяет тяжесть страданий и нарушение социальной адаптации пациента [1]. Именно поэтому с точки зрения больного скорость и стойкость обезболивания относятся к основным критериям оценки качества лечения [3]. Исходя из этого, в настоящее время следует обращать особое внимание на синтез новых болеутоляющих препаратов и их скорейшие доклинические и клинические испытания. Установлено, что перспективным классом гетероциклических соединений являются производные цианотиоацетамида [7, 8]. Спектр наиболее изученных и важных для клинической практики свойств их производных обширен и включает высокую активность в отношении вирусов клещевого энцефалита и Повассан, противовоспалительную, болеутоляющую активность, адаптогенное воздействие, что описано в ранее опубликованных наших работах. Материал и методы исследования. Эксперимент реализован на 100 белых беспородных крысах-самцах массой 225-250 г, полученных из вивария ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» в осенне-зимний период в лаборатории кафедры фундаментальной и клинической фармакологии. Экспериментальные группы формировали методом случайного отбора по 10 особей в каждой. Крысы были распределены на контрольную (без фармакокорекции), референтную (группа сравнения, которой вводили «Анальгин») и 8 опытных групп. Работа выполнена в строгом соответсвии с международными нормами и правилами гуманного обращения с животными. Определение анальгетической активности проводилось в тесте горячей пластины, основанном на поведенческих реакциях, контролируемых супраспинальными структурами, в ответ на болевое раздражение, согласно [8]. Животных помещали на разогретую в среднем до 52ºС (50-55ºС) металлическую пластину, окруженную цилиндром. Нами регистрировалось время с момента помещения на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на ноцицептивную стимуляцию в виде прыжков, отдергиваний и облизываний задних лап. В качестве препарата сравнения для референтной группы крыс использован Анальгин «ОАО Фармстандарт» в дозе 7 мг/кг. Восемь образцов производных цианотиоацетамида вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1,5 часа до помещения крыс на горячую пластину. Химические структуры производных цианотиоацетамида представлены в таблице 1. Критерием анальгетического эффекта принято считать достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества. Таблица 1. - Химические структуры новых производных цианотиоацетамида. Название образца Химическая структура D02-122 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[2-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-123 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-133 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-({2-[(3-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-128 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(3,5-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-139 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-6-({2-[(4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-168 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(4-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-149 6-[(2-anilino-2-oxoethyl)thio]-5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide D02-172 5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(2-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide Статистическая обработка полученных результатов производилась по известным формулам и методам математической статистики, характеризующей количественную изменчивость. При обработке экспериментальных данных определялись: среднее арифметическое времени латентного периода до начала прыжков с поверхности горячей пластины а; дисперсия значений σ2 вокруг среднего арифметического; среднеквадратическое отклонение σ; коэффициент вариации V. Полученные результаты и их обсуждение. Результаты исследований анальгетической активности в тесте горячей пластины представлены в таблице 2. Таблица 2 - Результаты исследований анальгетической активности в тесте горячей пластины. Группа животных Среднее арифметическое Дисперсия Среднеквадр. отклонение Коэффициент вариации 1. Контрольная 16,25 26,18 5,11 31,48 2. Cравнения (анальгин, 7мг/кг) 32,9 154,9 12,4 37,8 3. d02-128 (5 мг/кг) 15,2 17,16 4,19 27,60 4.d02-172 (5 мг/кг) 29,3 10,41 3,22 11,01 5.d02-122 (5 мг/кг) 44,7 454,61 21,32 47,69 6.d02-133 (5 мг/кг) 48,4 162,64 12,75 26,34 7. d02-123 (5 мг/кг) 49,4 277,64 16,66 33,72 8. d02-168 (5 мг/кг) 50,0 100,6 10,02 20,05 9. d02-149 (5 мг/кг) 59,7 82,41 9,07 15,20 10. d02-139(5 мг/кг) 80,7 201,01 14,18 17,57 Как видно из приведенных данных, время до начала подпрыгиваний с поверхности горячей пластины у крыс контрольной группы составило 16,25 секунды. Предварительное введение анальгина показывает увеличение латентного периода до возникновения ноцицептивного импульса на 79,78%, и составляет 32,9 секунды. У животных семи опытных групп зарегистрировано увеличение времени до начала облизывания задних лап на поверхности разогретой металлической пластины, в сравнении с контрольной группой. У животных шести опытных групп, зарегистрировано время, подтверждающее наличие антиноцицептивной активности, превышающей таковую у анальгина. Образец с лабораторным шифром d02-128 показал значения длительности латентного периода пребывания животных на горячей пластине, ниже таковым, зарегистрированным в контрольной и референтной группах - 15,2c. Наиболее выраженной анальгетической активностью обладают производные с шифрами d02-149 и d02-139. Образец d02-139 увеличивает время до начала подпрыгиваний над поверхностью разогретой металлической пластины в сравнении с референтной группой почти в 2,45 раза, а d02-149 в 1,81 раза. Образец d02-168 способен в 1,51 раза увеличить время пребывания животных опытной группы на поверхности разогретой металлической пластины в сравнении с референтной группой, а образцы d02-123 в 1,5 раза и d02-133 в 1,47 раза. Анализируя полученные результаты у крыс опытной группы, получавших образец с шифром d02-122 и сравнивая их с данными, полученными нами у лабораторных животных референтной группы видно, что производный цианотиоацетамида с этим шифром превосходит по анальгетической активности анальгин в 1,35 раза, а образец d02-172 в 0,89 раза. Основными потенциальными биологическими мишенями для анализируемых образцов по данным виртуального биоскрининга являются аденозиновые рецепторы, циклооксигеназа-2, каннабиодиные рецепторы, коагуляционный фактор X, ангиотензиновые и простаноидные рецепторы. Производные цианотиоацетамида с лабораторными шифрами d02-149 и d02-139 с высокой степенью вероятности будет воздействовать на аденозиновые, простаноидные, циклооксигеназу-2, коагуляционный фактор X. Кроме того, выявлена их потенциальная возможность влияния на СB1-каннабиоидные рецепторы, что увеличивает вероятность проявления анальгетической активности. Соединение с лабораторным шифром d02-128 по результатам проведенного виртуального биоскрининга может воздействовать на аденозиновые рецепторы, простаноидные рецепторы, а также на каннабиоидные рецепторы. Образец с шифром d02-122 потенциально способен воздействовать на циклооксигеназу-2, коагуляционный фактор Х, а также на каннабиоидные рецепторы. Образец с лабораторным шифром d02-133 с высокой степенью вероятности способен связываться с ангиотензиновыми рецепторами, каннабиоидными и простаноидными рецепторами. Производные цианотиоацетамида с лабораторными шифрами d02-172 и d02-168 будут воздействовать на каннабиоидные, аденозиновые, простаноидные, циклооксигеназу-2, коагуляционный фактор X. Соединение с лабораторным шифром d02-123 по результатам проведенного виртуального биоскрининга может воздействовать на каппа- и дельта-опиоидные рецепторы, а также на коагуляционный фактор Х, простаноидные, каннабиоидные рецепторы. Выводы. Проведенные in vivo скрининговые исследования для восьми новых производных цианотиоацетамида, обнаружили наличие максимально выраженной анальгетической активности в дозе 5 мг/кг у трех нижеприведенных соединений: - d02-149 (6-[(2-anilino-2-oxoethyl)thio]-5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), который эффективнее анальгина в 1,81 раза; -d02-139 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-6-({2-[(4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), который активнее в плане анальгезии анальгина в 2,45 раза, -d02-168 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(4-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide), который эффективнее препарата сравнения в 1,51 раза. Умеренную анальгетическую активность, превышающую эффект от применения препарата-референта (анальгина), проявили образцы с шифрами: -d02-123 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide); -d02-133 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-({2-[(3-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide); -d02-122 (5-cyano-N-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[2-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide).About the authors
E. Y Bibik
SI LPR "Lugansk State Medical University named St. Luke"
I. S Oleinik
SI LPR "Lugansk State Medical University named St. Luke"
S. G Krivokolysko
SEI VO LPR “Lugansk State University named after Vladimir Dahl "
K. A Frolov
SEI VO LPR “Lugansk State University named after Vladimir Dahl "
V. V Dotsenko
FSBEI HPE "Kuban State University"
A. S Saul
SEO HPE “Donetsk National Medical University named after M. Gorky”
References
- Шопабаева, А.Р. Роль обезболивающих препаратов: на пути к преодолению боли / А.Р. Шопабаева, Э.А. Серикбаева, Э. Х. Латаева // Вестник КазНМУ. -2017. - № 4. - С.258-259. @@Shopabaeva, A.R. The role of painkillers: on the way to overcoming pain/A.R. Shopabaeva, E.A. Serikbaev, E. Kh. Lataev//Bulletin of KazNMU. -2017. - № 4. - S.258-259.
