LONG-TERM RESULTS OF SURGERY IN PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULOSIS-NEGATIVE

Abstract


The analysis of the occurrence of multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis (MDR- ILO) in patients with pulmonary tuberculosis -negative, and the evaluation of the sensitivity and specificity of polymerase chain reaction (PCR real time) to determine the DNA Office of surgical specimens from these patients. Revealed a significantly greater efficacy of this method compared to the standard, as well as molecular genetic methods of detection of the pathogen in the sputum. The study showed the presence of more than a third of patients without bacterial isolation, the so-called latent MDR, which led to a drastic change of chemotherapy regimen, and the inability to determine in these patients DST Office, guided only by clinical and radiological data. Surgeries conducted in diagnostic patients, as well as reducing the time of chemotherapy before surgery in patients with a diagnosis of pulmonary tuberculosis approved-negative do not lead to deterioration of the prognosis of the disease compared with patients receiving long-term empirical chemotherapy, and can reduce treatment time and keep working capacity.

Актуальность. Проблема туберкулёза остаётся чрезвычайно важной в современной медицине, несмотря на достигнутый прогресс в борьбе с этим инфекционным заболеванием. На долю России приходится более трети (38%) всех впервые выявленных больных и рецидивов туберкулёза в Европейском регионе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Хотя отмечается улучшение некоторых показателей по туберкулёзу с 2008 года в Российской Федерации, эффективность лечения остаётся неудовлетворительной. На фоне уменьшения смертности (с 22,6 в 2005 году до 12,1 в 2012 году) и заболеваемости (с 209,1 в 2005 году до 150,7 в 2012 году) среди населения более остро заявляет о себе проблема множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) возбудителя, которая приобрела в последнее время глобальное значение [1,3,9]. По данным ВОЗ, доля пациентов с туберкулёзом с МЛУ mycobacteriumtuberculosis (МБТ) среди впервые выявленных больных варьирует от 0 до 28,3%, среди ранее леченных пациентов - от 0 до 61,6%. Около 60% среди всех больных туберкулёзом с МЛУ МБТ приходится всего на три страны мира: Китай, Индию и Россию. Регистрируется неуклонный рост доли туберкулёза с МЛУ возбудителя у впервые выявленных пациентов с 6,7% в 1999 г. до 17,1% в 2010 г. В Российской Федерации распространение МБТ с МЛУ у впервые выявленных больных по разным регионам составляет 5,9 - 18,7%, среди контингентов противотуберкулёзных диспансеров - 23,2-50,0% [1,3,8,9]. Лабораторное подтверждение туберкулёзной этиологии заболевания является одной из главных составляющих в верификации диагноза туберкулёза. Проблемы в этой области известны и связаны в первую очередь с медленным ростом возбудителя, сложностью его выделения из различного клинического материала и, как следствие, длительностью получения результатов определения лекарственной чувствительности к противотуберкулёзным препаратам (ПТП). В условиях, когда существенно увеличилось количество случаев заболевания, вызванных Mycobacteriumtuberculosis, устойчивой к основным препаратам, в том числе к сочетанию изониазида и рифампицина, множественная лекарственная устойчивость, решение этой проблемы становится первоочередной задачей [2,7]. Современная микобактериологическая диагностика туберкулёза и микобактериозов осуществляется в трёх направлениях: ускоренное выявление в диагностическом материале микобактерий, проведение видовой идентификации и определение лекарственной чувствительности к ПТП. В последнее десятилетие особое место в диагностике туберкулёза заняли современные молекулярно-генетические технологии, которые являются наиболее быстрыми, высокочувствительными и специфичными [2,6]. Молекулярно-генетические методы определения лекарственной устойчивости основаны на выявлении мутаций в геноме микобактерии туберкулёза. При резистентности к изониазиду обнаружены мутации в генах каtG, inhA, ahpC, kasA, при устойчивости к рифампицину - в гене rpoB. Использование данных методов позволяет в течение 2-3 дней определять устойчивость к определённым генам и корректировать режим химиотерапии. С помощью этих методов можно также определить видоспецифичность МБТ и провести дифференциальную диагностику с нетуберкулёзными микобактериями [5,7]. В структуре больных туберкулёзом лёгких следует выделить особую группу, у которой, несмотря на новые методы обнаружения возбудителя, выявить МБТ не удаётся, и диагноз ставится исключительно по клинико-рентгенологическим данным. Доля таких пациентов в зависимости от качества работы бактериологической лаборатории варьирует от 18 до 30% от общего числа больных в противотуберкулёзном стационаре. Эти пациенты без бактериовыделения, как правило, с ограниченными формами туберкулёза, проходят курс лечения без идентификации МБТ и определения теста лекарственной чувствительности. В настоящее время нет достаточных доказательных данных о необходимости хирургического лечения больных туберкулёзом лёгких без бактериовыделения, хотя установлено, что казеозно-некротические фокусы в лёгком размером больше 2-х см, повышают риск рецидива туберкулёза, не смотря на проводимые курсы химиотерапии[10]. Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 54 пациента, которые на период с 2012 по 2013 гг. проходили курс химиотерапии по стандартным режимам в условиях лёгочно-терапевтического и лёгочно-хирургического отделений Воронежского областного клинического противотуберкулёзного диспансера им. Н. С. Похвисневой. По материалам 54 историй болезни пациентов проводился анализ формы лёгочного процесса, длительность лечения в терапевтическом отделении, характер операции в хирургическом отделении и оценка результатов устойчивости возбудителя из операционного материала, определённых методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР realtime). Срок диспансерного наблюдения составил один год после операции. Полученные результаты и их обсуждение. В исследуемой группе находилось 37 мужчин и 17 женщин, всего наблюдалось 54 пациента. Мужчин в возрасте до 30 лет было 16%, в возрастной группе от 30 до 50 лет - 60% и 24% больных принадлежали возрастной группе свыше 50 лет. Среди женщин наблюдалась аналогичная ситуация: наибольшее количество (65%) пришлось на возраст от 30 до 50 лет, 18% пациентов находились в возрастных рамках от 18 до 30 лет, и 17%-ти больных было больше 50 лет. Таким образом, в данном исследовании доля пациентов трудоспособного возраста в среднем составляла около 80%. Анализ рентгенархивов до операции показал, что у подавляющего числа пациентов (88%) туберкулёзный процесс локализовался в первом и втором сегментах лёгкого, полисегментарное поражение наблюдалось в 5% случаев, и только у 7% больных заинтересован был шестой сегмент лёгкого. Деструкция лёгочной ткани зафиксирована на момент начала химиотерапии в 28% случаев (меньше чем у трети пациентов). Размер наибольшего очага в поражённом лёгком до 1,0 см наблюдался у 13% исследуемых, наибольшего фокуса от 1,0 до 2,0 см - у 35%, и фокус размерами больше 2,0 см - у52% (рис. 1). Рис. 1. Частота встречаемости очагов и фокусов различных размеров у больных туберкулёзом лёгких без бактериовыделения по рентгенологическим данным. Примечание: * p< 0.05 - достоверные различия с другими величинами. Всем пациентам при поступлении в стационар проводился анализ мокроты как стандартными методами (посев на твёрдые и жидкие питательные среды), так и молекулярно-генетическими методами с помощью тест-системы GeneXpert. В исследование попали 3 группы пациентов: - с диагнозом туберкулёза без бактериовыделения, подтверждённым стандартными исследованиями мокроты - 54%. - диагностические больные с синдромом единичной округлой тени при рентгенологическом исследовании - 31%. Диагноз туберкулёза был выставлен только после операции на основе гистологии. - у 15% больных наблюдался микророст культуры МБТ по данным посева на твёрдые питательные среды. Все пациенты прошли тестирование системой GeneXpert. Тест на ДНК МБТ был отрицательным. У 37 больных туберкулёз лёгких диагностирован на основе рентгенологических данных, им был назначен при госпитализации стандартный 1 режим химиотерапии (РХТ) эмпирически. Длительность интенсивной фазы лечения перед операцией варьировала: 40% пациентов лечились до операции больше трёх месяцев, 35% - от двух до трёх месяцев, 16% пациентов химиотерапию получали около двух месяцев, и только 9% исследуемых прооперированы на первом месяце лечения. В целом 75% больных находились в лёгочно-терапевтическом отделении свыше 60 койко-дней перед оперативным вмешательством. Стоить отметить, что 25% пациентов с утверждённым диагнозом туберкулёза лёгких, предоперационная химиотерапия проводилась максимально до 2- х месяцев. На фоне химиотерапии отсутствие динамики туберкулёзного процесса наблюдалось в 68% случаев, положительная динамика в виде рассасывания очагов и уменьшения размеров фокусов зафиксирована у 24% пациентов. Обращает на себя внимание, что положительная рентгенологическая картина выявлена у трёх больных, оказавшихся после операции с МЛУ туберкулёзом лёгких, и у одного больного обнаружена монорезистентность к изониазиду. Отрицательная динамика процесса зафиксирована в 8% случаев (рис. 2). Побочные эффекты на фоне химиотерапии у больных до операции, в виде развития токсического гепатита, обнаружены в половине случаев. Пациенты в исследуемой группе были с ограниченными формами туберкулёза лёгких. Лечение им назначалось впервые, до поступления в стационар химиотерапия никогда не проводилась. Только двое из них в прошлом имели судимость, а контакт с больными МЛУ туберкулёзом лёгких зафиксирован в 7.6% случаев. Среди пациентов с отсутствием динамики на фоне лечения только у трети впоследствии выявлен возбудитель с МЛУ. 75% больных находились до операции в стационаре больше двух месяцев и получали режим химиотерапии без определения чувствительности МБТ к лекарственным препаратам. Рис. 2. Эффективность режимов химиотерапии до операции.Примечание: * p< 0.05 достоверные различия с другими величинами. Все пациенты на определённом этапе лечения были прооперированы. В подавляющем большинстве выполнены сегментарные резекции (44 человека), лобэктомии произведены у 7 больных, комбинированные резекции - у 3. Послеоперационные осложнениявыявлены в 2 случаях. У одного пациента наблюдалась в течение 14 дней после операции остаточная плевральная полость, ликвидирована повторным дренированием гемиторакса. У другого пациента потребовалась реторакотомия, ушивание дефектов лёгкого по поводу длительной негерметичности лёгочной ткани паренхиматозного характера. Инфильтративный туберкулёз гистологически подтверждён в 90% случаев, туберкулёма - в 6%, остальные формы туберкулёза пришлись на диссеминированный и очаговый. Интраоперационно всем больным проводилось молекулярно-генетическое исследование для обнаружения ДНК МБТ в операционном материале методом ПЦР realtime. Чувствительность метода составила 92.5% (рис. 3). Рис. 3. Чувствительность метода ПЦР realtime в операционном материале.Примечание: * p< 0.05 достоверные различия с другими величинами. МЛУ МБТ после операции зафиксирована в 33% случаев, монорезистентность к изониазиду - в 7%. Таким образом, коррекция лечения в послеоперационном периоде потребовалась у 40% пациентов, а более чем у трети больных - кардинальная смена режима химиотерапии (назначение 4 РХТ) с удлинением сроков пребывания в стационаре и соответственно повышением стоимости лечения. Ретроспективный анализ показал, что у больных с обнаруженной интраоперационноймонорезистентностью к изониазиду, необоснованно длительная эмпирическая химиотерапия (три и более месяцев) зафиксирована в половине случаев. У пациентов с интраоперационноймножественной лекарственной устойчивостью предоперационная неэффективная химиотерапия занималатри и более месяцев в 61% случаев. Все больные в послеоперационном периоде на стационарном и поликлиническом этапах получали лечение согласно приказам и федеральным рекомендациям министерства здравоохранения. Длительность наблюдения за данными больными составила 1 год. Анализ показал, что более ранние сроки оперативного вмешательства не влияют на прогноз и исход лечения. Около половины пациентов из исследуемой группы (48%), включая диагностических, оперированы раньше установленных сроков. За период наблюдения 36 пациентов (67%) переведены в 3 группу диспансерного учёта, группу клинического излечения, и признаны трудоспособными с возможностью наблюдения в общей лечебной сети. 30% больных продолжают химиотерапию в связи с наличием МЛУ в операционном материале, рецидива туберкулёзного процесса не выявлено. 2 пациента уехали из области, сведений об их местоположении нет. Больные с ограниченными формами туберкулёза лёгких без бактериовыделения после 2-3 месячного курса химиотерапии по 1 РХТ признаются противотуберкулёзной службой эффективными по прекращению бактериовыделения и часто трудоспособными. Такие пациенты переводятся в 3 группу диспансерного учёта с клиническим излечением, несмотря на то, что более чем у трети из них имеется скрытая МЛУ и соответственно высок риск рецидива туберкулёза. Всё это способствует распространению МЛУ туберкулёза в популяции людей, а также повышает экономические затраты на лечение. С другой стороны на прогноз и излечение оперированных больных туберкулёзом лёгких без бактериовыделения влияют на длительность предоперационной химиотерапии, а радикальность резекционной хирургии и обязательная послеоперационная химиотерапия,которая носит персонифицированный и доказательный характер с учётом чувствительности к противотуберкулёзным препаратам. Выводы. 1. Учитывая данные эпидемиологического анамнеза, клиническую и рентгенологическую картину заболевания у больных туберкулёзом лёгких без бактериовыделения или с микроростом культуры возбудителя было невозможно указать процент инфицированности МБТ с МЛУ. 2. Проведённый анализ показал высокую специфичность и чувствительность метода ПЦР realtime для обнаружения ДНК МБТ в операционном материале по сравнению с выявлением возбудителя в мокроте больного любыми способами.МЛУ МБТ после операции зафиксирована в 33% случаев, монорезистентность к изониазиду - в 7%. 3. Для верификации возбудителя, а следовательно постановки диагноза туберкулёза, и своевременного выявления МЛУ МБТ, необходимо изменить подход к лечению пациентов туберкулёзом лёгких без бактериовыделения с обязательным оперативным вмешательством, интраоперационным определением лекарственной чувствительности МБТ. 4. Оперативные вмешательства, проводимые у диагностических больных, а также сокращение сроков химиотерапии перед операцией у больных с утверждённым диагнозом туберкулёза лёгких без бактериовыделения не приводили к ухудшению прогноза заболевания по сравнению с пациентами, получавшими длительную эмпирическую химиотерапию, позволяли сократить сроки лечения и сохранить трудоспособность.

V V Savelyev

Voronezh State Medical Academy named after N. N. Burdenko

Email: savelyevivrn@gmail.com

O V Velikaia

Voronezh State Medical Academy named after N. N. Burdenko

Email: alexvel@rambler.ru

  1. Актуальные вопросы лечения больных туберкулёзом в современных условиях и факторы, влияющие на эффективность химиотерапии / Ю.Ю. Киселёва [и др.] // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2012. - № 9. - С. 16-21.
  2. Кузнецов А. В. Значение быстрого определения множественной лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis методом биочипов в клинике туберкулёза лёгких : автореф. дис. … канд. мед. наук / А.В. Кузнецов. - Москва, 2006. - 26 с.
  3. Нечаева О.Б. Мониторинг и оценка изменений эпидемиологических показателей по туберкулёзу в Российской Федерации / О.Б. Нечаева // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2012. - № 8. - С. 16-22.
  4. Носова Е.Ю. Молекулярно-генетические исследования во фтизиатрии / Е.Ю. Носова // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2012. - № 5. - С. 28-32.
  5. Перельман М.И. Хирургия туберкулёза лёгких: состояние и перспективы / М.И. Перельман // Хирургия туберкулеза : материалы Международной конференция. - Москва, 1997. - С. 14-15.
  6. Скотникова О. И. Характеристика чувствительности М. tuberculosis к рифампицину и изониазиду посредством мутаций в генах rpoB, katG, inhA, oxyR, kasA различными молекулярно-биологическими методами / О.И. Скотникова, К.Ю. Галкина, Е.Ю. Носова // Проблемы туберкулеза. - 2005. - № 8. - С. 42-45.
  7. Скотникова О.И. Новые технологии определения лекарственной чувствительности М. tuberculosis / О.И. Скотникова // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 6. - С. 37-40.
  8. Скотникова О.И. Эффективность выявления ДНК МБТ у больных разными формами туберкулёза с помощью вариантов ПЦР / О.И. Скотникова, Е.Ю. Носова, А.М. Мороз // Лабораторная диагностика туберкулёза. - Москва : МНПЦБТ, 2001. - С. 79-82.
  9. Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М.И. Перельмана. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 512 с.
  10. Шилова М.В. Туберкулёз в России в 2008 году. - Москва, 2009. - 143 с.

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 0

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies