ANALYSIS OF PROTEIN AND LIPID FREE-RADICAL OXIDATION PROCESSES UNDER NORMAL AND PATHOLOGICAL CONDITIONS

Abstract


The article analyzes the role of free-radical oxidation (FRO) in the metabolism of cells; it is supposed to be one of the most important regulators of the metabolism serving as the basis for plastic and energetic maintenance of cells and the organism as a whole. The author puts emphasis on the significant role of FRO processes in the regulation of cell proliferation intensity as well as in the prostaglandins and catecholamines biosynthesis. Free-radical oxidation is a typical chain process with a degenerated branching proceeding by the free-radical mechanism in several stages. The multistage degradation of polyunsaturated lipids in free-radical reactions results in the formation of a range of primary, secondary, and end molecular products, which play an important role in the structural modifications of biomembranes and their physical-chemical properties changing. Any cell in the organism possesses constant conditions for FRO processes due to the presence of substrates (lipids and proteins), initiators and catalysts: reactive oxygen species and transition metal ions. At the same time, the content of free-radical oxidation products under normal conditions is not high. This is achieved through the continuous complex of biological mechanisms of the antioxidant defense system (ADS). The antioxidant defense system restricts the lipid and protein free-radical oxidation process at practically all stages and maintains the reactions at the relatively constant level. Free-radical reactions, which involve lipids and proteins under normal conditions, act as a nonspecific, pathogenic factor in pathologies initiating so-called «free-radical pathology» or oxidative stress. The intensification of free-radical oxidation processes as well as the antioxidant imbalance are the main signs of oxidative stress.

Процессы свободнорадикального окисления (СРО) занимают центральное место в метаболизме клетки. Они служат источником энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки и всего организма в целом: готовят пластический материал для создания и обновления клеточных структур, принимают непосредственное участие в самом построении этих структур, а также в реакциях, связанных с метаболизмом углеводов, липидов, белков, аминокислот. В реакциях митохондриального и микросомального окисления в результате неполного восстановления кислорода до воды могут образовываться его активные формы (АФК): супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пергидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода. Эти активные формы кислорода, реагируя, прежде всего, с ненасыщенными жирными кислотами, образуют так называемые перекисные соединения. Поэтому весь этот процесс, имеющий свободнорадикальный характер, получил название свободнорадикального окисления. Процессы свободнорадикального окисления липидов и белков являются одним из важных регуляторов метаболизма углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, лежащего в основе пластического и энергетического обеспечения функций клетки и организма в целом. Также они являются лимитирующим звеном регуляции морфофункционального статуса биологических мембран, их проницаемости и внутриклеточного гомеостаза. Следует также отметить немаловажную роль процессов свободнорадикального окисления в регуляции интенсивности пролиферации клеток, биосинтезе простагландинов и катехоламинов. Свободнорадикальное окисление является типичным цепным процессом с вырожденным разветвлением, протекающим по свободнорадикальному механизму в несколько стадий. В ходе ступенчатой деградации полиненасыщенных липидов в реакциях свободнорадикального окисления образуется целый ряд первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов, играющих важную роль в процессах структурной модификации биомембран и изменений их физико-химических свойств. Поскольку диеновая конъюгация в молекулах полиненасыщенных жирных кислот и их гидроперекиси появляются на самых начальных стадиях, то их относят к первичным продуктам свободнорадикального окисления липидов: диеновые конъюгаты и кетодиены. Аналогом первичных продуктов при СРО белков являются СО-концевые остатки аминокислот. Перекиси липидов являются сравнительно неустойчивыми веществами и легко подвергаются распаду, особенно в присутствии катализаторов - ионов металлов переменной валентности с образованием более устойчивых вторичных продуктов. К ним относятся следующие кислородсодержащие соединения: альдегиды и диальдегиды, в частности, малоновый диальдегид (МДА) - при свободнорадикальном окислении липидов. Битирозин (битирозиновые сшивки) - это вторичный продукт в свободнорадикальном окислении белков. Содержание первичных и вторичных продуктов СРО липидов и белков отражает реальную интенсивность процессов свободнорадикального окисления. Малоновый диальдегид и битирозин - вторичные продукты свободнорадикального окисления липидов и белков, взаимодействует с N-концевыми остатками аминокислот, белков и аминогрупп фосфолипидов с образованием конъюгированных флуоресцирующих соединений типа оснований Шиффа. Эти соединения являются более стабильными или конечными продуктами свободнорадикального окисления липидов и белков. Утилизация их в организме происходит с очень низкой скоростью, и в результате этого они накапливаются, являясь балластом, нарушающим функциональное состояние биомембран клеток. Высокая биологическая активность продуктов свободнорадикального окисления определяет два противоположных типа их действия в организме. Первичные продукты свободнорадикального окисления, присутствующие в норме в относительно невысоких концентрациях, оказывают позитивное действие, заключающееся в обратимых гидрофильно-гидрофобных превращениях жирнокислотных остатков мембранных фосфолипидов с позитивным изменением функционального состояния биомембран и активацией многих мембраносвязывающих ферментов. Вторичные продукты свободнорадикального окисления, имеющие помимо карбоксильной альдегидные и кетонные группы, оказывают уже повреждающее действие на структурно-функциональное состояние биомембран. В любой клетке организма постоянно имеются условия для протекания процессов свободнорадикального окисления, обусловленные наличием субстратов -липидов и белков, а также инициаторов и катализаторов: активных форм кислорода и ионов металлов переменной валентности. В то же самое время в норме содержание продуктов свободнорадикального окисления невысоко. Это достигается существованием постоянно функционирующего в организме комплекса биологических механизмов системы антиоксидантной защиты (АОЗ). Система АОЗ ограничивает процесс свободнорадикального окисления липидов и белков практически во всех его звеньях и поддерживает эти реакции на относительно постоянном уровне. Строгая регламентация реакций свободнорадикального окисления обеспечивается согласованным функционированием ферментативных и неферментативных механизмов системы антиоксидантной защиты, контролирующей уровень в организме активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков. Функционирующие в каждой клетке, органах, тканях и в организме в целом ферментативные и неферментативные механизмы антиоксидантной защиты играют исключительную роль в поддержании гомеостаза при взаимодействии организма с изменяющимися условиями внешней и внутренней среды, в обеспечении его жизнедеятельности. Центральная роль в ферментативном звене АОЗ принадлежит супероксиддисмутазе - она катализирует реакцию дисмутации супероксидного анион-радикала с образованием перекиси водорода, которая образуется в достаточно высоких количествах вследствие биохимических реакций, протекающих в митохондриях. В связи, с чем концентрация перекиси водорода становиться высокой, она способна оказывать токсическое действие на клетку, как сильный окислитель, В этой ситуации проявляют свою активность и субстрат-индуцируемые ферменты: каталаза и пероксидаза, нейтрализующие перекись до воды и кислорода, метаболизируемые клетками. Важное место в ферментативном звене антиоксидантной защиты, обеспечивающем защиту от повреждающего действия перекисей различной природы, принадлежит ферменту глутатионпероксидазе. Этот фермент является одним из компонентов анти-перекисного комплекса, включающего глутатион и глутатионредуктазу. Глутатионредуктаза осуществляет восстановление окисленного глутатиона, образующегося в процессе деятельности антиперекисной системы, тем самым поддерживая на достаточно высоком уровне восстановленный глутатион. Глутатион-серосодержащий трипептид, образованный аминокислотами - цистеином, глутаминовой кислотой и глицином. Он имеет почти yниверсальное распространение в тканях, присутствует в организме как в восстановленном, так и в окисленном состоянии. Глутатион участвует в транспорте аминокислот, обмене дисульфидов и поддержании сульфгидрильных групп в восстановленном состоянии. Основное значение глутатиона в системе АОЗ организма связано с важнейшей ролью, которую выполняет в ферментативном звене антиоксидантной системы в связи с функционированием глутатионпероксидаз и глутатион-Б-трансфераз. Таким образом, глутатион является субстратом для работы ферментов глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, а значит, необходимым для функционирования всего антиперекисного комплекса в целом. Помимо ферментативного звена, ограничивающего процесса свободнорадикального окисления на разных его стадиях, система антиоксидантной защиты организма включает в себя играющее не менее важную роль неферментативное звено, состоящее из низкомолекулярных эндогенных антиоксидантов с различным механизмом действия. Важное место в неферментативном звене системы АОЗ занимают токоферолы. Витамин Е (альфа-токоферол) является одним из основных эндогенных жирорастворимых антиоксидантов. Свою антиоксидантную функцию он может осуществлять тремя основными способами. 1. Созданием компактной мембранной архитектуры, которая предотвращает атаки активных форм кислорода на ненасыщенные жирнокислотные остатки мембранных фосфолипидов. 2. Витамин Е является эффективным «тушителем» синглетного кислорода. 3. ОН-акцептор анион-радикала кислорода и «перехватчик» свободных радикалов, непосредственно реагирующий с ними. Антиоксидантными свойствами обладают и соединения, содержащие сульфгидрильные группы, относящиеся к неферментативному звену оксидантной защиты. Это общие, белковые и небелковые тиолы группировки, которые взаимодействуют с активными формами кислорода, перекисными радикалами, восстанавливая последние до нетоксичных продуктов. Таким образом, в организме существует целый ряд взаимосвязанных антиоксидантных механизмов, основное назначение которых заключается в поддержании реакций свободнорадикального окисления на стационарном физиологическом уровне. На каждом этапе течения свободнорадикального окисления существует свой специализированный механизм, осуществляющий эти функции, часть его строго специфична, как, например, СОД. Другие, такие, как ГПО, ГРО, токоферол, обладают большой широтой действия и меньшей субстратной специфичностью. Взаимодействие ферментативного и неферментативного звеньев системы АОЗ между собой обеспечивает устойчивое протекание свободнорадикальных цепных реакций и поддержание на стационарном уровне концентраций активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов СРО липидов и белков. Таким образом, системой АОЗ осуществляется и обеспечивается строгая регламентация течения процессов свободнорадикального окисления липидов и белков в организме на необходимом для его жизнедеятельности уровне. Реакции свободнорадикального окисления, в которые вовлекаются липиды и белки в нормальных условиях, при развитии патологического процесса выступают как неспецифическое патогенетическое звено заболевания, вызывая так называемую «свободнорадикальную патологию» или окислительный стресс. Интенсификация процессов свободнорадикального окисления и дисбаланс в системе антиоксидантной защиты - основные проявления окислительного стресса (ОСС). При любой патологии в организме создаются условия для интенсификации свободнорадикального окисления в результате резко возрастают показатели молекулярных первичных, вторичных и конечных продуктов СРО, которые являются мощными прооксидантами, инициирующими, в свою очередь, свободнорадикальное окисление - «подобные порождают себе подобных» - развивается так называемый феномен «снежной лавины». Таким образом, при развитии патологического процесса свободнорадикальное окисление выступают как неспецифическое патогенетическое звено. Следующим этапом этого процесса является проявление функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном звеньях антиоксидантной защиты, которая не справляется с задачами регламентации и лимитирования уровней показателей активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов СРО, что создает условия для формирования «свободнорадикальной патологии» или окислительного стресса. При этом отмечена прямая связь между уровнем активных форм кислорода, свободных радикалов, молекулярных продуктов СРО и выраженностью окислительного стресса. Их избыток, как проявление окислительного стресса, приводит к нарушению функционального и структурного состояния клеточных биомембран, что является одним из ключевых направлений в развитии патологии. Таким образом, окислительный стресс необходимо рассматривать как один из механизмов патогенеза развития целого ряда заболеваний нервной системы.

M A Lutsky

Voronezh State Medical Academy

Email: Lustky@vmail.ru

M A Smelyanets

Voronezh State Medical Academy

  1. Рассеянный склероз: избранные вопросы теории и практики.Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М 2000.-639 с.
  2. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова.- М.: Медицина, 2001.- 376 с.
  3. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение / Б.С.Виленский. - СПб: Фолиант, 2002. -398 с.
  4. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / В.И.Скворцова // Журнал невропатологии и психиатрии.-2003.-№9.- С.20-25.
  5. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз/Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. - М.: Медицина, 2003. - 156 с.
  6. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания/ под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. - М., 2004. - 528 с.
  7. Луцкий М.А. Активность эндогенной системы антиоксидантной защиты организма// Луцкий М.А. и др. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. Журнал практической и теоретической биологии и медицины. Т. 9, №2. - Москва. - 2010. - С.281-284.
  8. Ken Uchino, Jennifer K.Pary, James C. Grotta. Acute Stroke Care/ Перевод с англ. под ред. чл.-кор. РАМН В.И. Скворцовой. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. - 232 с.

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 0

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies