FUTURE - ORIENTED PARADIGMS OF THE TREATMENT OF ANXIETY AND DEPRESSION

Abstract


This article investigates future - oriented paradigms of the treatment pf anxiety and depression. The review looks into associations between neutrally mediated (glutamatergic, GABA - ergic, hypophyseal portal) and regulatory (endocrine, immune, central nervous) systems. Data of studies show that there appears a neuroinflammation after stress influence. Also, there was an immunosuppression, improved by inflammatory factors’ and glucocorticoids’ rush. Based on these data, this review sees into experimental and innovative strategies of anxiety’s and depression’s treatment. The article sets down such new ways as an influence of Ketamine and immunocorrectors on anxious and depressive symptoms. The information about link between glucocorticoids and depression and anxiety was discussed. Therefore, the aim of executed review is investigation of association between anxiety, depression and its immunological and neurally mediated aspects of anxiety and depression pathogenesis; and identification of the most promising treatment strategies.

Full Text

Согласно эпидемиологическим данным, тревожные расстройства и депрессия - одни из самых частых видов психических расстройств в мире. Данные литературы говорят об исследованиях, проведенных за последние 30 лет, которые гласят, что среднее количество пациентов с диагностированными тревожно - депрессивными расстройствами было выше, чем число больных другими психическими заболеваниями, составляя распространенность среди всего населения Земли до 6,0% в течение года, и до 12,9 % в течение всей жизни [21]. Указанные состояния зачастую ведут к таким серьезным последствиям, как суицид, особенно, среди подростков. Исследования, проведенные на базе КУЗ ВО ВОКПНД (г. Воронеж), показали, что подростки, находящиеся в состоянии субдепрессии и тревоги, входят в группу риска совершения суицидальной попытки [1]. Данные ученых свидетельствуют, что до 30% всех обращающихся за помощью в амбулаторные медицинские учреждения страдают тревожно - депрессивным расстройством [23]. Изучение особенностей показывает, что распространенность тревожно - депрессивной симптоматики у женщин почти в два раза выше, чем у мужчин [3]. Связано это, по - видимому, с особенностями функций эндокринной и гормональной систем Целый ряд авторов указывает на связь лимбической и иммунной систем, и изучает их вклад в развитие тревожно - депрессивного расстройства [4]. Есть указания на вовлеченность целого ряда медиаторных систем в формировании тревоги и депрессии. Данные литературы однозначно свидетельствуют об участии NMDA - рецепторов в патогенезе этих состояний, что делает перспективным изучение антидепрессивного действия антагониста этих рецепторов - кетамина. Учитывая все вышеизложенное, представляется важным изложить постулаты основных будущих направлений терапии тревоги и депрессии. Ключевым фактором развития депрессии является стресс. Реакция организма на стресс регулируется, в том числе, и с помощью гипоталамо - гипофизарно - адреналовой оси (ГГА - оси). Стресс запускает выброс аргинин - вазопрессин и кортикотропин - рилизинг - фактор из клеток паравентрикулярного ядра гипоталамуса головного мозга, который поступает в гипофиз [14]. Все это приводит к синтезу глюкокортикоидов и минералкортикоидов, главным образом, кортизола, посредством выработки адренокортикотропного гормона гипофизом. Кортизол имеет важный вклад в реакции на стресс, регуляции иммунного и эндокринного ответов, энергетического обмена [19]. Продолжительный стресс приводит к нарушению связи рецепторов глюкокортикоидов и кортизола, десенситизации и, в конечном счете, изменению поведенческих паттернов [13, 22]. Таким образом, корреляцию работы ГГА - оси с депрессивной и тревожной симптоматикой подтверждают клинические данные. Так, в слюне и плазме крови пациентов с тревогой и депрессией наблюдается увеличение уровня кортизола, а в лимбических структурах головного мозга - повышение уровня кортикотропин - рилизинг - фактора [12]. Также, в изученных посмертных образцах головного мозга с тревожным расстройством и депрессией в анамнезе регистрировалось повышение уровня нейронов, экспрессирующих аргинин - вазопрессии почти в 2 раза, по сравнению у лиц без тревоги и депрессии [17]. Подытоживая, блокада рецепторов аргинина - вазопрессина оказывает противотревожный и антидепрессивный эффект, что было показано в исследованиях на животных [20]. Таким образом, это делает антагонисты этих рецепторов потенциальными препаратами для лечения тревоги и депрессии. Следующим потенциальным направлением выбора лечения тревоги и депрессии являются данные о противодепрессивном эффекте, вызванном антагонистом NMDA-рецепторов - кетамином [16]. Кетамин активирует глутаматергическую систему посредством блокады NMDA - рецепторов на тормозных ГАМК - ергических интернейронах головного мозга [16]. В частности, в ряде исследований показано, что однократное применение кетамина увеличивает уровень пре- и постсинаптических маркеров GAD65/67, везикулярного транспортера ГАМК, гефрина, дефицит которых обнаруживается у больных с тревогой и депрессией [18]. Ряд исследователей утверждает, что кетамин в виде С - стереомера уже протестирован в фазе III клинических исследований и одобрен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and drug administration, FDA) в качестве препарата для лечения клинической депрессии и тревоги [15]. Очень перспективными для лечения депрессии и тревоги могут стать препараты, действие которых направлено на функцию иммунной системы. Данные литературы свидетельствую о том, что блокада рецепторов к DAMP (Молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями и способный вызывать неинфекционный воспалительный ответ) и PAMP (молекулярный фрагмент, вызывающий воспаление в ответ на действие инфекционного агента) редуцирует выраженность симптомов тревоги и депрессии. Значит, препараты, обладающие противовоспалительным и иммуностимулирующим действием, могут быть важным звеном в терапии депрессии и тревоги. Полученные данные свидетельствуют о воздействии препарата Глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) на клетки врожденного иммунитета и опосредованно активирует клетки приобретенного иммунитета - Т- и В-лимфоцитов [2]. Целая плеяда авторов свидетельствует о высокой эффективности препарата ГМДП при терапии заболеваний дыхательных путей, патологий желудочно - кишечного тракта [5, 6, 7, 9, 10, 11]. Связь всех регуляторных систем организма указывает и на вероятное влияние ГМДП на клетки центральной нервной системы, а, значит, и на выраженность тревожной и депрессивной симптоматики. Это предстоит доказать в будущих научных исследованиях. Особенного внимания заслуживают и публикации, указывающие на влияние католита на антидепрессивную активность некоторых препаратов [8]. Исследование от 2017 года показало, что электроактивированнный раствор (католит) усиливал антидепрессивную активность флуоксетина при совместном применении. Указанную схему терапии можно использовать при терапии тревожно - депрессивных расстройств, коморбидных с соматической патологией [8]. Выводы. Таким образом, существуют различные экспериментальные точки зрения на методы терапии тревоги и депрессии. Резюмируя вышеизложенное, представляется возможным обозначить выраженную связь между регуляторными и нейромедиаторными и центральной нервной системами, что делает крайне актуальным дальнейшее изучение тех препаратов, которые сочетают в себе влияние и на центральную нервную, и на иммунную и нейромедиаторные системы. Все это позволит значительно улучшить качество и эффективность помощи при психических заболеваниях, что является краеугольным камнем современной психиатрии.

About the authors

N. I Bakuleva

Voronezh State Medical University

Email: hoffnungib@mail.ru

O. J Shiryaev

Voronezh State Medical University

Email: shiryaevou2009@yandex.ru

References

  1. Гурьянова С.В., Хаитов РМ. Глюкозаминилмурамилдипептид - ГМДП: воздействие на мукозальный иммунитет (к вопросу иммунотерапии и иммунопрофилактики). Иммунология. 2020, 41 (2): 174-183. doi: 10.33029/0206-4952-2020-41-2-174-183 @@Guryanova S.V., Khaitov R. M. Glucosaminylmuramyldipeptide - GMDP: an influence on mucosal immunity (On issues of immunotherapy and immunoprophylaxis). Immunology. 2020, 41 (2): 174-183. doi: 10.33029/0206-4952-2020-41-2-174-183
  2. Жаткина И. М. 2014. - журнал Огарев - online. - Распространенность и выраженность тревожно-депрессивных расстройств у больных неврологического профиля; URL [http://journal.mrsu.ru/arts/rasprostranennost-i-vyrazhennost-trevozhno-depressivnykh-rasstrojjstv-u-bolnykh-nevrologicheskogo-profilya] (Дата обращения 28.03.2021) @@Zhatkina I. M. 2014 - Journal “Ogaryov - online”. - Prevalence and severity of anxiety-depressive disorders in neurological patients; URL [http://journal.mrsu.ru/arts/rasprostranennost-i-vyrazhennost-trevozhno-depressivnykh-rasstrojjstv-u-bolnykh-nevrologicheskogo-profilya] (Request date 28.03.2021)
  3. Земсков А.М., Земсков В.М., Есауленко И.Э., Чубирко М.И., Мамчик Н.П., Земскова В.А., Золоедов В.И. Триггерная роль иммунологических механизмов в индукции и лечении заболеваний. Успехи современной биологии. 2016. Т. 136. № 4. С. 323-334. @@Zemskov A.M., Zemskov V.M., Esaulenko I.E., Chubirko M.I., Mamchik N.P., Zoloedov V.I. The triggering role of immunological mechanisms in induction and treatment of diseases. Successes of modern Biology. - 2016. - Vol. 136. - № 4. - pp. 323-334.
  4. Конорев М.Р. Применение иммуномодулятора ликопида при проведении антихеликобактерной терапии первого выбора. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012; 1: 45-50. @@Konorev M.R. Using of immunomodulator Licopide in antihelicobacter therapy as a drug of first line. Immunopathology, allergology, infectology. - 2012. - Vol.1. - pp.45-50
  5. Лугинова Е.Ф. Методика превентивного лечения детей, инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и с проявлениями иммунобиологических нарушений. Якутский медицинский журнал. 2007; (1): 16-20. @@Luginova E.P. Preventive treatment of children with medical - resistant strains of MBT and immunobiological violations. Yakut Journal of Medicine. --2007. - Vol.1. - pp.16-20
  6. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Клещенко Е.И., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Шинкарева О.Н., Малиновская В.В., Выжлова Е.Н. Новые подходы к проведению интерфероно- и иммуномодулирующей терапии у иммунокомпрометированных детей с возвратными острыми респираторными вирусными инфекциями, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями. Лечащий врач. 2014; 4: 107-11. @@Nesterova I.V., Kovaleva S.V., Kleschenko E.I., Kolesnikova N.V., Chudilova G.A., Lomtatidze L.V., Shinkareva O.N., Malinovskaya V.V., Vyzhlova E.N. New methods of interferon- and immunomodulator treatment in immunocommunicated children with acute respiratory viral infections, associated with HSV - infections. Journal “Primary physician”. - 2014. - Vol.4: 107-11
  7. Пальчиков, М. А. Терапевтические возможности применения электроактивированного раствора в комплексной терапии тревожно-депрессивных расстройств, коморбидных с соматической патологией / М. А. Пальчиков // Психиатрия: современные тенденции охраны психического здоровья : Сборник научных трудов / Под общей редакцией Е.В. Руженской. - Иваново : Ивановская государственная медицинская академия, 2017. - С. 84-86. @@Palchikov M.A. Therapeutic possibilities of using of electroactivated solution in complex treatment of anxiety and depressive disorder / M. A. Palchikov // Psychiatry: actual tendencies in Mental Health - Care : Collection of Scientific Works / Edited by E.V. Ruzhenskaya. - Ivanovo : Ivanovo State Medical Academy, 2017. - pp.84-86.
  8. Пинегин Б. В., Пащенков М. В. Иммуностимуляторы мурамилпептидной природы в лечении и профилактике инфекционно-воспалительных процессов // Иммунология. 2019. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunostimulyatory-muramilpeptidnoi-prirody-v-lechenii-i-profilaktike-infektsionno-vospalitelnyh-protsessov (дата обращения: 21.03.2021). @@Pinegin B.V., Paschenkov M.V. Muramipeptide Immunostimulators in Treatment and Prevention of Infectious Inflammation // Immunology. - 2019. - Vol.3; URL [https://cyberleninka.ru/article/n/immunostimulyatory-muramilpeptidnoi-prirody-v-lechenii-i-profilaktike-infektsionno-vospalitelnyh-protsessov] (Request date 21.03.2021).
  9. Стагниева И.В., Симбирцев А.С. Эффективность иммуномодулирующей терапии у больных риносинуситом. Медицинская иммунология. 2015; 17 (5): 423-30. doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-423-430 @@Stagnieva I.V., Simbirzev A.S. Efficacy of immunomodulating therapy in patients with rhinosinusitis. Journal of Medical Immunology. - 2015. - Vol.17 (5): 423-30. doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-423-430
  10. Сухов В.М., Гнездилова Е.В. О целесообразности использования Ликопида в комплексной терапии туберкулезной инфекции. Terra Medica. 2003; 1: 27-9. doi: 10.18565/therapy.2020.5.174-186 @@Sukhov V.M., Gnezdilova E.V. On issues of Feasibility of using Lycopide in combination tuberculosis therapy. Journal “Terra Medica”. - 2003. - Vol.1: 27-9. doi: 10.18565/therapy.2020.5.174-186
  11. Bouwknecht JA. Behavioral studies on anxiety and depression in a drug discovery environment: keys to a successful future. Eur J Pharmacol. 2015 Apr 15;753:158-76. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.09.051. Epub 2014 Nov 24. PMID: 25460021.
  12. de Kloet ER, Meijer OC, de Nicola AF, de Rijk RH, Joëls M. Importance of the brain corticosteroid receptor balance in metaplasticity, cognitive performance and neuro-inflammation. Front Neuroendocrinol. 2018 Apr; 49:124-145. doi: 10.1016/j.yfrne.2018.02.003. Epub 2018 Feb 8. PMID: 29428549.
  13. Du X., Pang T.Y. (2015) Is dysregulation of the HPA- axis a core pathophysiology mediating comorbid depression in neurodegenerative diseases? Front. Psychiatry. 6, 32. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2015.00032
  14. Duman RS, Sanacora G, Krystal JH. Altered Connectivity in Depression: GABA and Glutamate Neurotransmitter Deficits and Reversal by Novel Treatments. Neuron. 2019 Apr 3;102(1):75-90. doi: 10.1016/j.neuron.2019.03.013. PMID: 30946828; PMCID: PMC6450409.
  15. Glue P, Medlicott NJ, Harland S, Neehoff S, Anderson-Fahey B, Le Nedelec M, Gray A, McNaughton N. Ketamine's dose-related effects on anxiety symptoms in patients with treatment refractory anxiety disorders. J Psychopharmacol. 2017 Oct;31(10):1302-1305. doi: 10.1177/0269881117705089. Epub 2017 Apr 26. PMID: 28441895.
  16. Landgraf R. The involvement of the vasopressin system in stress-related disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006 Apr;5(2):167-79. doi: 10.2174/187152706776359664. PMID: 16611090.
  17. Luscher B, Fuchs T. GABAergic control of depression-related brain states. Adv Pharmacol. 2015;73:97-144. doi: 10.1016/bs.apha.2014.11.003. Epub 2015 Jan 14. PMID: 25637439; PMCID: PMC4784429.
  18. Nikkheslat, N., Pariante, C. M., & Zunszain, P. A. (2018). Neuroendocrine Abnormalities in Major Depression: An Insight Into Glucocorticoids, Cytokines, and the Kynurenine Pathway. In Inflammation and Immunity in Depression : Basic Science and Clinical Applications (pp. 45-60). [https://doi.org/10.1016/B978-0-12-811073-7.00003-9]
  19. Simon N.G., Guillon C., Fabio K., Heindel N.D., Lu S.F., Miller M., Ferris C.F., Brownstein M.J., Garripa C., Koppel G.A. (2008). Vasopressin antagonists as anxiolytics and antidepressants: recent developments. Recent Pat. CNS Drug Discov. 3, 77-93.
  20. "Steel Z, Marnane C, Iranpour C, Chey T, Jackson JW, Patel V, Silove D. The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980-2013. Int J Epidemiol. 2014 Apr;43(2):476-93. doi: 10.1093/ije/dyu038. Epub 2014 Mar 19. PMID: 24648481; PMCID: PMC3997379."
  21. Villas Boas GR, Boerngen de Lacerda R, Paes MM, Gubert P, Almeida WLDC, Rescia VC, de Carvalho PMG, de Carvalho AAV, Oesterreich SA. Molecular aspects of depression: A review from neurobiology to treatment. Eur J Pharmacol. 2019 May 15;851:99-121. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.02.024. Epub 2019 Feb 15. PMID: 30776369.
  22. Wittchen H. U, Jakobi F. Size and burden of mental disorders in Europe -a critical review and appraisal of 27 studies //Eur.Neuropsychopharmacol. -2005.-Vol. 15, No 1.-pp. 357-376
  23. Wohleb ES, Franklin T, Iwata M, Duman RS. Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression. Nat Rev Neurosci. 2016 Aug;17(8):497-511. doi: 10.1038/nrn.2016.69. Epub 2016 Jun 9. PMID: 27277867.

Statistics

Views

Abstract - 3

PDF (Russian) - 1

Article Metrics

Metrics Loading ...

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies