CLINICO-IMMUNOLOGICAL AND ECOLOGICAL ASPECTS OF DIABETIC RETINOPATHY PATHOGENESIS AND TREATMENT

Abstract

296 patients with diabetic retinopathy (DR) were examined with the use of conservative therapy and retina laser coagulation. Ecological situation of the Region was analyzed along with its effect on the incidence rate and immune status of patients with DR. Environmental sanitary conditions and the level of man-made pollution influence both the morbidity rate and immunity state. The treatment of patients included immunocorrective drugs - T-activin, sodium nucleinat and blood laser irradiation. In the course of retina laser coagulation it is purposeful to administer sodium nucleinat and blood laser irradiation in combination with the complex therapy applied for patient aftercare, T-activin is used in conservative treatment of patients to correct ecological exposure.

Full Text

Актуальность. Диабетическая ретинопатия (ДР) последние десятилетия занимает одно из первых мест среди причин необратимой слепоты и слабовидения в развитых странах (3, 10, 13 - 16, 20), изучением различных аспектов патогенеза и способов лечения которой наша клиника занимается более 30 лет [21 - 25]. Неблагоприятным фоном ее является общая сосудистая патология. Их тесная связь с заболеваниями сосудистой и сетчатой оболочек глаза с одной стороны и влияние на патогенез неблагоприятных экологических условий [17, 20, 26 - 28] и иммунологических факторов [2, 4, 8, 9] заставили нас предпринять изучение влияния экологических факторов на уровень заболеваемости ДР и состояние иммунологической реактивности организма больных с целью выработки оптимальной схемы консервативной терапии и применения иммунокоррекции при лазеркоагуляции сетчатки. Одним из наиболее эффективных способов лечения ДР и профилактики ее прогрессирования [10] являются лазерные коагулирующие вмешательства. Однако при их проведении возможен ряд осложнений, в том числе и поздних, приводящих к снижению остроты зрения: отёк макулярной области, преретинальные кровоизлияния, формирование эпиретинальных мембран в зоне коагуляции [29 - 31]. Они связаны с повреждением пигментного эпителия, хориоидеи [5, 6, 11, 19], что обуславливает возникновение аутоиммунных реакций и их участие в развитии осложнений лазеркоагуляции глазного дна. Материал и методы исследования. Методы экологического мониторинга. Анализ ситуации по заболеваемости ДР проведен нами за период 1985 - 2000 годов, в том числе проанализировано 11280 историй болезни пациентов Воронежской Областной клинической офтальмологической больницы. Экологические данные любезно предоставлены лабораторией медицинской экологии Воронежского Государственного Университета. Компьютерная обработка материала выполнялась по стандартным статистическим алгоритмам с применением лицензионных программных средств “STADIA” и “EXCEL 5.0” для IBM/PC, а также оригинальных программных средств, разработанных в среде интегрированного пакета «ТУРБОБЕЙСИК» (электронное картографирование и графоаналитическое моделирование). Создана база данных заболеваемости по 32 районам области и в г. Воронеже - в разрезе 17 взрослых поликлиник города. База экологических данных включала 591 показатель, характеризующий ландшафтно-геологические и рельефные факторы, состояние почвы, воды открытых водоемов, климата и комфортности окружающей среды, сельскохозяйственную, промышленную и транспортную деятельность населения области, загрязнение атмосферного воздуха и почвы г. Воронежа тяжелыми металлами и отходами промышленного производства, архитектурно-планировочную и ландшафтную структуру г. Воронежа, медико-демографические показатели, характеризующие санитарно-гигиеническое состояние региона, деятельность сети здравоохранения и демографическую ситуацию. При математической обработке проведен расчет первичных корреляционных связей и построение регрессионных моделей для наиболее значимых факторов (одно- и многофакторных). Производился расчет статистических оценок силы и стабильности корреляционных связей, что отражает оценку “ответного отклика” заболевания на воздействие экологических факторов. Использована методика комплексной статистической оценки комфортности городской среды на примере г. Воронежа по методу взвешенных баллов. Клинико-иммунологические методы. Клиническое обследование 296 больных включало подробный сбор анамнеза, офтальмологическое обследование - визометрия без коррекции и с коррекцией, периметрия на сферопериметре, компьютерная цветовая и пороговая периметрия, кампиметрия, тонометрия, по показаниям - тонография по А.П.Нестерову, офтальмоскопия в прямом и обратном виде (в том числе - с трехзеркальной линзой Гольдмана в условиях мидриаза), офтальмохромоскопия, электрофизиологические методы - определение порогов электрической чувствительности [ПЭЧ] и лабильности [ЭЛ] зрительного анализатора, ганцфельд-электроретинография [ГЭРГ] и локальная электроретинография [ЛЭРГ], по показаниям - флюоресцентную ангиографию. Лазерные вмешательства на сетчатке проводились аргоновым офтальмокоагулятором AC-2100 К производства фирмы NIDEK (Япония). Наиболее часто используемые параметры излучения: мощность - 100-500 мВт, диаметр пятна - 100-300 мкм, длительность импульса - 0,1-0,2 с, количество коагулятов - до 400-500 на 1 сеанс. Частота проведения сеансов - 1 раз в неделю. Обследовано 176 больных, получивших аргоновую лазеркоагуляцию сетчатки в лазерном центре Воронежской областной клинической офтальмологической больницы, и 120 пациентов с консервативными методами лечения. Методы иммунологического мониторинга [12, 18] включали в себя тесты I уровня - определение содержания Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, сывороточных Ig А, М, G, тесты II уровня - определение содержания теофиллинрезистентных (ТР), теофиллинчувствительных (ТЧ), ауторозеткообразующих, термостабильных, активных лимфоцитов, сенсибилизации лимфоцитов к антигенам тканей глаза в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) и определение содержания цир-кулирующих иммунных комплексов (ЦИК). - В качестве контрольной группы для иммунологических исследований обследовано 50 человек: по 25 - моложе и старше 45 лет. Статистическая обработка материала проведена на IBM PC AT (Pentium MMX-200) с использованием на первом этапе разработанной нами прикладной компьютерной программы “Лазер”, функционирующей на основе базы данных "FoxPro", реализующей накопление базы данных на больных, проведение выборок параметрических данных в любой конфигурации и их дальнейшую вариационную статистическую обработку с оценкой достоверности результатов по критерию Стьюдента (определение средней арифметической и её ошибки, доверительного интервала, доверительной вероятности), а также стандартных программ Microsoft Excel 97 SR-1 и STATGRAPHICS Plus. Полученные результаты и их обсуждение. Анализ заболеваемости ДР проведен нами с учетом сложившейся в области экологической ситуации (табл.1) после аварии на ЧАЭС в 1986 году, приведшей к выбросу в биосферу огромного количества радионуклидов. В Воронежской области воздействию радиоактивных осадков подверглась в наибольшей степени часть северо-западных районов. При этом отмечен значительно более высокий уровень заболеваемости и тенденция к ее ускоренному росту в районах, подвергшихся значительному загрязнению радионуклидами по сравнению с менее загрязненной зоной, хотя и здесь отмечен ее стабильный рост. Таблица 1. Показатели силы и стабильности корреляционных связей между заболеваемостью ДР населения Воронежской области и факторами внешней среды Факторы внешней среды Удельный вес (%) корреляционных связей всего положительных отрицательных уровень магнитных вариаций 80 80 междусут. перепад температур 80 60 20 к-во метеонеблагопр. дней 100 60 40 относит. влажность возд. >80% 80 - 80 продолжит. солн. сияния за год 100 - 100 модуль техногенной нагрузки 80 80 радиоактивн. загр. местности 100 100 содерж. микроэлем. в почве 80 20 60 предприят. - источн.пром. отходов 100 100 кол. тверд., жидк., газ. выбросов 100 100 общий объем промышл. стоков 100 100 - % площ. с агрохимобработкой 80 80 минер. и орг. удобр. в т на кв. км 100 100 густота авто- и железных дорог 100 80 20 густота нефте- и газопроводов 100 80 20 густота линий электропередач 100 100 расстояние до ЮВЖД и обл. центра 100 - 100 средний возраст населения 100 100 плотн. городского населения 80 - 80 обеспеч.специалистами 100 - 100 обеспеч. офтальмологами 100 - 100 обеспеч. амб.-поликл. и стац. 100 - 100 %неуд. химпроб водопр. воды 100 100 - %неуд. химпроб продуктов 100 100 к-во источн. иониз. излучения 100 100 забол. общ. сосуд. патологией 100 80 20 Анализ уровня заболеваемости ДР в г. Воронеже свидетельствует о повышении ее в центре города с большим средним возрастом населения и в зонах расположения крупных промышленных предприятий и транспортных магистралей. Антропогенный прессинг в настоящее время испытывают все террито-рии Центрально-Черноземного региона. Наибольшее влияние на уровень заболеваемости оказывают в сфере промышленной деятельности - количество и плотность расположения на территории области предприятий - источников выделения жидких, твердых, газообразных выбросов, общий объем промышленных стоков и степень их очистки (R = 0.442 - 0.392 - 0.4). В сфере сельскохозяйственной деятельности - % площади земли, подвергшейся агрохимобработке, в том числе авиахимобработке, с внесением минеральных и органических удобрений (R = 0.353 - 0.362). В транспортной сфере - густота авто- и железных дорог, нефте- и газопроводов, линий электропередач (ЛЭП) всех типов, максимальное напряжение поля ЛЭП, расстояние в км от районного центра до станции железной дороги и областного центра (R = 0.49 - 0.4 - 0.369 - 0.31). Проведенный анализ свидетельствует о влиянии комфортности среды обитания на уровень за болеваемости ДР - чем она выше, тем ниже заболеваемость. В данном случае комфортность связана с наименьшим уровнем загрязнения окружающей среды пестицидами, солями тяжелых металлов, радионуклидами, низким уровнем шума и вибрации, отсутствием ЛЭП, а также развитой социальной базой. Нами отмечено, что более низкая комфортность бытовых условий, удаленность от медицинских учреждений и меньшая доступность квалифицированной медицинской помощи приводят к некоторому повышению заболеваемости сельского населения (R = 0.487). С постарением населения, снижением рождаемости и увеличением смертности также связано повышение уровня заболеваемости ДР. Уровень заболеваемости ДР зависит от состояния сточных вод, водопроводной воды и воды поверхностных водоемов, основных продуктов питания - муки, мяса, молока (R = 0.616 - 0.41 - 0.34). Анализ экологической ситуации на территории г. Воронежа свидетельствует о неблагоприятном влиянии на уровень заболеваемости загрязнения воздушного бассейна и почвы г. Воронежа тяжелыми металлами (R = 0.487 - 0.63 - 0.811), являющимися отходами промышленного производства - оксид серы IV, оксид азота IV, формальдегид, фенол, а также результатом автотранспортной нагрузки - оксид углерода, пыль, свинец, бензпирен. Заболеваемость зависит также от концентрации меди, цинка, хрома и свинца и превышению их ПДК в почве города. В соответствии с полученными данными создана карта г. Воронежа с медико - экологическим зонированием территории обслуживания взрослых поликлиник. Наибольшая комфортность условий внешней среды и наименьшая заболеваемость связаны с умеренной техногенной нагрузкой, отсутствием крупных автомагистралей и относительной удаленностью от основных промышленных зон города, наличием условий для отдыха населения, высоким уровнем озеленения местности. Наименее комфортные районы в городе и наибольшая заболеваемость связаны с напряженной транспортной нагрузкой, близостью к промышленным “ядрам” города, где низко- и среднеэтажная застройка 50 - 60 годов чередуется с промышленными предприятиями - источниками выделения промышленных отходов. Рельеф местности района - низменность и недостаточное проветривание - создают в сочетании с максимальной приближенностью жилой за-стройки к промышленным пред-приятиям дополнительное не-благоприятное влияние на экологическую си-туацию. В настоящее время не вызывает сомнения факт, что в основе многих заболеваний человека лежит срыв механизмов адаптации [1]. Одним из важнейших механизмов адаптации организма к неблагоприятным условиям является иммунологическая защита. При максимальном напряжении и срыве адаптационных механизмов развиваются иммунодефицитные состояния [19]. Анализ клинических данных больных диабетической ретинопатией проведённый до начала лечения, выявил начальное снижение зрительных функций. Средние показатели остроты зрения с оптимальной коррекцией составляли 0,68±0,09 у пациентов с ДР, порогов яркостной чувствительности [ПЯЧ] центральной зоны сетчатки на красный стимул - 18,6±1,6 cd/m2. Зарегистрированы изменения электрофизиологических показателей, выражавшиеся в повышении ПЭЧ зрительного анализатора, супернормальной волне «а» и субнормальной волне «b» ГЭРГ, субнормальной ЛЭРГ на зелёный стимул, при нормальных данных ЛЭРГ на красный стимул. Эти показатели свидетельствуют о наличии изменений нейронов наружных и внутренних слоёв сетчатки на периферии и в парамакулярной области. Анализ иммунологической реактивности организма пациентов ДР свидетельствует о наличии вторичного иммунодефицита. Обнаружено достоверное снижение содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций (p < 0,01), существенный дисбаланс иммунорегуляторных клеток внутри популяции Т-лимфоцитов - повышение коэффициента ТР/ТЧ, нарушения в гуморальном звене иммунитета - снижение содержания В-лимфоцитов на фоне повышения концентрации Ig G. Аутосенсибилизация выражается в снижении индексов миграции в РТМЛ с антигенами сосудистой и сетчатой оболочек при повышении уровня ЦИК сыворотки крови. Более выражены изменения в препролиферативной и пролиферативной стадиях по сравнению с непролиферативной. Уровень аутоиммунизации также выше в пролиферативной стадии. Влияют на иммунологический статус техногенный прессинг, в том числе - радиоактивное загрязнение местности, скорость самоочищения среды, демографическая ситуация в регионе, а также состояние депонирующих сред и основных продуктов питания. Выявленный нами вторичный иммунодефицит сделал целесообразным применение иммунокоррекции в комплексной терапии больных ДР, особенно при применении лазерных вмешательств. Критерием оценки эффективности лечения служила нормализация иммунологических показателей и повышение и стабилизация зрительных функций. При I степени иммунологической недостаточности, в основном - непролиферативная ДР, применялась традиционная терапия. При II степени иммунологической недостаточности к лечению добавлялся Т-активин по 1.0 подкожно через день 10 инъекций. В группе с преобладанием геморрагий на сетчатке к лечению традиционными препаратами добавлено облучение крови (7) гелий-неоновым лазером (ВЛОК) (при отсутствии явлений гипокоагуляции под контролем свертывающей системы крови из-за опасности геморрагических осложнений) с 5 - 6 дня геморрагических осложнений (табл. 2). В первой группе не отмечено существенных изменений иммунограммы, после курса лечения острота зрения повысилась на 0.1 - 0.3 в 66.7% случаев, количество геморрагий на глазном дне уменьшилось. Во второй группе острота зрения повысилась на 0.2 - 0.4 в 64.3% случаев, нормализовалась иммунограмма в 90% случаев. В третьей группе острота зрения повысилась на 0.1 - 0.3 в 66.7% случаев, иммунограмма нормализовалась в 80% случаев. Таблица. 2. Клинический эффект иммунокоррекции при диабетической ретинопатии Нозологическая форма Метод лечения Острота зрения + N - случ. Осложнения их появление 1 - 2 - 3* Средний К-день осл./без осл. Непролиферативная (I) Тр.Терапия 42 (30-12) I -28* -2 - (-) II - 10 - 2 - (-) 2 -(-) - 1 3 - (-) - 1 I - 19.1-20.1-20.2 / 18.1 II - 19.1-20.3-20.2 / 19.1 Препролиферативная (II) Мед.Имм.К - 34(19-15) I - 16 - 3 - (-) II - 13 - 2 - (-) 1 -(-) - 1 1 - (-) - 1 I - 18.1-19.1-19.2 / 17.1 II - 18.3-19.2-19.5 / 18.3 Диабетическая ретинопатия ЛОК - 22 (16-6) I - 12* - 4 - (-) II - 3 - 3 - (-) 1 - 1 - 1 1 - 1 - 1 I - 19.2-20.1-20.5 / 18.6 II - 19.3-20.1-20.5 / 19.1 Примечания: (-) - р > 0.05, * - p < 0.05, ** - p < 0.01* - осложнения: 1 - неоваскуляризация; 2 - гемофтальм; 3 - вторичная глаукома;Тр.Терапия - традиционная терапия, Мед.Имм.К - медикаментозная иммунокоррекция, ЛОК - оазерное облучение крови Геморрагии рассасывались при применении ВЛОК с той же скоростью, что и при традиционной иммунокоррекции. По нашим наблюдениям, при непролиферативной и препролиферативной ДР предпочтительно применение пероральной или парентеральной иммунокоррекции в комплексной терапии больных в связи с полным отсутствием риска гипокоагуляции и последующих возможных геморрагий. Количество осложнений нарастает в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, длительность лечения увеличивается, а визуальные исходы несколько ниже. В экологически неблагополучных регионах медикаментозную иммунокоррекцию для профилактики осложнений целесообразно назначать при I степени иммунологических расстройств, экологически благополучный регион - традиционная терапия, при II ст. иммунологических расстройств - во всех случаях. При аргоновой лазеркоагуляции сетчатки пациенты были разделены на 4 группы: I группа - больные ДР, получавшие только лазерные вмешательства и традиционный курс медикаментозной профилактики осложнений лазеркоагуляции, назначавшийся за 2 дня до лазерного вмешательства (внутрь индометацин по 0,025, трижды в день в течение 6 дней, а также этамзилат по 0,25 г 3 раза в день в течение месяца, за веки - 0,1% раствор дексаметазона, трижды в день в течение 6 дней). II-IV группы пациентов, кроме этого, получали в послеоперационном периоде иммунокоррекцию. II группа - нуклеинатом натрия в суточной дозировке 1,5 г, всего на курс 10,5 г. III группа - с первого дня лазеркоагуляции курс ВЛОК - 6 процедур по 20-30 минут ежедневно. IV группа - нуклеинат натрия и ВЛОК. Выявленные нами иммунологические изменения после аргоновой лазеркоагуляции сетчатки можно охарактеризовать как усиление имевшего место иммунодефицитного синдрома с выраженным проявлением процессов аутосенсибилизации. Комбинированная иммунокоррекция отличалась более высоким иммуномодулирующим эффектом и наибольшими положительными изменениями в остроте зрения, электрофизиологических показателях, что сохранялось в наибольшей степени при отдаленных наблюдениях на протяжении трехлетнего периода (табл. 3). Степень сохранения зрительных функций у пациентов IV группы, включая случаи прогрессирования катаракты, составила 75,1%, в то время как у пациентов I группы, с традиционным ведением посткоагуляционного периода, она сохранилась не ниже исходной в 58% наблюдений. Таким образом, проведение панретинальной лазеркоагуляции сетчатки при ДР в комплексе с комбинированным применением нуклеината натрия и ВЛОК снижает число осложнений в посткоагуляционном периоде и обуславливает более высокий клинический эффект данной методики. Таблица 3. Показатели остроты зрения у пациентов с ДРП в отдалённом периоде наблюдения (до 3 лет), n - число глаз. Включая случаи прогрессирования катаракты Группа наблюдения До лечения Через 3 года I, n=50 0,68±0,09 0,47±0,04* II, n=45 0,72±0,06 0,54±0,06* III, n=43 0,65±0,08 0,55±0,05 IV, n=48 0,71±0,07 0,63±0,06 За исключением случаев прогрессирования катаракты Группа наблюдения До лечения Через 3 года I, n=38 0,69±0,08 0,56±0,05 II, n=37 0,74±0,06 0,63±0,06 III, n=32 0,69±0,07 0,65±0,07 IV, n=40 0,72±0,07 0,69±0,06 * - Достоверность различия отдалённых показателей с данными до лечения, р<0,05. Выводы. 1. Диабетическая ретинопатия протекает на фоне выраженной вторичной иммунологической недостаточности с явлениями аутосенсибилизации. 2. На уровень заболеваемости ДР и иммунологической реактивности пациентов влияет экологическое состояние региона - комфортность внешней среды, уровень техногенного ее загрязнения. 3. Иммунокоррекция способствует повышению визуальных исходов терапии ДР и профилактике возникновения транссудативно-геморрагических осложнений. 4. При лазеркоагуляции сетчатки при ДР целесообразна медикаментозная и немедикаментозная иммунокоррекция с целью достижения наиболее высоких визуальных исходов и длительного их сохранения.