MEANING GENETICALLY DETERMINED THROMBOPHILIC STATES INDEVELOPMENT OF ATHEROTHROMBOTIC SUBTYPE OF ISCHEMIC STROKE IN YOUNG ADULTS

Abstract


The article describes the role of genetically caused thrombophilia in the development of ischemic stroke. We describe two clinical cases of young patients with arterial thromboses of various localization.

Актуальность. Одним из наиболее универсальных патогенетических звеньев в каскаде событий, приводящих к острой церебральной ишемии, является гиперкоагуляция вследствие возникающего дисбаланса в системе гемостаза. Тромбофилическое состояние - это повышенная склонность к развитию тромбозов или внутрисосудистого свёртывания крови, обусловленная нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением свойств отдельных её звеньев. [5] Генетически обусловленные тромбофилические состояния связаны с мутациями в генах факторов свёртывания - плазменных белков коагуляционного касакада, белков системы фибринолиза и естественных антикоагулянтов [5, 8, 10]. Наиболее частыми из них являются мутации в генах антитромбина III, фактора V (Лёйден), протеинов С и S, протромбина, тромбомодулина, плазминогена, тканевого активатора плазминогена, гепарин-кофактора II, а также в генах метионин-гомоцистеинового обмена. Генетически обусловленные тромбофилические состояние - весьма значимый и убедительно доказанный фактор риска венозных (в первую очередь) и артериальных тромбозов. Так, дефицит антитромбина III , связанный с гетерозиготностью по мутации в соответствующем гене проявляется 40-75% снижением уровня данного фактора. Известно свыше 150 мутаций в гене антитромбина III, которые в общей популяции встречаются у 0, 17 % лиц, а у больных с венозными тромбозами и тромбоэмболией лёгочной артерии - в 10 раз чаще. [7,11] Ещё одна хорошо изученная мутация - замена G20210A в гене протромбина, встречающаяся у 1,5-2,5% лиц в популяции и у 6,2% больных с венозными тромбозами различной локализации [7,11]. У носителей мутации показан высокий риск тромбообразования не только в венах (в том числе и церебральных), но и в артериях, что сопровождается развитием ишемического инсульта и инфаркта у лиц молодого возраста [10] Наличие мутаций в этих генах не является абсолютно фатальным (за исключением гомозиготного носительства) и лишь заметно повышает риск развития тромботических эпизодов, в том числе и инсульта - в среднем , в 3-7 раз. Отдельного внимания заслуживает совершенно особое тромбофилическое состояние, связанное с повышением уровня аминокислоты - гипергомоцистеинемия. Гипергомоцистеинемия имеет важное патогенетическое значение в развитии ишемического инсульта у лиц молодого возраста. Уровень гомоцистеина достоверно значимо коррелирует с уровнем холестерина и клинической картиной. Чем выше уровень гомоцистеина, тем выше уровень холестерина, наиболее выражена тяжесть клинических проявлений. [9] Приводим результаты собственных клинических исследований. Пациентка Ш. 22 года, специалист пенсионного фонда. Поступила в неврологическое отделение БУЗ ВО «ВГКБСМП №1» с жалобами: на выраженную головную боль, головокружение шаткость при ходьбе, нарушений функции тазовых органов по типу запора, выраженную общую слабость, тошноту, онемение правой половины тела. An. morbi: Со слов больной, заболела остро, 20.01.16г, вернувшись с работы, резко заболела голова, появилось головокружение, самостоятельно принимала обезболивающие препараты, без эффекта, тошноты, рвоты не было. 21.01.16 присоединилось онемение левой половины тела, вызвана СМП, записана ЭКГ, без острой коронарной патологии, введены анальгетики, больная оставлена дома. 22.01.16г онемела правая половина тела, появились выкручивающие боли в правой половине тела, сохранялась выраженная головная боль, тошнота. Обратилась в поликлинику по месту жительства, дано направление в ГКБСМП №1. Госпитализирована. В 2015г обращалась к гинекологу по поводу нарушения цикла, принимала регулон, последний прием препаратов февраль-март 2015г. Последний менструальный цикл 5 суток, окончание 12.01.16г. An. vitae: Отрицает ВИЧ, онкологические и венерологические заболевания, туберкулез, вирусные гепатиты В и С. Аллергологический анамнез не отягощен. Объективно: Состояние средней тяжести. Кожные покровы чистые, бледные. Отеков нет. Температура тела 36.4 С.АД 120/80 мм рт. ст., пульс 76 в 1 мин. Тоны сердца звучные, ритмичные. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧДД 17 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень и селезенка не пальпируются. Симптом «поколачивания» отрицательный. Стула не было 6 дней. Мочеиспускание свободное, безболезненное. В неврологическом статусе: Сознание ясное, ориентирована в собственной личности, месте и времени правильно. Речь сохранена. Менингиальных знаков нет. Глазные щели D>S. Зрачки D=S, прямая и содружественная реакция на свет сохранены с 2-х сторон. Движения глазных яблок в полном объеме. Диплопии нет. Нистагма нет. Беспокойство глазных яблок в крайних отведениях. Чувствительность на лице не нарушена. Пальпация тригеминальных точек безболезненна. Носогубные складки симметричные. Слух сохранен. Глотание, фонация, артикуляция не нарушены. Глоточные рефлексы D=S, живые. Язык по средней линии. Активные и пассивные движения конечностей в полном объеме. Парезов нет. Патологических стопных знаков нет. Мышечный тонус в конечностях физиологический, без асимметрии. Глубокие рефлексы D=S, живые. Чувствительных нарушений не выявлено. КП выполняет неуверенно с 2-х сторон. В позе Ромберга легкая неустойчивость. В усложненной позе Ромберга шаткость. Розовый дермографизм. Обследована: КТ головного мозга - картина может соответствовать ишемическому инсульту в проекции базальных ядер слева. Размеры 9*4 мм. МРТ головного мозга - МРТ головного мозга: Картина структурных изменений левой лобно - теменной области, продолговатого мозга, левой гемисферы мозжечка. Внутренняя асимметричная гидроцефалия (рис. 1). Описание: E:\ \Щербакова 5-02\Щербакова 5-020001.jpgОписание: E:\ \Щербакова 5-02\Щербакова 5-020005.jpg Рис. 1. МРТ головного мозга пациентки Ш. МРТ артерий головного мозга - МР-картина может соответствовать тромбозу левой позвоночной артерии, менее вероятен выраженный стеноз. Вариант развития Виллизиева круга в виде снижения кровотока по задним соединительным и артериями. (рис. 2). Описание: E:\ \Щербакова МРА 28-01\Щербакова 28-010001.jpgОписание: E:\ \Щербакова МРА 28-01\Щербакова 28-010002.jpg Рис. 2. МРТ артерий головного мозга пациентки Ш. Диагноз Тромбоз левой позвоночной артерии с структурными изменениями левой лобно-теменной области, продолговатого мозга, левой гемисферы мозжечка (по данным МРТ головного мозга ). Учитывая молодой возраст пациентки для исключения генетически обусловленной тромбофилии мы обследовали её в рамках научного исследования на уровень гомоцистеина в крови, также проведен анализ ДНК на исследование генетических маркёров патологии, ассоциированной с ишемическим инсультом. Уровень гомоцистеина в крови 12 мкмоль\л ( верхняя граница нормы). Пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии, рекомендации даны. Пациентка К , 34 года, врач-стоматолог. Поступила в палату интенсивной терапии и реанимации первичного неврологического центра БУЗ ВО «ВГКБСМП №1» в тяжёлом состоянии: Жалоб не предъявляет из-за речевых нарушений. An. morbi: Заболела остро, на работе внезапно нарушилась речь, ослабли правые конечности, вызвана бригада «скорой помощи», пациетка доставлена в приёмное отделение в ГКБСМП №1, госпитализирована. An. vitae: Со слов матери - считала себя здоровой, никогда к врачам не обращалась. Объективно: Состояние ближе к тяжёлому. Кожные покровы чистые, бледные. Отеков нет. Температура тела 36.7 С.АД 170/80 мм рт. ст., пульс 76 в 1 мин. Тоны сердца звучные, ритмичные. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧДД 17 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень и селезенка не пальпируются. Симптом «поколачивания» отрицательный. Стула не было 6 дней. Мочеиспускание свободное, безболезненное. В неврологическом статусе: Сознание ясное. Речь -выраженная моторная и элементы сенсорной афазии. Менингиальных знаков нет. Глазные щели D>S. Зрачки D=S, прямая и содружественная реакция на свет сохранены с 2-х сторон. Движения глазных яблок в полном объеме. Диплопии нет. Нистагма нет. Беспокойство глазных яблок в крайних отведениях. Чувствительность на лице не нарушена. Пальпация тригеминальных точек безболезненна. Лицо ассимметрично. Слух сохранен. Глотание не нарушено. Глоточные рефлексы D=S, живые. Язык по средней линии. Правосторонний гемипарез со снижением мышечной силы в ноге до 2 баллов, в руке 0 баллов. С-м Бабинского (+) справа. Глубокие рефлексы D>S, живые. Обследована: КТ головного мозга при поступлении: КТ картина внутренней незначительной гидроцефалии (рис. 3а), УЗДС БСА без патологии. Пациентке проводилось интенсивное лечение, согласно заболеванию, но состояние с отрицательной динамикой. Через два дня снова проведена компьютерная томография. - картина ишемического инсульта в лобно-теменной области слеваразмерами 50*50*80 мм, и в передних отделах базальных ядер слева (рис. 3б) А - при поступлении (незначительная гидроцефалия) Б через два терапии (ишемический инсульт) Далее проведено контрольное УЗДС БСА - Признаки тромбоза левой внутренней сонной артерии, возможно с наличием флотирующего компонента в устье артерии. Выполнена коррекция коррекция терапии. Динамика состояния у пациентки отрицательная, через 5 дней снова проведена контрольная компьютерная томография - картина обширного ишемического инсульта в лобно-теменной области слева, в области хвостатого ядра слева (рис 4). Ри. 4. КТ головного мозга пациентки К. Мы также обследовали её в рамках научного исследования на уровень гомоцистеина в крови, проведен анализ ДНК на исследование генетических маркёров патологии, ассоциированной с ишемическим инсультом. Уровень гомоцистеина в крови 17 мкмоль\л (норма для женщин 12 мкмоль\л). Выявлена гипергомоцистеинемия. Пациентка переведена на дальнейшее обследование и лечение в Региональный сосудистый центр ОКБ№1. Анализ ДНК пациенток Ш. и К. предстален в таблицах 1-4. Таблица 1. Свёртывающая система крови. Ген Тромбоз позвоночной артерии Пациентка Ш. Тромбоз левой внутренней сонной артерии Пациентка К. Ген протромбина PRT (G20210A) G/G норма G/G норма Ген фактора V, Лейденская мутация (Arg506Gln) Arg/Arg норма Arg/Arg норма Ген фибриногена FGB (G-455A) G/G норма G/G норма Ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (5G/4G) 5G/5G норма 4G\4G - высокий уровень продукции РАI-1, гипофибринолиз Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa (HPA1-1a/1b) 1a/1а норма 1a/1а норма Ген интегрин альфа-2 GPIa (C807T) C/C норма С/Т - повышенный уровень продукции GPIa, тромбоцитопатия. Ген тканевого активатора плазминогена PLAT (Ins/Del) Del/Del Эффект: низкая активность фермента, гипофибринолиз [Функция белка: фибринолиз - превращает плазминоген в плазмин] Ins\Del - низкая активность фермента, гипофибринолиз Таблица 2. Метаболизм гомоцистеина. Ген Тромбоз позвоночной артерии Пациентка Ш. Тромбоз левой внутренней сонной артерии Пациентка К. Ген метилентетрагидрофолат редуктазы MTHFR (C677T) C\C норма Функция белка: один из этапов превращения гомоцистеина в метионин, метилирование и синтез ДНК. Т\Т - снижение ферментативной активности, высокий уровень гомоцистеина в крови. Ген метилентетрагидрофолат редуктазы MTHFR (А1298С) А/С - снижение ферментативной активности, высокий уровень гомоцистеина в крови. А/С - снижение ферментативной активности, высокий уровень гомоцистеина в крови. Таблица 3. Липидный обмен Ген Тромбоз позвоночной артерии Пациентка Ш. Тромбоз левой внутренней сонной артерии Пациентка К. Ген аполипротеина АроЕ (е2, е3,е4) е3\е4 - низкий уровень продукции АроЕ, высокий холестерин, нарушение траспорта холестерина в мозге. е 3/ е 3 - норма Таблица 4. Тонус сосудов Ген Тромбоз позвоночной артерии Пациентка Ш. Тромбоз левой внутренней сонной артерии Пациентка К. Ген ангиотензинпревращающего фермента АСЕ D\D - повышенный уровень продукции АПФ, гипертензия. I\D - повышенный уровень продукции АПФ, гипертензия. У обеих пациенток выявлены генетически обусловленные тромбофилии различной выраженности. Тяжесть состояния пациентки К. можно объяснить не только большим количеством мутаций в генах, ассоциированных с тромбообразованием, но и локализацией процесса - левая внутренняя сонная артерия, анатомически более значимой. Выводы. Лица с высоким риском развития тромбоз-ассоциированных заболеваний, обусловленных как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды (курение, значительное потребление продуктов, богатых метионином (мясо, молочные продукты), потребление кофе (более 6 чашек в день), потребление крепких алкогольных напитков, атерогенная диета, приём гормональных контрацептивов, анаболических стероидов), требуют особого внимания с точки зрения изменения образа жизни, с тем чтобы максимально снизить влияния этих факторов [1,2,3,4]. В отличие от популяционной стратегии успех в осуществлении стратегии для групп высокого риска зависит непосредственно от практикующих врачей [1,3]. При осуществлении стратегии для групп высокого риска в каждой программе должны быть четко сформулированы практические рекомендации по выявлению индивидуумов с высоким риском, оказанию им помощи и последующему наблюдению за ними [4,6]. Контроль поведенческих факторов риска должен начинаться как можно раньше (с детского и подросткового возраста) и должен продолжаться в последующем, особенно у группы лиц высокого риска развития тромбоз-ассоциированных заболеваний [2].

T I Dutova

Voronezh State Medical University; Voronezh City Emergency Hospital №1

A P Skorohodov

Voronezh State Medical University

  1. Александров А.А., Иванова Е.И., Розанов В.Б. Профилактика вредных привычек среди детей и подростков // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2008. -№ 2. - С. 35-46.
  2. Александров А.А., Котова М.Б., Розанов В.Б. Профилактика курения у подростков // Вопросы психологии. - 2008. - С. 55-61.
  3. Александров А.А. Артериальная гипертензия у детей и подростков и ее исход // Неинфекционные заболевания и здоровье населения России: тезисы юбилейной конференции. - М., 2008 - С. 125-128.
  4. Александров А.А. Рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом возрасте - М., 2012 - С. 23-47.
  5. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. С 24.
  6. Врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска у девушек-подростков - жителей Алтайского края / Л.А. Строзенко, Л.Н. Клименов, Ю.Ф. Лобанов, Г.В. Сердюк, А.П. Момот, М.Л. Филиппенко // Вестник «Акушерство и гинекология». - 2011. - № 6. - С. 220-225.
  7. Козловская Н.Л.; Тромбофилические состояния //Клиническая фармакология и терапия;; 2003; 31 c 74-80
  8. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики//Рус.мед.журн.1998. №6. С.15-21.
  9. Скороходов А.П., Дутова Т.И.; Анализ Полиморфизма Генов, Определяющих Носительство Гипергомоцистеинемии При Повторных Ишемических Инсультах У Лиц Молодого И Среднего Возраста //Неврологический Вестник Им. Бехтерева. - Казань, 2013. - № 1. - С. 40-44.
  10. De Stefano V1, Finazzi G, Mannucci PM.Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management.// Blood. 1996 May 1;87(9):3531-44.
  11. Van Cott EM, Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states.// Hematol Oncol Clin North Am. 1998 Dec;12 P:1141-66/

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 0

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies