DINAMIKA POKAZATELEY UROVNYa GORMONOV U MUZhChIN S OZhIRENIEM I VOZRASTNYM ANDROGENODEFITsITOM

Abstract

Исследование роли гормонов желез внутренней секреции и их метаболизма в патогенезе болезней обмена веществ сохраняет свою актуальность. Наиболее значимым результатом оказалось влияние восстановленного физиологического уровня тестостерона на уровень альдостерона и его потенциальный эффект на артериальную гипертонию и чувствительность к инсулину.

Full Text

Актуальность. Большинство стран мира, в том числе, Россия, вхо-дят в число самых неблагополучных по распространенности ожирения. [1]. В ближайшие годы во всем мире это заболевание будет оставаться серьезной медико-социальной проблемой из-за его связи с повышением заболеваемости и смертности. Ожирение является основным фактором риска для развития сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертензии [2]. Хотя механизмы, лежащие в основе прогрессии от нормального обмена веществ к сахарному диабету 2 типа путем повышения резистентности к инсулину остаются недостаточно ясными [3]. Кроме того, резистентность к инсулину участвует в развитии ожирения и диабет-ассоциированных состояний, таких как дислипидемия и гипертензия [4]. Известно, что существует связь между ожирением и метаболическим синдромом и нарушениями метаболизма кортикостероидов [5, 6], которые, как предполагается, связаны с инсулинорезистентностью. Эта ассоциация является наиболее очевидной у больных с синдромом Иценко-Кушинга, у которых повышенный уровень кортизола приводит к центральному ожирению, гипергликемии и гипертонии [7]. При обычном ожирении, однако, уровень кортизола не повышается. Кроме того, в настоящее время в качестве ключевого фактора в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и резистентности к инсулину признается и альдостерон [8-13]. Эффекты альдостерона, опосредованные через минералокортикоидные рецепторы, присутствуют не только в органах-мишенях, таких как почки, толстая кишка, слюнные и потовые железы, но и в адипоцитах, кардиомиоцитах, фибробластах, скелетных мышцах, гладких мышечных структурах и эндотелии сосудов. Важно, что минералокортикоидный рецептор проявляет высокое сродство как к альдостерону, так и кортизолу [14]. Именно это привело к исследованию роли гормонов надпочечников и их метаболизма в патогенезе болезней обмена веществ [15]. Кроме того, многочисленные исследования доказывают роль андрогенодефицита в развитии ожирения у мужчин [16]. Этот факт наводит на мысль о возможности успеха заместительной гормональной терапии тестостероном в отношении ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. Еще десять лет назад было широко распространено мнение, главным образом, на основе более высокой мужской сердечно-сосудистой смертности, что андрогены имеют атерогенный эффект и, таким образом, приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям. Более того, введение андрогенов рассматривалось как вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Позже немалое количество исследований опровергли эту точку зрения, доказав, что не логично рассматривать тестостерон как один из пусковых факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний [1-5]. Кроме того, большое количество обзорных статей выдвинули на первый план значимость снижения уровня тестостерона в развитии сердечно-сосудистых за-болеваний [6-9]. Последние эпидемиологические исследования показали, что низкий уровень тестостерона являются предиктором смертности у пожилых мужчин [10-14], в частности сердечно-сосудистой смертности [10, 15, 16]. Дефицит тестостерона поражает примерно 30% мужчин в возрасте 40-79 лет [17]. Многочисленные исследования показали отрицательную обратную связь между тяжестью признаков метаболического синдрома и уровнем тестостерона в сыворотке [18-23]. Также существует обратная связь между окружностью талии, как надежным показателем висцерального ожирения, и уровнем тестостерона по всем возрастным группам [24]. Эти результаты побудили авторов статьи к изучению влияния заместительной терапии тестостероном у мужчин с ожирением и андрогенодефицитом на уровни других гормонов. Низкий уровень тестостерона у мужчин связан также с сексуальной дисфункцией и снижением жизненной активности. [25, 26]. В качестве скринингового инструмента для оценки андрогенного дефицита была взята шкала симптомов андрогенного дефицита (Androgen male symptoms (AMS) [27]. Хотя нужно учитывать, что многие жалобы шкалы распространены у мужчин и без андрогенодефицита [28]. В этом исследовании авторы исследовали также связь между уровнем тестостерона и количеством баллов по шкале симптомов андрогенного дефицита. Цель исследования. Изучить уровень широкого спектра гормонов желез внутренней секреции у мужчин с ожирением и возрастным андрогенодефицитом. Материалы и методы исследования. В исследование была включена группа мужчин (n=120) в возрасте 45-60 лет с индексом массы тела (ИМТ)>30 кг/м2. Критерии исключения пациентов были следующими: 1. нестабильная стенокардия; 2. сердечная недостаточность; 3. неконтролируемая артериальная гипертензия; 4. хроническая почечная недостаточность (сывороточный креатинин> 150 мкмоль/л); 5. уровень простатспецифического антигена (ПСА) выше нормального значения (общий ПСА 0-4 нг / мл, свободный 0-2,5 нг / мл). У 83 из этих пациентов были диагностированы ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия II-III стадии (АГ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) стадии I, II и III, а также функциональные классы (ФК) II-IV. Лечение включало вариативные комбинации групп лекарственных средств: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретики, блокаторы каналов кальция, антиагрегантов, антикоагулянтов, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров и статинов. Медикаментозное лечение в ходе исследования изменено не было. Перед началом исследования всем мужчинам был определен уровень сывороточного тестостерона. В соответствии с результатами пациенты были разделены на 2 группы - с андрогенодефицитом (n=84) и без него (n=36) (рис.1). Андроге-нодефицит определялся по наличию соответствующих симптомов и уровню тестостерона сыворотки крови <12 нмоль / л. Из этих 84 пациен-тов, 62 согласились участвовать в исследовании. Рис. 1. Распространенность андрогенодефицита среди мужчин с ожирением. Эта группа мужчин прошла обследование по программе: 1. определение окружности талии (ОТ), 2. измерение артериального давления (АД), 3. общий и биохимический анализы крови (с особым вниманием на глюкозу, общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), 4. гормональный профиль (определение уровня кортизола, тестостерона (Т), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), альдостерона, пролактина, фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), 5. эхокардиография для уточнения показателей центральной гемодинамики, 6. заполнение опросника, отражающего состояние андрогенного статуса пациентов. Данная группа из 62 человек получила заместительную терапию тестостероном в течение 24 недель (две инъекции парентерального ундеканоата тестостерона (ТУ) (Байер, Берлин, Германия) 1000 мг с 3-месячным интервала). После каждой инъекции программа исследований полностью повторялась. 10 мужчин этой группы отказались от второй инъекции ТУ. Процедуры исследования были утверждены этическим комитетом Воронежского Государственного Медицинского Университета им. Н.Н. Бурденко (ВГМУ), следуя руководящим принципам Хельсинкской декларации, и все субъекты дали письменное информированное со-гласие. Образцы крови для всех измерений были собраны утром между 08.00 и 10.00 ч. Плазменные уровни липидов (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов) были измерены с помощью автоматического анализатора Hitachi 912 (Roche, Saint-Egreve, Франция). Другие биохимические показатели (аспартатаминотрансфераза, креатинин, билирубин, креа-тинфосфокиназа и лактатдегидрогеназа) были определены на высокоско-ростном полуавтоматическом анализаторе с многоканальным измерения емкости (RAL Clima MC-15, Барселона, Испания). Гормональный профиль мужчин был определен в биохимической лаборатории на базе эндокринологического научного центра (ЭНЦ) г. Москва. Тестостерон, ЛГ и ФСГ анализировали с помощью усовершенствованной методики хемилюминесценции с использованием Vitros ECI анализатора (Джонсон 8Т Джонсон, Raritan, Нью-Джерси, США). Инсулин, сексстероид-связывающий глобулин (СССГ), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-с) измеряли методом иммунохемилюминесценции с использованием Cobas E411 анализатора (ROCHE); ПСА с помощью анализатора Architect (Abbott Diagnostics, Abbott Park, 1L, США), альдостерона (РИА Иммунотех Systems, Марсель, Франция). Уровни свободного и биодоступного тестостерона были рассчитаны с использованием математической формулы, описанной Vermeulen и соавт. [47] и доступны в Интернете на сайте Issam http://www.issam.ch/freetesto.htm Для подсчета общего анализа крови использовался анализатор Medonic М-16 (Стокгольм, Швеция). Эхокардиографическое исследование было выполнено на устройстве Ultima 8E (Харьков, Украина). Артериальное давление регистрировали (ручной тонометр, среднее из двух измерений с интервалом 2 мин), и эхокардиографию проводили с пациентами в положении лежа на спине. Шкала AMS предназначена для оценки симптомов старения и качества жизни мужчин. AMS идентифицирует три аспекта жалоб: психологические, соматические и сексуальные. Счет ниже 27 баллов считается нормой, 27-36 баллов лёгкой степенью, 37-49 баллов умеренной и более 50 - тяжёлой [29]. Полученные результаты и их обсуждение. Артериальная гипертензия или гипертония в анамнезе была обнаружена в 100% случаев, окружность талии> 102 см в 92%, триглицеридов> 1,7 нмоль/л в 69% случаев, нарушение уровня глюкозы натощак> 5,6 нмоль/л в 61% и низкий уровень холестерина <1,03 нмоль/л в 3,8%. В таблице 1 представлены результаты 6 месяцев лечения тестостероном. Сывороточный уровень тестостерона значительно возрос. Уровень альдостерона и инсулина уменьшились, тогда как уровень глюкозы в сыворотке крови существенно не изменился (р = 0,073). Было небольшое, но значимое повышение уровня холестерина и ЛПНП и снижение триглицеридов. Остальные переменные оставались неизменными. После лечения тестостероном не было никаких существенных изменений в каких-либо гематологических переменных, за исключением скорости седиментации эритроцитов (СОЭ), которая показала очень небольшое, но существенное уменьшение. Креатинин сыворотки и биохимические показатели функции печени не изменялись при лечении тестостероном. Ни один из показателей эхокардиографии не изменился после 6 месяцев введения Т. Что касается оценки результатов опросника AMS, то в течение первых 3-х месяцев введения тестостерона наблюдалось улучшение соматической и, особенно, половой сферы, но не психологической. В течение следующих 3-х месяцев не было отмечено никаких дальнейших изменений. Обсуждение. Во-первых, в ходе исследования мы наблюдали, что уровень альдостерона был выше у мужчин с большей окружностью талии, но различий в параметрах артериального давления, уровне инсулина или тестостерона в сыворотке отмечено не было. Но в ходе проведения заместительной гормональной терапии тестостероном у мужчин с андрогенодефицитом, ХСН и метаболическим синдромом (МС) был отмечен ряд полезных изменений. Уровень альдостерона и инсулина показали значительные благоприятные изменения, хотя это и не было ассоциировано с изменениями артериального давления и глюкозы. Триглицериды значительно снизились, в то время как уровни холестерина и ЛПНП значительно повысились. Остальные переменные МС не изменялись в течение 12 недель приема Т. В некоторых публикациях можно встретить описание такого факта, что большинство переменных МС изменяются в течение 6-12 месяцев лечения тестостероном. Воздействие на липиды появляются через 4 недели и являются максимальными через 6-12 месяцев наряду с улучшением состава тела (уменьшение жировой массы тела, увеличение мышечной). Чувствительность к инсулину может повыситься в течение нескольких дней, но воздействие на контроль гликемии становятся очевидными только после 3-12 месяцев [30]. Кроме того, в последнее время отмечается тенденция полагать, что заместительная терапия тестостероном улучшает обмен веществ и выносливость у больных с ХСН [31, 32]. В данном же краткосрочном исследовании ни один из параметров, работы сердца, измеренных во время эхокардиографии, не показал значимые изменения, возможно для этого требуется более длительный период введения тестостерона [30]. Побочные эффекты на гематологические показатели или на ПСА не наблюдалось. Наши результаты подтверждают другие исследования, которые показали благоприятный эффект Т на МС [33, 34]. Новым же аспектом может выступить влияние восстановленного физиологического уровня тестостерона на уровень альдостерона и его потенциальный эффект на гипертензию и чувствительность к инсулину [35, 36]. При введении тестостерона у мужчин сывороточный альдостерон значительно уменьшился, хотя не оказал влияния на ОТ. Исходя из этого, мы можем предполагать, что это снижение альдостерона был эффект непосредственно самого тестостерона. Существует, однако, только одно исследование на крысах, что позволяет предположить, что тестостерон ингибирует ангиотензин-II и адренокортикотропным гормоном (АКТГ) -стимулируемое высвобождение альдостерона путем ингибирования активности синтетазы альдостерона, активности цитохрома Р-450 боковой цепи расщепления (P450scc) и АКТГ-стимулированного накопления циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) в клетках клубочковой зоны надпочечника крысы [37]. Таким образом, полученные результаты показывают, что у мужчин с ожирением, как при сочетании ожирения с возрастным андрогенодефицитом, так и без него, отмечается значительное, разнонаправленное, изменение ряда показателей гормонального статуса, которые, например, такие, как тестостерон, в дальнейшем, требуют проведения коррекции с использованием препаратов тестостерона. Таблица 1. Сравнение исследуемых показателей до лечения и после лечения тестостероном (среднее, 5-й:95-й процентили) Параметры До лечения (n = 26) Спустя 3 месяца после 2-х инъекции ТУ (n = 22) Критерий Манна-Уитни Возраст 54,7±6,6 54,8±6,0 0,319 ИМТ, кг/м2 33,6:29,5/44,3 33,6; 30,1/44,3 0,910 ОТ, см. 109,5; 100/140 107,0; 100/138 0,558 Систолическое АД, мм рт. ст. 130; 120/150 130; 130/140 0,441 Диастолическое АД, мм рт. ст. 80; 80/100 80; 80/90 0,615 ЛГ 2,8; 1,2/8,2 3,7; 1,3/9,6 0,299 ФСГ 4,4; 2,2/8,1 4,4; 1/6/11,2 0,894 Тестостерон, нмоль/л 7,6; 3,3/11,3 11,05; 5,3/18,2 0,004 Т своб. (рассчит.), пмоль/л 134; 66/225 176:85,6/244 0,02 Т биодоступный, нмоль/л 3,1; 1,6/5,3 4,1; 2,0/5,7 0,048 ССГС, нмоль/л 35;17,5/64 39,1:25,2/100,1 0,318 ПСА, нг/мл 0,6; 0,1/2,3 0,75:0,3/2,6 0,271 ПСА своб. 0,12; 0,06/0,56 0,19:0,07/0/7 0,066 Альдостерон, пмоль/л 411:99/1416 183; 60/313 0,0007 Инсулин 24,6; 10,1/47,5 12,5:6,6/25,2 0,00004 ДГЭАС, пмоль/л 2,6:0,24/6,3 3,7:0,34/9,8 0,491 ЛПВП, ммоль/л 1,4; 1,0/1,6 1,3; 0,9/2,0 0,100 ЛПНП, ммоль/л 2,6; 1,5/3,9 3,3; 2,0/6,4 0,003 Триглицериды, ммоль/л 2,0; 1,1/3,3 1,47; 0,7/4,9 0,041 Холестерин, ммоль/л 4,9; 3,2/6,4 4,6:3,0/5,2 0,096 Глюкоза, ммоль/л 5,9:4,5/10,9 5,5:4,1/9,9 0,073