- The Expanding Role of Pyridine and Dihydropyridine Scaffolds in Drug Design / Y. Ling, Z.Y. Hao, D. Liang [et al.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2021. - Vol. 15. - P. 4289-4338.
- Колесников Ю.А. Перспективы использования комбинации локально вводимых нестероидных противовоспалительных средств и опиоидов в лечении боли периферического генеза. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2019;16(3):41-7. @@Kolesnikov Yu.A. Prospects of using a combination of locally administered nonsteroidal anti-inflammatory agents and opioids in the treatment of peripheral genesis pain. Bulletin of Anesthesiology and Resuscitation. 2019;16(3):41-7.
- Кривоколыско Д.С. Новые 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрилы и 1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрилы: синтез, строение и анальгетическая активность / Д.С. Кривоколыско, В. В. Доценко, Е. Ю. Бибик [и др.] // Журнал общей химии. - 2021. - Т. 91, № 9. - С. 1359-1374. doi: 10.31857/S0044460X21090079 (Krivokolysko, D.S. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles: Synthesis, Structure, and Analgesic Activity / D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E.Yu. Bibik [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91, No. 9. - P. 1646-1660. doi: 10.1134/S1070363221090073). @@Krivokolysko D.S. New 4- (2-furyl) -1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-tetrahydronicotinonitriles: synthesis, structure and analgesic activity/D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E. Yu. Bibik [et al. ]//Journal of general chemistry. - 2021. - T. 91, No. 9. - Page 1359-1374. doi: 10.31857/S0044460X21090079 (Krivokolysko, D.S. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles: Synthesis, Structure, and Analgesic Activity / D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E.Yu. Bibik [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91, No. 9. - P. 1646-1660. doi: 10.1134/S1070363221090073).
- Бибик Е.Ю. Изыскание в ряду новых производных серосодержащих ди- и тетрагидропиридинов потенциальных болеутоляющих средств / Е.Ю. Бибик, Л.И. Курбанов, С.А. Григорян [и др.] // Морфологический альманах имени В.Г. Ковешникова. - 2021. - Т. 19, № 1. - С. 17-20. @@Bibik E.Yu. Finding potential painkillers among the new derivatives of sulfur-containing di- and tetrahydropyridines/E.Yu. Bibik, L.I. Kurbanov, S.A. Grigoryan [and others ]//Morphological almanac named after V.G. Koveshnikov. - 2021. - T. 19, NO. 1. - S. 17-20.
- Stokes A. Trends in Prescription Analgesic Use Among Adults With Musculoskeletal Conditions in the United States, 1999-2016 / A. Stokes, K.M. Berry, K. Hempstead [et al.] // JAWA Network Open. - 2019. - Vol. 2, № 12. - P. 1-13.
- Лесная О.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: более 30 лет на пике актуальности / О. А. Лесная // Трудный пациент. - 2018. - T. 16, № 11. - С. 45-49. @@Lesnaya O.A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: more than 30 years at the peak of relevance/O. A. Lesnaya//Difficult patient. - 2018. - T. 16, № 11. - S. 45-49.
- Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2012. [Mironov A.N.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovaniy lekarstvennih sredstv Moscow: Grif i K, 2012. @@Mironov A.N. Guide to preclinical drug research. M.: Griff and K., 2012. [Mironov A.N. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovaniy lekarstvennih sredstv Moscow: Grif i K, 2012.
