THERAPEUTIC APPROACH TO TREATMENT OF SECONDARY OSTEOARTHROSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Abstract

In recent years, in pathogenesis, both RA and OA, much attention has been paid to cytokines. One of the leading is IL-1. Therefore, the use of an interleukin-1 inhibitor in the complex treatment of secondary osteoarthritis in patients with rheumatoid arthritis against a background of basic therapy is pathogenetically justified.

Full Text

Актуальность. Ревматоидный аритрит (РА) поражает приблизительно 1% населения и характеризуется воспалением суставов, которое может привести к суставной деструкции и системным осложнениям. Среди осложнений у больных РА чаще всего можно встретить вторичный артроз, атеросклероз, системный остеопороз. При обследовании 9874 пациентов с РА из 34 стран мира у 15,5% выявили вторичный остеоартроз, который может оказывать отрицательное влияние на течение суставного синдрома. Вследствие этого в лечение больных ревматоидным артритом необходимо учитывать наличие коморбидной патологии. Современная базисная терапия, действующая в соответствии с распространенной в последнее время стратегией «treat to target» (лечение до достижения цели) не учитывает наличие вторичного остеоартроза у больных ревматоидным артритом Материалы и методы исследования. В лечение вторичного остеоартроза у больных ревматоидным артритом предлагаем включить ингибитор интерлейкина-1 (диацереин) по 50 мг x 2 раза в день в течение 6 месяцев в комплексе с 2-х недельным курсом лазерной терапии на фоне базисного лечения (метотрексат) 15-20 мг x 1 раз в неделю. Лазерная терапия с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения проводилась ежедневно по стандартной стабильной методике на этапе стационарного лечения. Полученные результаты и их обсуждение. Применение диацереина в комплексном лечении вторичного остеоартроза у больных ревматоидным артритом на фоне базисной терапии имело ряд преимуществ по сравнению с традиционной терапией. Эффективность лечения оценивали не только по специфичным клиническим показателям, но и лабораторным, включая современные биомаркеры. При анализе лабораторных показателей с группой контроля следует отметить, что уровень цитокинов и белка COMP достоверно (p<0,001) превышали значения в группе контроля. При этом концентрация олигомерного матриксного протеина хряща больных вторичным ОА при РА по сравнению с больными РА и ОА был выше (рис. 3-6). Использование ингибитора интерлейкина-1 в комплексе с НИЛИ на фоне базисного лечения позволило добиться снижения активности заболевания по DAS28 со статистически значимым отличием не только от исходных значений, но и от результатов лечения в III и в IV группах (p<0,001). Статистически значимые отличия были отмечены и в группе больных, получавших ингибитор интерлейкина-1 в комплексе с базисной терапией от полученных значений DAS28 III и IV группах больных (p<0,001). На основании уровня DAS28 включение лазерной терапии в комплексное лечение больных I группы по отношению к группе, получавших ингибитор интерлейкина-1 на фоне базисного лечения, имело только незначительное статистически недостоверное преимущество. Статистически достоверной разницы применения курса лазерной терапией с базисным лечением в III группе больных в сравнении с пациентами IV группы, получавшими в течение 6 месяцев метотрексат, отмечено не было (рис.1). Рис.1 Сравнительная динамика индекса DAS 28 у больных вторичным ОА при РА При персонифицированной оценке динамики активности основного заболевания по DAS 28 у больных РА с сопутствующим вторичным ОА максимально выраженный эффект достигнут к концу 6 месяца лечения. Согласно количеству пациентов, имевших хороший и умеренный эффекты, отмечено преимущество использования лазерной терапии в комбинации с ингибитором интерлейкина-1 на фоне базисного лечения в сравнению с пациентами из других групп. Немного уступают результаты в группе больных, получавших ингибитор интерлейкина-1 в комбинации с метотрексатом показателям I группы, но превосходят результаты III и IV группа пациентов. При сравнении последних преимущества отмечены у больных, прошедших курс терапии с использованием НИЛИ, что доказывает эффект последействия, свойственный лазерному лечению (рис.2). Рис. 2 Оценка эффективности лечения по динамике DAS28 в сравниваемых группах больных через 6 месяцев лечения При оценке уровня ИЛ-1 (рис.3) в динамике у больных вторичным ОА при РА выявлены статистически достоверные изменения, особенно на фоне 6-месячного курса лечения. Через 6 месяцев лечения в IV группе больных уровень цитокина ИЛ-1 достоверно снизился в в 1,3 раза, вместе с тем, в III группе пациентов показатели изменились в 1,5 раз, что свидетельствует о преимуществах применения лазерной терапии в комплексе с базисным лечением. Анализ влияния терапии на концентрацию ИЛ-1 в сыворотке крови больных РА с вторичным ОА отразил статистически достоверную (p<0,05) положительную динамику во всех группах, однако выраженное преимущество было отмечено у пациентов, получавших наряду с базисной терапией ингибитор интерлейкина-1. Максимальный эффект был достигнут к концу 6 месяца лечения. Вместе с тем статистически достоверной разницы между пациентами, которые наряду с традиционной терапией и диацереином прошли курс лазерной терапии и пациентами, получавшими 2-х- компонентную терапия (ингибитор интерлейкина-1 и базисная терапия), отмечено не было. Рис. 3 Динамика IL-1 в сравниваемых группах через 6 мес. лечения Наряду со снижением ИЛ-1 в сыворотке крови больных вторичным ОА при РА наблюдалась также положительная динамика других цитокинов воспаления, специфичных, как для РА, так и ОА: ИЛ-6 и ФНО-α (рис.4, рис.5) . Статистически достоверная динамика ИЛ-6 и ФНО-α, обусловленная антицитокиновым эффектом диацереина на фоне базисного лечения, была отмечена в I и во II группах больных. В I группе снижение ИЛ-6 и ФНО-α достигло 29,11±1,05* (*p<0,05) и 2,37±0,15* (*p<0,05) через 6 месяцев по отношению к исходным показателям 49,74±1,93 и 4,31±0,19. Во II группе больных также отмечена статистически достоверная динамика анализируемых показателей: изменения составили 40% и 43,5% соответственно, исходные значения варьировали в пределах 22,55±0,29 и 4,34±0,19. Применение лазерной терапии в комбинации с ингибитором интерлейкина-1 на фоне базисного лечения имеет преимущества по сравнению с терапией ингибитором интерлейкина-1 в комплексе с метотрексатом в отношении степени влияния на уровень цитокинов в сыворотке крови больных вторичным ОА при РА. На фоне базисного лечения в III и IV группах пациентов отмечена статистически достоверная тенденция в отношении снижения уровня ИЛ-6 и ФНО-α. При сравнении результатов преимуществ применения лазерной терапии в комплексе с традиционной терапией по отношению к базисной терапии отмечено не было. Безусловно, базисная терапия, а именно метотрексат является «золотым стандартом» в лечении больных РА, что и было отражено в нашем исследовании при оценке клинико-лабораторной динамики изучаемых показателей. Следует отметить высокую эффективность применения ингибитора интерлейкина-1 в комбинации с базисной терапией в отношении снижения уровня цитокинов в сыворотке крови не только по сравнению с исходными значениями, но и с монотерапией метотрексатом. Рис. 4 Динамика ФНО-α в сравниваемых группах больных через 6 мес. лечения Рис. 5 Динамика IL-6 в сравниваемых группах больных вторичным ОА при РА через 6 мес. лечения Ввиду повышенного внимания в нашей работе к вторичному ОА в качестве сопутствующего заболевания при РА, особый интерес представляло изучение не только содержания олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови изучаемой когорты больных, но и его динамики под влиянием различных схем лечения. Несмотря на исключение COMP -белка, изучаемого в проекте «Биомаркеры при остеоартрозе» из ряда достоверных БМ, используемых в фармакологических исследованиях, выявить степень дегенерации хряща при вторичном ОА у больных РА является крайне важной задачей. Уровень белка COMP достоверно снизился в I и II группах практически в 2 раза, достигнув значений 16,92±0,8* и 18,33±0,66* (p<0,001) против III и IV групп пациентов, где динамика составила 1:1,6 и 1:1,3 соответственно, значения составили 20,96±0,8* и 24,01±0,97** (*p<0,001, **p<0,05) (рис.6). Сравнительный анализ выявил статистически недостоверное различие полученных результатов в сравниваемых группах, с некоторым преимуществом I и II групп. Удалось практически достигнуть целевых значений уровня COMP, различия между группой контроля и I, II и III группами были статистически недостоверны. Отмечена статистически достоверная разница между уровнем COMP после лечения и показателем контроля (p<0,001). Рис. 6 Сравнительная оценка COMP у больных вторичным ОА при РА Выводы. В результате проведенного исследования выявлено, что в сыворотке крови больных вторичным остеоартрозом при ревматоидном артрите уровень провоспалительных цитокинов и олигомерного матриксного хряща достоверно превышал значения здоровых добровольцев, что подтверждает наличие воспалительных и дегенеративных изменений у обследуемых пациентов. Применение нового терапевтического подхода, основанного на использовании не только базисной терапии в комбинации с ингибитором интерлейкина-1, но и применении курса лазерной терапии, способствует уменьшению воспалительной активности заболевания, что проявляется в снижении индекса DAS 28. Новый терапевтический подход высокоэффективен в отношении снижения цитокинового профиля и олигомерного матриксного протеина хряща по сравнению с группами контроля, что подчеркивает выраженный противовоспалительный и структурно-модифицирующий эффект.