OTsENKA IMMUNOLOGIChESKIKh RASSTROYSTV I IKh KORREKTsII PRI OBOSTRENII KhRONIChESKOGO BAKTERIAL'NOGO TsISTITA

Abstract

Представлены результаты исследования, которые показывают, что дополнительное включение в традиционный лечебный комплекс обострения хронического бактериального цистита двух вариантов фармакологических модулирующих воздействий способствует выраженной коррекции патологии, выявленной на лабораторном уровне, что повышает клинический эффект лечения.

Full Text

Актуальность. Проблема формирования рецидивирующего хронического цистита связана с гормональной дисфункцией климактерического периода, затяжными неспецифическими и специфическими инфекционными поражениями мочеполовой системы, индукцией сочетанной недостаточности системного и регионального иммунитета. В последние годы наблюдается прогрессивное увеличение частоты инфекционных заболеваний. В мочеполовой сфере, в принципе эта патология является маркером снижения коллективного иммунитета человечества в целом. В основе этой закономерности лежит накопление в популяции неполноценного потомства, пожилых лиц с соответствующими изменениями иммунологической реактивности, частой заболеваемостью, длительным лечением и т.д.; агрессивная внешняя среда, изменчивостью микроорганизмов, их высокая поливалентная резистентность к лекарственным препаратам, широкий спектр диагностических и лечебных воздействий (более 300 видов) иммуносупрессивный эффект традиционных лекарственных средств [1, 2]. Актуальность разработки новых методов лечения больных с различными видами гнойных заболеваний мочеполовой сферы обусловлена высокой вероятностью генерализации хирургических инфекций, утратой трудоспособности на длительный срок, общим снижением качества жизни пациентов [3, 4, 5, 6]. Открытие и широкое применение новейших антибактериальных средств не только не разрешило проблему, но напротив, обострила ее, поскольку привело к росту числа антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, появлению различного рода токсико-аллергических реакций, микстинфицирования, распространению госпитальных инфекций, обусловленных грамположительной, грамотрицательной, условно-патогенной, полирезистентной флорой. Сложившаяся идеология современного лечения инфекций путем воздействия в основном на микробный компанент патологического процесса нуждается в усовершенствовании за счет дополнительного назначения пациентам иммунокорригирующих лекарственных средств [7, 8]. Сегодня лечение практически любых заболеваний в том числе и гнойно-воспалительных нельзя признать квалифицированным без использования иммунотропных лекарственных средств [9, 10]. Целью исследования было: повышение эффективности базового лечения обострения хронического бактериального цистита за счет дополнительного проведения дифференцированной фармакологической иммунотерапии. В рамках заявленной цели были сформулированы следующие задачи исследования: 1. Оценить состояние лабораторного статуса у пациентов с гнойно-воспалительным заболеванием с определением ключевых параметров иммунологических расстройств 2. Охарактеризовать клинико-лабораторную эффективность базового неиммунотропного лечения заболевания и возможность его повышения за счет разновариантной фармакологической иммунотерапии. 3. Определить ранговым методом итоговый рейтинг клинико-лабораторной эффективности многовариантной комплексной иммунокоррекции гнойно-воспалительных заболевания цистита. Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилась группа из 30 здоровых женщин, однократных доноров и 60 пациенток, страдающих обострением бактериального цистита, разделенных на 3 равные подгруппы, по 20 человек в каждой, получающих, соответственно и базовое терапевтическое пособие или дополнительно к нему - модулятор высокомолекулярной ДНК - деринат, стимулирующий образование интерферона и системные, защитные реакции; кипферон - комплексный корректор, состоящий из виферона и трех видов, экранированных от разрушения иммунных глобулинов трех основных классов, а также сочетание обоих фармакологических воздействий. Все больные до и после лечения подвергались стандартному клинико-лабораторному обследованию и оценкой традиционными методами трех звеньев иммунного статуса - клеточного, гуморального, неспецифического и нескольких про- и противовоспалительных цитокиновых показателей. В числе лабораторных параметров значились - клоны и субклоны лимфоцитов, сывороточные иммунные глобулины основных классов, циркулирующие иммунные комплексы, молекулы средней массы, про- и противовоспалительные цитокины, определенные на лазерном проточном цитофлюориметре, иммуноферментном анализаторе, характеризовался так же фагоцитоз. Использовались так же применялись так же рутинные клинические и лабораторные показатели [11, 12]. Достоверность сделанных обобщений и выводов обеспечивалась адекватной математической обработкой полученных клинико-лабораторных данных: рандомизацией больных в группах по избранным показателям, репрезентативностью их количества, выравниванием цифровых рядов с помощью поправки Иетса, выбором статистических критериев - Стьюдента или Вилкоксона - Манна - Уитни в зависимости от нормальности распределения показателей, интегральной оценкой лаборатортных расстройств и эффективности комплексного лечения больных [13, 14]. Соблюдалась строгая стандартизация методов, сроков проведения клинико-лабораторного мониторинга больных, их базового лечения, регламентация введения лекарственных препаратов, трактовки полученных данных. Для определения типовых изменений клинико-лабораторного статуса у пациентов в остром периоде данного заболевания провели мониторинг суммарной группы больных при поступлении в стационар и сравнили полученные данные с нормативными параметрами здоровых лиц из группы сравнения. Учету подлежали статистически достоверные отличий средних значений параметров от заданного уровня,что характеризовало количественные критерии динамики показателей. Полученные результаты и их обсуждение. Как следует из полученных данных, у пациентов в остром периоде заболевания наблюдаются достоверные отличия от уровня нормы средних значений 17 показателей из 30 изученных. При этом вариации рутинных гематологических параметров - лейкоцитов, лимфоцитов, незрелых и зрелых гранулоцитов, эозинофилов и моноцитов оказались несущественными, что, как бы свидетельствует отсутствие реакции этих параметров на хроническое воспаление. Кроме изменений рутинных лабораторных, была показана существенная вариация 18 иммунологических тестов со стимулирующим и супрессирующим векторами. В результате установлены отличия от нормативного уровня - лейкоцитов, Т-клеток, Т-цитотоксических клеток, Т-регуляторов, цито токсичных НК-клеток, носителей маркера апостола, IA и G, циркулирующих иммунныхкомплексов, молекул средней массы, фагоцитарного показателя спонтанного и активированного тестов, интерлейкина 4, фактора некроза опухолей альфа. При этом Т-зависимые параметры оказались подавленными на 80%, вариации киллерных и цитокиновых тестов тестов варьировали разнонаправленно - на 65-68%, В - активированными на 80%, фагоцитарные т сниженными - на 60%. В качественном плане у пациентов с обострением с хронического бактериального цистита регистрировалась лимфопения, прямая и опосредованная супрессия клеточных, активация гуморальных защитных реакций, включая накопление факторов индуцирующих аутоагрессивные и токсические реакции, дисбаланс поглотительной и метаболической способности фагоцитов, про- и противовоспалительных цитокинов, накопление цитотоксических и Т-зависимых киллеров, носителей маркеров апоптоза. С помощью коэффициента корреляции с модульной величиной более 0,6 были определены связиключевых слагаемых ФРИС с другим лабораторными параметрами. Так, иммунные глобулины класса G были положительно ассоциированы с тяжелыми иммунными белками класса М и отрицательной - Т-регуляторами. Величина активированного теста с нитросиним тетразолием образовала позитивную связь сконцентрацией молекул средней массы и негативную -с НСТ спонтанным. Образование провоспалительного цитокина -фактора некроза опухолей альфа, как выяснилось находилось под положительным контролем Т-супрессоров и отрицательным -противовоспалительным интерлейкином 4 и Т-хелперов. Общее число сильных связей 7 было значительно меньшим, чем у тех же иммунологических параметров, но у здоровых лиц (10), см. рис 5. В их числезначились -ТВ-клетки, их регуляторная субпопуляции, иммунные глобулины класса М, ЦИК, тесты, характеризующие поглотительную и метаболическую способность фагоцитов, интерлейкин4, общие недифференцированные лимфоциты. Итоги определения мобильного эффекта базового неиммунотропного лечения по динамике средних величин параметров от исходного уровня свидетельствуют, что из 24 изученных показателей лишь 3 (иммунные глобулины класса А, провоспалительные интерлейкины 6 и 8) достоверно увеличились от фоновых значений. В результате по 19 лабораторным тестам (лимфоцитам, зрелым гранулоцитам, Т-хелперам, Т-цитотоксическим супрессорам, Т-активным, Т-регулирующим клеткам, цитотоксическим натуральным киллерам, носителям маркера апопотоза, иммунным глобулинам основных трех классов, циркулирующим иммунным комплексам, молекулам среднем массы, фагоцитарному показателю, спонтанному НСТ-тесту, интерлейкинам 4, 6, 8, фактору некроза опухолей альфа отмечались математические значимые отличия от нормативного уровня здоровых лиц. Напомним, что таких показателей в до лечения было несколько меньше - 17. Налицо некое отягощение изменений слагаемых иммуно-лабораторного статуса в процессе традиционного лечения. Таким образом установлено, полное отсутствие мобильного действия базового лечения на гематологические, Т-зависимые и фагоцитарные показатели, минимальное влияние на гуморальные параметры, среднее -на киллерные клетки и цитокины. При этом нормализующий эффект лечения, был ориентирован на 30-40% на гематологических, киллерных, фагоцитарных тестов, на 80-100% -на Т-В- зависимые реакции и цитокины. В качественном плане по итогам динамики средних значений у больных с данным заболеванием из контрольной группы при выписке из стационара регистрируется воспаление, сенсибилизация, накопление цитотоксических естественных киллеров, супрессия Т-, активация В-, дисбаланс фагоцитоза и цитокиновогозвеньев иммунитета. Под влиянием комбинации базового лечения обострения бактериального цистита с дополнительным введением дерината произошло достоверное изменение 7 показателей из 30 изученных - Т-лимфоцитов, Т-хелперов, регулирующих НК-клеток, активированного НСТ-теста с стимулирующим и - ЦИК, МСМ, ФНО - с супрессирующим вектором. Сопоставление величин иммуно-лабораторных параметров у пациентов после проведенного лечения с нормативными выявило достоверные отличия по 8 тестам: лимфоцитам, Т-клеткам регуляторам (снижение); Т цитотоксическим лимфоцитам, НК-клеткам с регулирующими функциями, обладателям кластера дифференцировки СД 95+, иммунным глобулинамклассов М и G, спонтанному тесту с нитросиним тетразолием (повышение). В результате от исходного уровня упациентов динамики гематологических показателей не было совсем, Т-зависимые реакции, киллерные клетки, фагоциты оказались увеличенными на 22- 41 %, гуморальное звено и цитокины -уменьшенными на 22-31%. В результате гематологические и цитокиновые показатели не отличались от нормативных, Т-звено иммунитета было подавленнымна 40%, В-, фагоцитарное звенья и киллеры -активированными на 20-70%. Установлено, что комплексное иммуномодулирующее воздействие с кипфероном на больных с обострением хронического бактериального цистита обусловило достоверное изменение от исходного уровня 9 лабораторных показателей из 30 изученных: двух Т-зависимых, одного -киллерного, двух -гуморальных, одного -фагоцитарного, одного цитокинового, а также клеток - носителей кластера дифференцировки СД95+. В результате нормализующий эффект данного варианта лечения гнойно-воспалительного заболевания оказался следующим:24 параметра не отличались от их значений уздоровых лиц, 6 -недифференцированные лимфоциты, Т-активные клетки, естественные киллеры с регулирующими функциями, В-лимфоциты, периферические фагоциты с дифференцировочным антигеном СД11в были стимулированными. В числе активированных параметров значились недифференцированные лимфоциты, незрелые и зрелые гранулоциты, Т-хелперы, Т-активные лимфоциты, натуральные киллеры регуляторы, молекулы средней массы -маркеры токсических состояний, противовоспалительный цитокин интерлейкин 4. Уменьшенным было:содержаниеТ-цитотоксических лимфоцитов, НК-регуляторных и цитотоксичных клеток, носителей СД95+, тяжелых иммунных глобулинов класса М первичного антительного ответа, молекул средней массы. Обращает на себя внимание феномен дифференцированной (стимулирующей, супрессирующей) динамики от уровня нормы у разных больных с обострением хронического бактериальногоцистита количества естественныхкиллеров с регулирующими свойствами (у 32 и 21% пациентов) и МСМ (у 32 и 30% больных), что, по-видимому, свидетельствует различный патогенез данного заболевания или неучтенные вторичные патологические процессы. В качественном плане показана стимуляция двух гематологических показателей (лимфоцитов, сегментоядерных лейкоцитов), двух клеточных (Т-лимфоцитов, Т-активных клеток), одного киллерного (НКр), одного цитокина - интерлейкина 4, что сочеталось с супрессией двух гуморальных параметров (иммунных глобулинов класса М, циркулирующих иммунных комплексов - свидетелей аутоагрессивных реакций). При этом цитокиновые тесты у больных нормализовались полностью, гематологические -в 85%, Т-зависимые, киллерные, фагоцитарные -примерно в 80%, гуморальные -в 70%. Иначе говоря, позитивныйэффект воздействия генферона на лабораторный статус больных с обострением ХБЦ оказался весьма высоким. При сравнении эффективности воздействий установлен наивысший мобильный эффект от исходного уровня при анализе динамики средних значений параметров и вариаций отдельных звеньев иммунитета у больных с данным заболеванием был достигнут при использовании фармакологического препарата дерината, далее кипферона, одного неиммунотропного лечения. В целом следует признать, что дополнительное включение в традиционный лечебный комплекс обострения хронического бактериального цистита двухвариантов фармакологических модулирующих воздействий способствует выраженной коррекции патологии, выявленной на лабораторном уровне, способствует таким образом повышению клинического эффекта лечения и снижению риска рецидивирования заболевания у больных в будущем. Выводы 1. При обострении хронического бактериального цистита у пациентов обнаружено подавление Т-, стимуляция В- и киллерного звеньев иммунитета, дисбаланс поглотительной, метаболической функции фагоцитов, про- и противовоспалительных цитокинов. 2. Традиционное лечение заболевания реализует у больных невыраженный мобильный эффект и не обусловливаетсущественной нормализации лабораторных параметров. 3. Дополнительное назначение лицам, страдающимХБЦ дерината или кипферона способствовало преимущественному дифференцированному устранению иммунологических расстройств. Практические рекомендации. Включение в базовое лечение больных с обострение хронического бактериальногоцистита способствует коррекции иммуно-лабораторных расстройств. Детальный анализ состава, рассчитанных формул мишеней иммунокоррекции (ФМИ) различных модулирующих воздействийпозволил определить конкретные лабораторные показания для выбора их вариантов. 1. Дефицит Т-лимфоцитов, угнетение резервного кислородного метаболизма нейтрофилов и накопление в сыворотке крови циркулирующих иммунныхкомплексов является основанием для назначения больным с обострением хронического бактериального цистита дерината. 2. Недостаточность образования противовоспалительного интерлейкина 4, лимфопения на фоне накопления Т-супрессоров успешно корригируется включением в базовый лечебный комплекс модулятора кипферона.