USE STRATEGY "THERAPY OBJECTIVES" IN APPOINTING THE DRUG ALTERS THE COURSE OF MULTIPLE SCLEROSIS TAKING INTO ACCOUNT GENETIC FACTORS

Abstract


MS Treatment is one of the most serious problems of practical neurology, however, recently there have been effective ways to influence the course of the disease. This was made possible thanks to the development of modern approaches, based on knowledge of the immunopathogenesis of this disease. At present, for the treatment of MS is widely used drugs that change the course of MS (PITRS); they in any way affect the development of immunopathological processes. In the article the role of studies of immune response genes before selecting PITRS group of drugs.

Актуальность. Рассеянный склероз (РС) - хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), преимущественно поражающее людей трудоспособного возраста [3]. При этом заболевании у больного развивается комплекс иммуноопосредованных патологических реакций, направленных на разрушение миелиновой оболочки нейронов, что впоследствии приводит к необратимой потере неврологических функций и тяжелой инвалидизации [4]. Участие генетических факторов в предрасположенности к развитию РС и формированию особенностей клинической картины не вызывает сомнения. В настоящее время можно считать доказанным, что РС - полигенное заболевание, причем значение отдельных генов в наследственной предрасположенности (повышенном риске развития РС) установлено с разной степенью достоверности. Особое значение в последнее время приобретают два новых направления в генетике РС - поиск ассоциации с различными клиническими вариантами РС и фармакогенетика. [1]. Выявления связи тех или иных локусов с различающимися клиническими проявлениями заболевания может иметь большое значение для прогнозирования и ранней диагностики РС. В настоящее время остается невыясненным, почему лекарственный препарат из группы иммуномодуляторов эффективен для одних больных РС, и неэффективен - для других, вследствие чего встает вопрос о роли генов иммунного ответа больных как основной причины индивидуальных различий в чувствительности к этим дорогостоящим методам лечения. Решение этой проблемы лежит в русле современных тенденций к развитию индивидуализированной (персонифицированной) медицины и может позволить не только осуществлять индивидуальный подбор лекарств, но и способствовать в дальнейшем созданию более эффективных лекарственных препаратов [6]. В то же время, лечение РС характеризуется выраженной гетерогенностью ответа на лечение ПИТРС: по данным различных клинических испытаний, от 30 до 50% больных (в зависимости от выбора клинических критериев оценки эффективности лечения) остаются невосприимчивыми к проводимой терапии [5]. При этом вывод о действенности терапии ПИТРС для каждого больного РС можно сделать только после длительного приема препарата.К сожалению, к тому времени, когда будет вынесено решение об отмене препарата, неврологическое состояние больного может ухудшиться. [1]. Результаты проведенных ранее исследований свидетельствует о значительной генетической детерминированности индивидуального ответа на лечение многими препаратами. Поскольку вариабельность ответа больных РС на лечение ПИТРС также может быть связана со сложным влиянием генетических факторов, возникла необходимость фармакогеномных исследований эффективности иммуномодулирующей терапии [8.] Фармакогеномику в настоящее время определяют как науку, изучающую общие аспекты наследования и функционирования многих генов, детерминирующих реакцию на действие лекарств. Одно из основных направлений фармакогеномики, фармакогенетика, изучает такие варианты последовательностей ДНК индивидов, которые обуславливают различия в процессах метаболического превращения лекарственного средства и его доставки и различия в ответе организма на действие лекарств [7, 9] Фармакогенетические исследования эффективности лечения РС препаратами ПИТРС первой линии проводятся сейчас во многих странах, однако, в основном, они касаются интерферона - бета . Эффективность применения глатимера ацетата при лечении РС анализировали лишь в нескольких исследованиях, в первую очередь направленных на поиск ассоциации эффективности лечения с полиморфизмом генов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса II; в единичных работах анализировали также значение полиморфизма генов, кодирующих Т-клеточный рецептор, некоторые цитокины и белки миелина [10]. Во многих исследованиях в разных странах и в разных этнических группах были выявлены ассоциации РС с аллельным полиморфизмом генов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), или HLA-системы, локализованных на коротком плече хромосомы 6 (с HLA-генами области 6p21) [2]. Хорошо известна ведущая роль продуктов HLA-генов в формировании иммунного ответа. HLA-система представляет собой группу тесно сцепленных полиморфных генетических локусов, которые кодируют три различных класса полипептидных продуктов, играющих центральную роль в развитии и регуляции иммунного ответа, в первую очередь в процессе «представления» любого антигена. Существенное значение для запуска и поддержания демиелинизирующего процесса при РС имеют выраженность и длительность транзиторного повышения экспрессии молекул HLA на эндотелии сосудов мозга, микроглии и, в меньшей степени, астроцитов, а также способность этих молекул избирательно представлять пептиды определенной аминокислотной последовательности [1]. Полученные результаты и их обсуждение. Мы провели клиническое исследование, результаты которого представлены ниже. Пациент поступил в неврологическое отделение БУЗ ВО «ВГКБСМП№1 » с жалобами на периодически возникающие эпизоды несистемного головокружения, чувство онемения в правой стопе, общую слабость. An. morbi: Со слов больного заболел с 2010 года, когда впервые возникло онемение кончиков пальцев рук, обратился к неврологу, было дано направление в кабинет рассеянного склероза, проведено МРТ исследование головного мозга и шейного отдела позвоночника, поставлен диагноз рассеянный склероз. В 2012 году возникло нарушение зрения на правый глаз. К настоящему времени практически полностью восстановилось. Настоящее ухудшение в течение последней недели, когда возросла частота возникновения и длительность эпизодов головокружения, усилилось чувство онемения в правой стопе. Обратился к неврологу в поликлинику по месту жительства, направлен в ГКБСМП №1. В приемном отделении ГКБСМП№1, осмотрен неврологом, госпитализирован в НСО. An. vitae: ОНМК, СД, ОИМ, туберкулез, гепатиты, венерические заболевания в анамнезе отрицает. Онкологический анамнез не отягощен. Операции - отрицает. Аллергологический анамнез: на пенициллин. Объективно: Состояние средней тяжести. АД 110/70 мм рт. ст., пульс 72 в 1 мин, ритмичный. Сердечные тоны ясные, ритмичные. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧДД 18 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень и селезенка не пальпируются. Стул оформленный, регулярный, мочеиспускание свободное, безболезненное. Температура 36,7 С. Выполнены генетические исследования (табл. 2, 3). Таблица 1. Иммунный ответ Ген Результат ген интерлейкина- 1b il-1b (c-511t) с/т высокий уровень продукции il-1b, активация местных воспалительных реакций [функция белка: медиатор воспалительного ответа; пролиферация, дифференцировка и апоптоз клеток] ген интерлейкина- 6 il-6 (g-174c) g/с низкий уровень продукции il-6, нарушение элиминации инфекций, терапия эстрогенами нежелательна [функция белка: воспалительный ответ, активирует резорбцию костной ткани остеокластами, подавляется эстрогенами] ген интерлейкина- 10 il-10 (a-1082g) а/g высокий уровень продукции il-10, пониженная устойчивость к патогенам, аиз [функция белка: иммунный ответ - подавляет воспалительные реакции, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов] ген интерлейкина- 10 il-10 (a-592c) c/c высокий уровень продукции il-10, пониженная устойчивость к патогенам, аиз [функция белка: иммунный ответ - подавляет воспалительные реакции, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов] ген фактора некроза опухоли альфа tnfa (g-308a) g/g норма [функция белка: иммунный ответ - активирует воспалительные реакции] ген фактора некроза опухоли альфа tnfa (g-238a) g/g норма [функция белка: иммунный ответ - активирует воспалительные реакции] ген фактора некроза опухоли бета tnfb (a249g) а/а норма [функция белка: иммунный ответ - активирует воспалительные реакции] ген интерлейкина-28 il28b (rs8099917 t/g) t/t норма [функция белка: регуляция иммунного ответа, антивирусная защита] ген интерлейкина-28 il28b (rs12979860 c/t) c/c норма [функция белка: регуляция иммунного ответа, антивирусная защита] Таблица 2. HLA - ассоциированные заболевания Ген Результат Типирование HLA II класса (Локус DRB1) 04/07 Типирование HLA II класса (Локус DQA1): 02/03 В неврологическом статусе: Уровень бодрствования - ясное сознание. Всесторонне ориентирован верно. Речь сохранена. Зрачки D=S. Глазные щели D=S, фотореакция прямая, содружественная сохранена D=S, живая. Нистагм отсутствует. Диплопии нет. Движения глазных яблок осуществляются в полном объеме. Пальпация тригеминальных точек безболезненна. Лицо симметрично. Слух сохранен. Язык по средней линии. Глотание и фонация не нарушены. Глоточные рефлексы D=S, живые. Активные и пассивные движения в конечностях в полном объеме. Мышечный тонус симметричный. Сила мышц в конечностях - 5 баллов. Глубокие рефлексы D=S, живые. Патологических стопных знаков нет. Убедительных данных за расстройство чувствительности нет. Координаторные пробы выполняет неточно с 2х сторон. В позе Ромберга пошатывание. Менингеальных знаков нет. Функции тазовых органов не нарушены. Диагноз: Рассеянный склероз, ремитирующее течение с вестибуло-атактическими нарушениями, ухудшение. Выводы. Анализ мутаций аллелей генов иммунного ответа позволяет предполагать высокую эффективность препаратов группы ПИТРС 1 й линии, а именно - наличие мутаций на уровне гена интерлейкина -1 b IL-1b (C-511T), гена интерлейкина -6 IL-6(G-174C), гена интерлейкина -10 IL-10 (A-1082G), гена интерлейкина -10 IL (A-592C). Также, наличие у пациента аллелей гена DRB1 класса II можно считать благоприятным предсказательным признаком для ответа на терапию препаратом глатимера ацетат. Рекомендовано: консультация врача-невролога кабинета рассеянного склероза; общие рекомендации для пациентов, имеющих мутации в генах HLA - системы: исключение из питания глютеин-содержащих продуктов, так как имеется риск заболевания глютеин-ассоциированной целиакии.

T I Dutova

Voronezh State Medical University; Voronezh City Emergency Hospital №1

A P Skorohodov

Voronezh State Medical University

O V Ulyanova

Voronezh State Medical University

Email: alatau08@mail.ru

  1. Гусев Е.И. Бойко А.Н. Современные подходы к использованию бета-интерферонов в лечении рассеянного склероза. Ж. Неврологии и психиатрии 11(54-59), (2000).
  2. Звягин А.А., Бавыкина И.А. Практические аспекты дифференциальной диагностики целиакии и гиперчувствительности к глютену /А.А. Звягин А.А., Бавыкина И.А., И.А. Бавыкина // Вопросы детской диетологии. 2015. Т. 13. № 1. С. 37-41.
  3. Compston A, Coles A: Multiple sclerosis. Lancet 359(9313), 1221 -1231 (2002).
  4. Cohen BA, Rivera VM: PRISMS: the story of a pivotal clinical trial series in multiple sclerosis. Curr Med Res Opin 26(4), 827-838 (2010).
  5. Castro-Borrero W, Graves D, Frohman TC, Flores AB, Hardeman P, Logan D, Orchard M, Greenberg B, Frohman EM: Current and emerging therapies in multiple sclerosis: a systematic review. Ther Adv Neurol Disord 5(4), 205-220 (2012).
  6. Kappos L, Radue EW, O'connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P: A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 362(5), 387-401 (2010).
  7. Lalive PH, Neuhaus O, Benkhoucha M, Burger D, Hohlfeld R, Zamvil SS, Weber MS: Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis: emerging concepts regarding its mechanism of action. CNS Drugs 25(5), 401-414 (2011).
  8. Pelletier D, Hafler DA: Fingolimod for multiple sclerosis. N Engl J Med 366(4), 339-347 (2012).
  9. Stadelmann С, Wegner С, Bruck W: Inflammation, demyelination, and degeneration -recent insights from MS pathology. Acta 1812(2), 275-282 (2011).
  10. Sanford M, Lyseng-Williamson KA: Subcutaneous recombinant interferon-beta-la (Rebif(R)): a review of its use in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Drugs 71(14), 1865-1891 (2011).

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 2

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies