ROLE OF TUMOR NECROSIS FACTOR-α IN THE DEVELOPMENT OF OXIDATIVE STRESS AND INFLAMMATION

Abstract


The tumor necrosis factor - α (TNF-α) is involved in immune regulation, the development of inflammation and hemodynamic disturbances in different human diseases, both infectious and non-infectious nature. TNF-α can induce apoptosis through activation of caspase-3, and through the activation of caspase-8, which leads to increased intracellular levels of reactive oxygen species and oxidative stress. Gene expression of antioxidants and cytokines (TNF-α, interleukin-6 (IL-6), IL-1, IL-8) and transcription factors (SIP, NF kappa β) increases by oxidative stress and affects to the immune system and inflammatory processes. TNF-α can be used in complex analysis to assess the extent of the inflammatory process in the dynamics and have important diagnostic value for the prediction and prevention of diseases.

Актуальность. По данным федеральной службы государственной статистики количество впервые выявленных «болезней крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм» в 2013 г выросло на 25% по сравнению с данными 2000г. В связи с этим представляет интерес выявление роли фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в развитии оксидативного стресса и воспаления. Целью исследования является изучение отечественных и зарубежных источников литературы по данной теме. Систематизация полученных данных позволит выработать рекомендации по применению данного цитокина в качестве маркера некоторых заболеваний и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм. Объектами исследования являются академические издания, монографии, аналитические обзоры, рефераты, статьи отечественных и зарубежных авторов. Полученные результаты и их обсуждение. Молекулы ФНО (перевод с английского - Tumor necrosis factor (TNF) образуют семейство, которое включает порядка 15 цитокинов. Наиболее изученными являются три члена данного семейства: ФНО-α, ФНО-β и лимфотоксин-бета. Главными источниками ФНО являются активизированные моноциты/ макрофаги, субпопуляции T - клеток, клетки Купфера и клетки эндотелия портальной вены. ФНО-α представляет собой гомотример гликопротеиновой природы, с молекулярной массой 17,4 кДа, включающий 157 негликозилированных аминокислот. ФНО-α принимает участие в иммунорегуляции, развитии воспаления и гемодинамических нарушениях при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и неинфекционной природы, может играть значительную роль в патогенезе печени и миокарда. ФНО-α индуцирует активность JNK (c-Jun N-концевая протеинкиназа), экспрессию c-Jun (ген и белок, обеспечивающий активность одного из факторов транскипции - АР-1) и изменяет ДНК связывающую активность факторов транскрипции c-Jun и AP-1 (активирующий протеин-1). В то же время JNK и принимает участие в регуляции транскрипции ФНО-α и процесса некроза. Ингибирование c-Jun блокирует выход цитохрома С, активацию каспаз -3 и -7. В то же время считают, что апоптоз возможен и при увеличении активности NF-kappaB, что может быть связано с возрастанием интенсивности пероксидного окисления липидов и уменьшением уровня глутатиона (GSH). Предполагают, что на начальной стадии воздействия ФНО-α (6-9 часов) происходит активация К+ /Сl¯ канала с участием ионов Са2+.ФНО-α индуцирует выход Са2+. из эндоплазматического ретикулума, уменьшает экспрессию Bcl-2 и активирует каспазы -3, -10 и -12. На фоне развития апоптоза происходит ингибирование хелаторов ионов Са2+., уменьшение уровня АТФ [1]. Биологическое действие ФНО-α проявляет после связывания с специфическими мембранными рецепторами - TNF R1 (I тип или CD120a, 55 кДа), расположенными в различных типах клеток, и TNF R2 (тип II или CD120b, 75 кДа), находящимися преимущественно в иммунных и эндотелиальных клетках, а также с рецепторами СD95 (Fas-R или Apo-1) [1]. Актиномицин- D (Акт-D) повышает чувствительность клеток через FADD- (с английского Fas-Associated protein with Death Domain - Fas-ассоциированный белок с клеточным доменом смерти) зависимый путь. TNF R1 (с английского Tumor Necrosis Factor Receptor - рецептор I типа к ФНО-α) и FADD активируют каспазу-8, которая индуцирует выход цитохрома С. В то же время, имеются данные о том, что ФНО-α с помощью p38MAPK (p38 митоген активирующая протеинкиназа, способная инактивировать ингибитор NF-kappaB) и киназы, регулирующей внеклеточные сигналы, подавляет активность трансформационного фактора роста-β (TGF-β), индуцирующего спонтанный апоптоз [1]. К настоящему времени установлено, что ФНО-α может индуцировать апоптоз как через активацию каспаз-3, так и через активацию каспазы-8 [1]. Развитие воспаления, заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем также сопряжено с индукцией апопотоза. Стимуляция рецепторов различных типов клеток цитокинами, индуцирующими апоптоз, в частности ФНО-α, может приводить к возрастанию внутриклеточного уровня активных форм кислорода (АФК), принимающих участие в развитии апоптоза. В норме аэробная клетка располагает специальными механизмами предотвращения избыточного образования прооксидантов (АФК). Если в работе антиоксидантной системы возникают нарушения, то уровень АФК возрастает, что связано, как правило, с образованием пор в мембране митохондрий, и данный процесс рассматривается как необходимый этап развития апоптоза. Сдвиг баланса между содержанием антиоксидантов и прооксидантов в тканях в сторону прооксидантов называют оксидативным стрессом (ОС). Истощение компенсаторных возможностей системы энергообеспечения переводит клеточный метаболизм на энергодифицитный баланс, который способствует развитию в клетках каскада реакций, также ведущих к апоптозу. Клетки, имеющие дефекты антиоксидантной защиты организма, являются наиболее чувствительными к воздействиям, вызывающим апоптоз. Развитие ОС лежит в основе патогенеза различных заболеваний органов и систем, например, печени, почек, а также сердечно-сосудистой и нервной систем, а также в основе развития воспаления. При ОС увеличивается экспрессия генов антиоксидантов, цитокинов (ФНО-α, интерлейкина-6 ( ИЛ-6), ИЛ-1, ИЛ-8) и факторов транскрипции (сJun, NF kappa β). АФК участвуют в механизмах защиты организма при развитии вирусных инфекций и рака, а также при нарушении питания тканей. Так, у больных хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) ФНО-α возрастает в 4,38 раза [4]. Повышение ФНО-α ассоциировано с ускоренным снижением индекса безжировой массы тела пациентов, у которых изначально были признаки кахексии [6]. Однако физическая активность пациентов с ХОБЛ уменьшает риск повышения уровня ФНО-α и СРБ и приводит к снижению частоты госпитализации и смертности [3]. Повышение уровня цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, оксида азота, нарушение баланса глутатионового звена антиоксидантной защиты наблюдается при воздействии сигаретного дыма [2]. Уровень ИЛ-4 и T-хелперов-2 возрастает у пациентов, страдающих ХОБЛ и являющихся пассивными курильщиками, в тоже время у пациентов, страдающих ХОБЛ и являющимися активными курильщиками возрастает уровень T-хелперов-17 [5]. Возрастание ИЛ-6, ФНО-α, ингибирование пролиферации клеток, снижение регенерации ткани происходит при воздействии ангиотензина-II, увеличение которого отмечено у пациентов с хроническими заболеваниями [7]. Выводы. ФНО-α принимает участие в иммунорегуляции, развитии воспаления и гемодинамических нарушениях при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и неинфекционной природы. ФНО-α может индуцировать апоптоз как через активацию каспаз-3, так и через активацию каспазы-8, что приводит к возрастанию внутриклеточного уровня активных форм кислорода и оксидативному стрессу. При оксидативном стрессе увеличивается экспрессия генов антиоксидантов и цитокинов (ФНО-α, интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-1, ИЛ-8) и факторов транскрипции (сJun, NF kappa β), что влияет на состояние иммунной системы и воспалительные процессы. ФНО-α может быть использован в качестве неспецифического маркера при комплексном анализе для оценки степени воспалительного процесса в динамике, а также обладают важной диагностической значимостью для прогнозирования и профилактики заболеваний.

L N Tsvetikova

Voronezh State Medical University, Institute of experimental biology and medicine

Email: tsvn@bk.ru

D A Atyakshin

Voronezh State Medical University, Institute of experimental biology and medicine

N V Lobeeva

Voronezh State Medical University, Institute of experimental biology and medicine

  1. Цветикова Л.Н. Регуляция активности НАД- И НАДФ-изоцитратдегидрогеназ в печени крыс при индукции апоптоза и действии гепатопротекторов: дис… канд. биол. наук. - Воронеж. -2010. - C. 15-26.
  2. Cheng L. Forsythiaside inhibits cigarette smoke-induced lung inflammation by activation of Nrf2 and inhibition of NF-κB // Int Immunopharmacol. -2015. -V. 28(1). - P. 494-499.
  3. Garcia-Aymerich J., Serra I., Gomez F.P. Physical activity and clinical and functional status in COPD // Chest. - 2009. - V. 136- P. 62-70.
  4. Rosenberg S.R., Kalhan R. Biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease // Transl. Res. - 2012.- V. 159. - P. 228-237.
  5. Solleiro-Villavicencio H. Chronic Obstructive Pulmonary Disease induced by exposure to biomass smoke is associated with a Th2 cytokine production profile // Clin Immunol. - 2015. - pii S1521-6616(15)30012-7.
  6. Woodruff P.G. Novel outcomes and end points: biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease clinical trials // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2011. - V. 8. - P. 350-355.
  7. Yoshida T., Delafontaine P. Mechanisms of Cachexia in Chronic Disease States [Электронный ресурс] // Am J Med Sci. 2015. Jun 16. URL: http://www.pubfacts.com/detail/26083652/Mechanisms-of-Cachexia-in-Chronic-Disease-States (дата обращения 09.09.2015).

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 1

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies