RISK ASSESSMENT OF INEFFICIENCY AND A MODEL FOR PREDICTING THE EFFICACY OF ANTIHYPERTENSIVE PHARMACOTHERAPY INCLUDING QUERCETIN AND DIHYDROQUERCETIN IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION


Cite item

Full Text

Abstract

The article shows that an increase in the effectiveness of treatment of patients with arterial hypertension stage II is ensured by the inclusion of dihydroquercetin in standard antihypertensive pharmacotherapy, which effectively reduces (p<0.001) office systolic and diastolic blood pressure to normotonic values at the end of the second week of treatment. Based on the constructed mathematical model, it was found that the risk of treatment failure is due to three factors: the method of therapy, the initial value of systolic blood pressure, the initial value of diastolic blood pressure, the sensitivity of the model is 74.1% (95% confidence interval (CI) 63.1% -83.2 %), specificity - 88.4% (95% CI 74.9% -96.1%), it was found that when standardized by risk factors, the use of a combination of standard antihypertensive pharmacotherapy + dihydroquercetin can reduce (p = 0.04) risk of treatment failure, odds ratio = 0.3 (95% CI 0.1-0.9) compared with standard pharmacotherapy alone.

Full Text

Актуальность. Артериальная гипертензия (АГ) во многом определяет структуру сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности. Осложнения АГ (инфаркт миокарда, мозговые инсульты) могут быть фатальными. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ среди взрослого населения в развитых странах мира колеблется от 30 до 40%; в группе лиц старше 65 лет этот показатель достигает 50-65%. В 90-95% случаев АГ определяется как первичная (эссенциальная, идиопатическая) или гипертоническая болезнь (ГБ) [1, 2]. Патогенетическая лекарственная терапия остаётся основным методом лечения больных ГБ. Врачи отдают предпочтение антигипертензивным лекарственным средствам (АГЛС), моделирующим активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, системы транспорта Са2+ и т.д. При этом далеко не все используемые АГЛС способны оказывать благоприятное воздействие на эндотелий сосудов, дисфункция которого играет одну из ключевых ролей в формировании и прогрессировании АГ [1, 4, 5, 7, 9]. В последнее время появился интерес к изучению флавоноидов кверцетина и дигидрокверцетина, в частности, их влияния на функцию эндотелия сосудов. Появились работы о позитивном влиянии этих флавоноидов на эндотелий у больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) [4, 5, 6]. Кверцетин и дигидрокверцетин являются мощными антиоксидантами. Дигидрокверцетин - это аналог кверцетина схожий по строению, но имеет в наличия, восстановленные атомы углерода во 2 и 3 положении оксифенильного кольца [6]. Другими словами, кверцетин - это окисленная форма биофлавоноида, а дигидрокверцетин - восстановленная. Можно сказать, что кверцетин содержит в составе окисленный бензопиранол, а дегидрокверцетин - восстановленный, поэтому дигидрокверцетин выступает восстановителем, т.е. донором электронов в реакциях свободно-радикального окисления [2, 3, 6]. В тоже время нет полной информации об эффективности кверцетина и дигидрокверцетина в составе антигипертензивной фармакотерапии. Нет четких рекомендаций о режиме дозирования этих препаратов при ГБ. Цель работы - дать оценку риска неэффективности и предложить модель прогнозирования эффективности стандартной антигипертензивной фармакотерапии, включающей кверцетин и дигидрокверцетин, у больных ГБ II стадии. Материал и методы исследования. Материалом для оценки риска неэффективности и построения модели прогнозирования эффективности стандартной антигипертензивной фармакотерапии, включающей кверцетин и дигидрокверцетин, были проживающие в г. Донецке больные ГБ II стадии. В исследование было включено 123 больных ГБ II стадии. Нами был оценен клинический статус больных, проанализирован состав антигипертензивной фармакотерапии, назначенной пациентам ранее, и внесены необходимые изменения в режим приема препаратов, в случае необходимости. Все больные были распределены на три группы: 1-я группа (41 человек) - стандартная антигипертензивная фармакотерапия; 2-я группа (40 человек) - стандартная антигипертензивная фармакотерапия + кверцетин (1 г гранул в 100 мл. воды 1 раз в сутки); 3-я группа (42 человека) - стандартная антигипертензивная фармакотерапия + дигидрокверцетин (таблетки по 25 мг 2 раза в сутки). Лечение проводилось на протяжении 8-ти недель; визиты осуществлялись больными на 0-й (исходные показатели), 2-й, 4-й и 8-й неделях во время которых осуществлялось измерение офисного систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД). Для оценки степени влияния факторных признаков на эффективность лечения больных ГБ II стадии при применении различных вариантов фармакотерапии был использован метод построения логистических моделей регрессии [3, 10]. Для оценки адекватности математических моделей прогнозирования эффективности лечения рассчитывались показатели площади под ROC-кривой (Area Under Curve - AUC) [10]. Качество построенных моделей оценивалась их чувствительностью и специфичностью [8], и показателями отношения правдоподобия (Likelihood Ratios - +LR и -LR). Для выявления факторов, в наибольшей степени связанных с риском неэффективности лечения использовался метод пошагового отвержение факторных признаков [3, 8, 10]. Оценка степени влияния факторных признаков проводилась по показателю отношения шансов (ОШ) [10, 11]. Построение и анализ моделей регрессии проводились в пакете MedCalc v.13.3.0.0 (MedCalc SoftWare bvba, 1993-2014). Полученные результаты и их обсуждение. Нами была осуществлена оценка риска неэффективности фармакотерапии, которая проводилась по показателям офисного САД и ДАД в 3-х группах пациентов. До проведения лечения все пациенты 1, 2 и 3 групп имели повышенный показатель офисного САД. Как мы видим, если на 2-й неделе лечения, во всех группах произошло статистически значимое (p<0,001) снижение показателя офисного САД (разница между группами не является статистически значимым), то на четвертой неделе у пациентов 3-й группы значение показателя офисного САД было статистически значимо (p<0,05) ниже, чем у пациентов 1-ой и 2 й групп. Аналогично, до начала фармакотерапии у пациентов всех групп наблюдается повышенное значение показателя офисного ДАД, далее во всех группах происходило его снижение (p<0,001). К концу четвертой недели лечения у пациентов 3-й группы значение показателя офисного ДАД было статистически значимо (p<0,05) ниже, чем у пациентов 1-й и 2-й групп. На рисунке 1 приведена динамика снижение САД в трех группах лечения, повышенным считали САД, которое было 135 мм рт ст и выше. При проведении анализа установлено, что если на четвертой неделе повышенное давление в 1-й группе имели 80,5±6,2%, 2-й группе - 50,0±7,9%, то в 3-й группе - 25,6±6,7%, различие между группами статистически значимо (p<0,001), что свидетельствует о снижении риска повышенного показателя офисного САД, ОШ= 0,39 (95% ДИ 0,23-0,67). Рис. 1. Динамика снижения САД в группах лечения (указан % пациентов, САД которых более 135 мм рт. ст) На рисунке 2 приведена динамика снижения ДАД в 3-х группах лечения (за повышенное давление избран, ДАД, которое было 85 мм рт. ст. и выше). При проведении анализа установлено, что если на четвертой неделе лечения повышенное ДАД в 1-й группе имели 19,5±6,2%, 2-й группе - 92,5±4,2%, то в 3-й группе - таких пациентов не было, разница между показателями в группах статистически значима (p<0,001), что свидетельствует о снижении риска повышенного показателя офисного ДАД, ОР=55,6% (95% ДИ 42,0%-65,9%). Таким образом, стандартная антигипертензивная фармакотерапия (1-я группа), а также фармакотерапия, включающая кверцетин (2-я группа), у больных ГБ II стадии обеспечивают снижение (p<0,001) показателей офисного САД и ДАД до нормотонических значений к концу 4-ой недели лечения. Повышение эффективности лечения больных ГБ II стадии обеспечивает включение в стандартную фармакотерапию дигидрокверцетина (3-ья группа), которая эффективно снижает (p<0,001) показатели офисного САД и ДАД до нормотонических значений в конце 2-й недели лечения. Для оценки эффективности терапии больных ГБ II стадии и выявления факторов риска ее неэффективности был использован метод построения и анализа логистических моделей регрессии. Рис. 2. Динамика снижения ДАД в группах лечения (указан % пациентов, ДАТболее 85 мм рт. ст. и стандартная ошибка) В качестве результирующего признака рассматривалось состояние АД больного после двух недель проведения фармакотерапии. При этом лечение признавалось эффективным если после двух недель лечения САД было менее 140 мм рт.