OPTIMIZATION OF THERAPY OF INFECTIOUS MONONUCLEOSIS EPHTEIN-BARR OF VIRUS ETIOLOGY IN CHILDREN

Full Text

Актуальность. Значение изучения ИМ обусловлено широкой циркуляцией возбудителя в человеческой популяции, специфической тропностью вируса к иммунокомпетентным клеткам, отсутствием средств специфической профилактики и этиотропной терапии. Естественная восприимчивость человека к ВЭБ высока (он поражает 80-100% человечества), причем первичное инфицирование происходит преимущественно в детском возрасте. По результатам наших исследований (Кокорева С.П. и соавторы, 2007) у детей дошкольного возраста из детских организованных коллективов города Воронежа инфицированность ВЭБ составляет 79,3%. Среди женщин фертильного возраста Воронежа и Воронежской области инфицированность достигает почти 90%, а у лиц старше 30 лет приближается к 100%. ВЭБ, как и все герпесвирусы, оказывают иммуносупрессивное действие с нарушением иммунного ответа по клеточному и гуморальному типам, факторам врожденного иммунитета, что отражает суть ЭБВИ, в том числе и ИМ как болезни иммунной системы, является одним из факторов формирования группы часто болеющих детей (ЧБД) и может определять неблагоприятный исход заболевания. Поэтому лечение ИМ представляет большие трудности, так как ни один из известных противовирусных препаратов не позволяет полностью элиминировать вирус из организма. Некоторые авторы сообщают об успешном применении ряда противовирусных препаратов (ацикловир, циклоферон и др.) в составе комплексного лечения ВЭБ-ассоциировнного ИМ у детей, тогда как по мнению других, эти средства не эффективны и применение противовирусной терапии не влияет не исход заболевания. Сложившая ситуация требует новых подходов к оптимизации терапии ВЭБ-ассоциированного ИМ у детей. Назначение детям с ИМ, обусловленным как острой первичной инфекцией так и реактивацией хронической ЭБВИ, комбинированной противовирусной терапии виферона с сочетании с изопринозином коротким курсом способствует уменьшению длительности клинических проявлений в острый период заболевания, формированию латентной формы инфекции, сокращению заболеваемости ОРВИ в течение года после перенесенной инфекции и, соответственно, сокращению группы ЧБД. Виферон разработан в отделе интерферонов НИИ Эпидемиологии и Микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, запатентован (патент №2024253), зарегистрирован в Фармакологическом комитете МЗ РФ (регистрационный номер 96/432/5). Производится ООО «Ферон», Москва (лицензия №64/349/96 от 25.12.96, приказ МЗ РФ №432 от 31.12.96). Препарат представляет собой свечи для ректального использования на основе масла какао, включающие α2βрекомбинантный интерферон 150 000 МЕ, токоферола ацетат - 2,5 мг, аскорбиновой кислоты - 15 мг (виферон-1); в состав виферона-2 интерферона входит 500 000 МЕ, токоферола ацетата - 2,5 мг, аскорбиновой кислоты - 22 мг. Свечи Виферон-1 (150 000 МЕ интерферона α-2b) получали дети младше 7 лет, Виферон-2 (500 000 МЕ α-2b) - старше 7 лет по 1 суппозиторию 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 10 дней. Виферон представляет собой противовирусный препарат, обладающий иммуномодулирующим эффектом, способен активировать противовирусный иммунитет через интерфероновый механизм, а также модулировать иммунологическую реактивность, преимущественно Т-клеточный иммунитет. Кроме этого виферон способен купировать воспалительные реакции, не обладая при этом побочными эффектами. Изопринозин (инозин пранобекс) - иммуномодулятор широкого спектра действия: усиливает дифференцировку и функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, повышает накопление эндогенного интерферона, стимулирует активность натуральных киллеров и макрофагов. Проявляет выраженное противовирусное действие, оказывая непосредственное торможение репликации вирусов на стадиях транскрипции и трансляции. Изопринозин за счет изменения стереохимической структуры рибосом подавляет синтез вирусных белков и тормозит репликацию широкого спектра ДНК- и РНК- содержащих вирусов. Обладает иммунокоррегирующей активностью - модулирует иммунный ответ по клеточному типу, стимулирует продукцию антител, цитокинов, интерферона, повышает функциональную активность макрофагов, нейтрофилов и естественных киллерных клеток. Изопринозин назначался в дозе 50 мг/кг в сутки в 3-4 приема внутрь в течение 10 дней. Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 76 детей с ИМ: 32 человека с ИМ, вызванным острой ЭБВИ, 44 ребенка - с реактивацией хронической ЭБВИ. Анализ клинической эффективности различных противовирусных препаратов в составе комплексного лечения инфекционного мононуклеоза в зависимости от формы ЭБВИ оценивался по динамике регресса клинических проявлений в острый период заболевания. Дети с ИМ (32 человека) при первичном инфицировании ВЭБ были разделены на две сопоставимые подгруппы. В протокол лечения первой подгруппы (20 человек) помимо стандартной терапии входило назначение виферона. Вторая подгруппа пациентов (12 человек) помимо общепринятой получала комбинированную противовирусную терапию изопринозином в сочетании с вифероном. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, полу и клинико-лабораторным показателям. Группу контроля составили дети с ВЭБ-ассоциированным ИМ, обусловленным первичным инфицированием (16 человек), в схему лечения которых противовирусные препараты не включались. Полученные результаты и их обсуждение. Сравнительная характеристика длительности основных клинических симптомов ИМ в днях у детей с острой первичной ЭБВИ с учетом противовирусной терапии и группы контроля приведена в таблице 1. Таблица 1. Сравнительная характеристика длительности клинических симптомов ИМ у детей с ОЭБВИ с учетом противовирусной терапии Продолжительность клинических симптомов (дни) 1 подгруппа (виферон) N=20 2подгруппа (виферон+ изопринозин) N=12 группа контроля N=16 Температура 6,1±0,68 5,17±0,58* 7,56±0,89 Интоксикация 9,95±0,82 7,67±0,96** 12,13±0,84 Заложенность носа 12,71±0,86 11,42±1,17* 15,52±1,48 Налеты в зеве 6,47±0,54 6,57±0,75 6,71±0,4 Гепатомегалия 13,59±0,8* 11,6±0,72**** 16,4±0,53 Спленомегалия 13,5±1,15 11,0±0,8 13,5±1,61 * - достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р≤0,05 ** - достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р≤0,01 **** - достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р≤0,001 У детей с острой первичной ЭБВИ при монотерапии вифероном выявлена тенденция к более быстрому купированию клинических симптомов заболевания, достоверно быстрее происходило сокращение размеров печени. У пациентов, получавших комбинированную противовирусную терапию, наблюдалось достоверное уменьшение длительности температурной реакции и интоксикационного синдрома, быстрее происходило восстановление носового дыхания. Отмечалась тенденция к уменьшению спленомегалии. Независимо от разных схем проводимой противовирусной терапии гнойный тонзиллит купировался через 6-8 дней. В процессе лечения побочных действий препаратов выявлено не было. В зависимости от применяемых схем противовирусной терапии 44 ребенка с реактивацией ХЭБВИ также были разделены на 2 подгруппы. В первую подгруппу (28 человек) вошли пациенты, получавшие монотерапию вифероном, во вторую (16 человек) - комбинацию виферона и изопринозина по выше описанной схеме. В группу контроля вошли дети (16 человек) с реактивацией ХЭБВИ, которые не получали иммунотропные препараты. Сравнительная характеристика длительности основных клинических симптомов ИМ в днях у детей с реактивацией ХБВИ с учетом различных схем иммунотропных препаратов и группы контроля приведена в таблице 2. Таблица 2. Сравнительная характеристика длительности клинических симптомов ИМ у детей с реактивацией ХЭБВИ с учетом противовирусной терапии Продолжительность клинических симптомов (дни) 1подгруппа (виферон) N=28 2 подруппа (виферон+ изопринозин N=16 группа сравнения N=16 Температура 6,89±0,6 5,44±0,59* 7,44±0,75 Интоксикация 11,89±0,65 9,0±0,78* 11,88±0,84 Заложенность носа 12,5±0,88 8,88±0,44* 11,93±1,21 Налеты в зеве 5,46±0,37* 5,54±0,31* 6,5±0,34 Гепатомегалия 12,86±0,97** 14,31±0,87* 16,4±0,53 Спленомегалия 12,65±0,93 13,13±0,99 13,5±2,62 * - достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р≤0,05 ** - достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой при р≤0,01 Применение виферона при ИМ, вызванном реактивацией ХЭБВИ, быстрее купирует гнойный тонзиллит и способствует сокращению размеров печени. У детей, получавших комбинацию виферона и изопринозина, наблюдалось достоверное уменьшение продолжительности всех клинических симптомов ИМ за исключением спленомегалии. Так, в сравнении с группой контроля температура снижалась раньше в среднем на 2 дня, интоксикации купировалась быстрее на 2-3 дня, носовое дыхание восстанавливалось раньше на 3дня. Побочные эффекты у детей с реактивацией ЭБВИ отсутствовали. Для оценки исходов ВЭБ-ассоциированного ИМ в зависимости от схем противовирусной терапии в остром периоде заболевания и численности группы ЧБД с учетом формы ЭБВИ повторное обследование детям было проведено через год после перенесенного заболевания. Исходы ИМ с учетом противовирусной терапии при острой первичной и реактивации ХЭБВИ представлены в таблице 3. Таблица 3. Исход инфекционного мононуклеоза при ОЭБВИ и реактивации ХЭБВИ с учетом терапии Исходы ЭБВИ 1 группа (ОЭБВИ) 2 группа (ХЭБВИ) 1 подгруппа (виферон) N=20 2 подгруппа (виферон+ изопринозин) N=12 1 подгруппа (виферон) n=28 2 подгруппа (виферон+ изопринозин) n=16 абс % абс % абс % абс % Латентная 10 50 7 58,3 - - 4 25* Хроническая активная 1 5 1 8,3 10 35,7 1 6,3* Хроническая неактивная 9 45 4 33,3 18 64,3 11 68,8 * - достоверность различий показателей в группах при р<0,05 При использовании разных схем противовирусной терапии, применяемых в остром периоде ИМ при первичном инфицировании ВЭБ исходы ЭБВИ статистических отличий не имели. Процент ЧБД в сравниваемых подгруппах был одинаков, он составил 25%. В случае реактивации ХЭБВИ при использовании монотерапии вифероном «здоровое носительство» через год после перенесенного ИМ не сформировалось, в то время как при лечении вифероном в сочетании с изопринозином оно зарегистрировано у каждого четвертого пациента (р<0,05). У каждого третьего переболевшего ИМ первой подгруппы через год сохранялись признаки активности хронического процесса и только у 6,3% детей второй (р<0,05). Категории ЧБД после перенесенного ИМ при монотерапии вифероном была в 2 раза больше чем при использовании комбинации виферона и изопринозина: 71,4% и 31,3% соответственно (р<0,05). Исходы ИМ с учетом репликативной активности ВЭБ на момент начала противовирусной терапии ВЭБ в острый период ИМ при острой первичной и реактивации ХЭБВИ представлены в таблице 4. Таблица 4. Исходы ВЭБ-ассоциированного ИМ с учетом ПЦР крови на момент начала противовирусной терапии Исходы ЭБВИ ОЭБВИ ХЭБВИ ПЦР+ n=24 ПЦРn=8 ПЦР+ n=32 ПЦРn=12 абс % абс % абс % абс % Латентная 13 54,2## 4 50# 4 12,5* - - Хроническая активная 1 4,2 1 12,5# 3 9,4** 8 66,7 Хроническая неактивная 10 41,7# 3 37,5 25 78,1* 4 33,3 *- достоверность различий показателей в группах при р<0,05 **- достоверность различий показателей в группах при р<0,01 # - достоверность различий показателей в подгруппах при р<0,05 ## - достоверность различий показателей в подгруппах при р<0,01 Эффективность противовирусной терапии в отношении исходов ИМ при первичном инфицировании ВЭБ не зависит от репликативной активности возбудителя на момент применения этиотропного лечения. Заболеваемость детей ОРИ в течение года после ОЭБВИ при ПЦР+ и ПЦР- в момент применения противовирусной терапии не изменилась. Так, при наличии ДНК ВЭБ в крови группа ЧБД составила 6 человек (25%), при отсутствии - 2 (25%). Противовирусная терапии ИМ (реактивация ХЭБВИ) при наличие репликации вируса способствует формированию через год более благоприятных исходов инфекции. Так, при ПЦР+ на момент проведения противовирусного лечения только в 9,4% случаев формируется хроническая активная инфекция персистирующая с признаками активности, в то время как в подгруппе с ПЦР- хроническая персистирующая инфекция с признаками активности отмечается в 7 раз чаще. У 12,5% больных в первой подгруппе формируется «здоровое носительство», которое у детей с отсутствием репликативной активности ВЭБ отсутствует. Все дети второй группы с ПЦР- (12 человек) после перенесенного ИМ вошли в группу ЧБД, при ПЦР+ - только 13 человек (40,5%) (р<0,005). Выводы. Таким образом, использование виферона в сочетании с изопринозином коротким курсом в комплексной терапии ВЭБ-ассоциированного ИМ привело к более быстрому купированию клинических проявлений заболевания как при первичном инфицировании ВЭБ, так и при реактивации хронической ЭБВИ. Кроме этого, при ИМ, вызванном реактивацией ХЭБВИ комбинированная противовирусная терапия способствует формированию латентной инфекции у каждого четвертого ребенка и сокращает группу ЧБД в 2,3 раза, особенно при наличии репликации вируса в крови на момент ее проведения. Данная схема противовирусной терапии успешно применяется для лечения ВЭБ-ассоциированного ИМ у детей в детских поликлиниках и стационарах города Воронежа, что позволило сократить продолжительность заболевания и количество эпизодов ОРИ в течение года после перенесенной инфекции.

About the authors

V B Kotlova

VSMA names after N.N. Burdenko

S P Kokoreva

VSMA names after N.N. Burdenko

References