ст. и ДАД - менее 90 мм рт.ст., в противном случае считалось, что эффект не был достигнут. Анализ проводился по результатам лечения, полученным для всех трёх групп больных - всего 123 пациента. В качестве факторных признаков анализу были подвергнуты 6 показателей: метод терапии (X1), возраст больного (X2), пол больного (X3), начальное значение САД (X4), начальное значение ДАД (X5), начальное значение ЧСС (X6). Для выявления факторов, в наибольшей степени связанных с риском неэффективности лечения был проведен отбор наиболее значимых признаков с использованием метода пошагового исключения переменных (порог исключения p>0,3). В результате было выделено 3 факторных признака: метод терапии (X1), начальное значение САД больного (X4), начальное значение ДАД больного (X5). Рис. 3. ROC-кривая модели прогнозирования риска неэффективности фармакотерапии, включающей кверцетин / дигидрокверцетин больных ГБ II стадии На выделенном наборе признаков была построена логистическая модель регрессии, модель адекватна (χ2=42,6 при p<0,001). Для оценки значимости выделенных факторных признаков использовался метод построения кривых операционных характеристик (ROC-кривых - Receiver Operating Characteristic Curve) моделей (рис. 3). Площадь под ROC-кривой AUC=0,86±0,03, статистически значимо отличается от 0,5 (p<0,001). При выборе оптимального порога принятия/отвержения чувствительность модели составила 74,1% (95% ДИ 63,1%-83,2%), специфичность - 88,4% (95% ДИ 74,9%-96,1%), отношения правдоподобия +LR=6,4 (95% ДИ 2,8-14,7), -LR=0,3 (95% ДИ 0,2-0,4). Проведенный анализ указывает на высокую значимость выделенных факторных признаков (метод терапии, начальное значение САД больного, начальное значение ДАД больного) для прогнозирования риска неэффективности лечения. Результаты анализа коэффициентов модели приведены в таблице. Таблица 1 - Коэффициенты 3-х факторной модели прогнозирования риска неэффективности лечения (логистическая регрессионная модель) Факторный признак Значения коэффициента прогнозирования b±m Уровень значимости отличия коэффициента от 0 Оценка влияния признаки, ОШ (95% ДИ ) Гр2 vs Гр1 -0,9±0,6 0,131 - Гр3 vs Гр1 -1,2±0,6 0,04* 0,3 (0,1 - 0,9) САД (до лечения) 0,5±0,1 <0,001* 1,7 (1,3 - 2,2) ДАД (до лечения) 0,4±0,2 0,01* 1,5 (1,1 - 2,1) Из анализа коэффициентов логистической модели регрессии следует, что риск неэффективности лечения статистически значимо (p<0,001) повышается при повышении значения САД больного к проведению лечения, ОШ=1,7 (95% ДИ 1,3-2,2) на каждый мм рт.ст. повышения САД. Выявлено также повышение (p=0,01) риска неэффективности лечения при повышении значения ДАД больного к проведению лечения, ОШ=1,5 (95% ДИ 1,1-2,1) на каждый мм рт.ст. повышение ДАД. Установлено, что при стандартизации по факторам риска использования при проведении фармакотерапии, включающей дигидрокверцетин, позволяет снизить (p=0,04) риск неэффективности лечения, ОШ=0,3 (95% ДИ 0,1-0,9) по сравнению с использованием стандартной фармакотерапии. Выводы. Выделено 3 факторных признака: метод терапии, начальное значение САД, начальное значение ДАД, - связанных с риском неэффективности лечения, модель прогнозирования адекватна, чувствительность составляет 74,1% (95% ДИ 63,1% -83,2%), специфичность - 88,4% (95% ДИ 74,9%- 96,1%), отношение правдоподобия +LR=6,4 (95% ДИ 2,8-14,7), -LR=0,3 (95 % ДИ 0,2-0,4). Установлено, что риск неэффективности лечения статистически значимо (p<0,001) увеличивается при повышении значения САД больного до проведения лечения, ОШ=1,7 (95% ДИ 1,3-2,2) на каждый мм рт.ст. повышенного САД. Выявлено также повышение (p=0,01) риска неэффективности лечения при повышении значения ДАД больного к проведению лечения, ОШ=1,5 (95% ДИ 1,1-2,1) на каждый мм рт.ст. повышения ДАД. Установлено, что при стандартизации по факторам риска использования при проведении фармакотерапии, включающей дигидрокверцетин, позволяет снизить (p=0,04) риск неэффективности лечения, ОШ=0,3 (95% ДИ 0,1-0,9) по сравнению с использованием только стандартной фармакотерапии.
×

About the authors

S. V Nalotov

Donetsk National Medical University named after M. Gorky

E. N Nalotova

Institute of Urgent and Reconstructive Surgery named after V.K. Gusak

I. A Korovka

Donetsk Clinical Territorial Medical Association

O. S Nalotova

Donetsk National Medical University named after M. Gorky

T. A Tverdochleb

Donetsk Clinical Territorial Medical Association

Ya. Yu Galayeva

Donetsk Clinical Territorial Medical Association

References

  1. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 / Ж.Д. Кобалава, А.О. Конради, С.В. Недогода [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020; 25(3) - С. 149-218. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786 @@Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020 / Zh.D. Kobalava, A.O. Conradi, S.V. Nedogoda [et al.] // Russian Journal of Cardiology. - 2020; 25(3) - pp. 149-218. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786
  2. Влияние дигидрокверцетина на артериальное давление и гемореологические параметры крыс SHR в периоды развития и стабильной артериальной гипертензии / М.Б. Плотников, О.И. Алиев, А.В. Сидехменова [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2020; Т. 64. № 3. - С. 126-130. @@Effect of dihydroquercetin on blood pressure and hemorheological parameters in SHR rats during development and stable arterial hypertension / M.B. Plotnikov, O.I. Aliev, A.V. Sidekhmenova [et al.] // Pathological physiology and experimental therapy. - 2020; T. 64. No. 3. - S. 126-130.
  3. Жабоедов, Г. Д. Многофакторная математическая модель в прогнозировании эффективности лечения больных с травмами вспомогательного аппарата глаз / Г. Д. Жабоедов, О. В. Петренко // Офтальмология. Восточная Европа. - 2014. - № 4(23). - С. 169-173. @@Zhaboedov, G. D., Petrenko, O. V. Multifactorial mathematical model in predicting the effectiveness of treatment of patients with injuries of the auxiliary eye apparatus / G. D. Zhaboedov, O. V. Petrenko // Ophthalmology. Eastern Europe. - 2014. - No. 4 (23). - S. 169-173.
  4. Теоретические и практические аспекты автоматизированной информационной системы "Депрессии" / В. Н. Казаков [и др.]. Донецк : изд-во ДонГМУ. - 2001. - 160 с. (Очерки биологической и медицинской информатики). @@Theoretical and practical aspects of the automated information system "Depressions" / VN Kazakov [and others]. Donetsk: publishing house of DonGMU. - 2001. - 160 p. (Essays on biological and medical informatics).
  5. International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines / T. Unger, C. Borghi, F. Charchar [et al.] Originally published 6 May 2020 Hypertension. - 2020;75. - Р. 1334-1357. doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026
  6. European Society of Hypertension practice guidelines for office and out-of-office blood pressure measurement. Consensus Document on behalf of the European Society of Hypertension Council and the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring and Cardiovascular Variability / G. S. Stergioua, P. Palatinib, G. Paratic, [et al.] // J Hypertens. - 2021 Jul 1;39(7). - Р.1293-1302. doi: 10.1097/HJH.0000000000002843.
  7. A role for quercetin in coronavirus disease 2019 (COVID-19) / Derosa G., Maffioli P., D'Angelo A. [et al.] // Res. - 2021 Mar;35(3). - Р.1230-1236. doi: 10.1002/ptr.6887.
  8. Arterial stiffening provides sufficient explanation for primary hypertension / K. H. Pettersen [et al.] // PLoS Comput. Biol. - 2014. - Vol. 10, № 5. - e1003634.
  9. MOPAC2016 : program. - Mode of access : http://openmopac.net/.
  10. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension / D. L. Clement [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, № 24. - Р. 2407-2415.
  11. Saito T., Rehmsmeier M. The Precision-Recall Plot Is More Informative than the ROC Plot When Evaluating Binary Classifiers on Imbalanced Datasets // PLoS ONE 10(3). - 2015: e0118432. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118432

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies