INTERLEUKIN 28B GENE POLYMORPHISM - AS NEW PROGNOSTIC EVALUATION OF TREATMENT EFFICACY OF CHRONIC VIRAL HEPATITIS C

Full Text

Актуальность. Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С как в нашей стране, так и в мире постоянно растет. По последним данным в мире насчитывается от 170 млн. до 300 млн. инфицированных вирусом гепатита С. По частоте вирусный гепатит С (ВГС) стоит на одном из первых мест среди всех инфекций, передающихся парентеральным путем [1, 3, 8]. Хронический гепатит С (ХГС) является одной из причин формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы печени [8, 9]. Кроме того, ХГС является ведущей причиной трансплантации печени в мире и в России [2, 8]. Проблема усугубляется тем, что в течение длительного времени для большинства инфицированных типично длительное бессимптомное течение, вплоть до цирроза печени [7]. Противовирусная терапия (ПВТ) препаратами интерферона и рибавирина продолжает оставаться единственным методом лечения, позволяющим добиться эрадикации вируса и предотвратить развитие осложнений HCV-инфекции. Течение и прогноз эффективности лечения ХГС зависит от многих факторов, таких как, пол, возраст больного, расовая принадлежность, вирусная нагрузка, генотип вируса, выраженность фиброза печени [2, 4]. Благодаря исследованиям последних лет появилась возможность прогнозирования результатов комбинированной ПВТ у больных ХГС, инфицированных генотипом 1 HCV. Речь идет о полиморфизме гена интерлейкина 28В (IL-28B), определяющий чувствительность иммунной системы пациента к стимуляции интерфероном-α. Цель работы: изучить влияние полиморфизма гена ИЛ-28В (rs12979860 и rs8099917) на эффективность проводимой комбинированной ПВТ у ХГС генотипом 1в. Материалы и методы: было обследовано 25 пациентов (11 мужчин и 14 женщин) с диагнозом ХГС генотип 1в, находящихся на обследовании и лечении в БУЗ ВОКИБ гепатологического отделения. Средний возраст больных составил 44,1±15,1 лет. Продолжительность болезни, по данным эпидемиологического анамнеза, составил от 1 до 11 лет. Все пациенты обследовались согласно общепринятым стандартам. У всех пациентов в сыворотке крови определялись маркеры инфицирования HСV (аHCV IgG, аHCV IgM) методом иммуноферментного анализа (ИФА). С целью подтверждения активной репликации вируса проводился качественный и количественный анализ для выявления РНК HСV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Количество вируса в сыворотке крови наблюдалось в широких пределах от 3,1х103 до 3,6х106. Показатели сывороточных аминотрансфераз у больных ХГС были выше нормы у всех больных. Большинство пациентов (76%) имели уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 3 норм. Показатели АЛТ до 5 норм выявлены у 16% пациентов. Высокая активность АЛТ (более 5 норм) была обнаружена только у 8% пациентов. У всех исследуемых больных регистрировались различные сопутствующие соматические заболевания. Чаще всего отмечалась патология желудочно-кишечного тракта (хронический панкреатит, дуоденит, гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Эта группа заболеваний выявлена у 84% больных ХГС. Патология желчевыводящих путей (дискинезия ЖВП, хронический холецистит) наблюдались у 52% пациентов. Болезни сердечно-сосудистой и эндокринной систем встречалась у 20% и 4% соответственно. При ультразвуковом исследовании у всех больных наблюдались гепатомегалия и диффузные изменения печени. Всем больным проводилась пункционная биопсия печени (ПБП) по Mengini дважды (до и после лечения противовирусныити препаратами). Проводился морфологический анализ полученных гистологических препаратов, оценивая параметры активности гепатита по R.G. Knodell с соавторами (1981) и фиброза по V. Desmet (1994) с использованием систем METAVIR. Минимальная степень активности (1-3 балла) была зарегистрирована у 52% пациентов, низкая степень активности (4-8 баллов) наблюдалась у 44% больных, умеренная степень активности (9-12 баллов) выявлялась реже - в 4% случаев. Гистологическая активность более 13 баллов выявлено не было. У большинства больных фиброз отсутствовал или был слабо выражен. С фиброзом 0 баллов наблюдалось 40% пациентов. Слабый фиброз был выявлен у 28%, умеренный и тяжелый фиброз наблюдался редко (в 6% случаев). Цирроз выявлен у 20% исследуемых больных. У всех больных в анамнезе была проведена комбинированная ПВТ (13 пациентов получали лечение с использованием препаратов интерферона короткого действия и 12 человек - пегилированные интерфероны). Обе схемы лечения включали в комплексную терапию рибавирин. Длительность терапии в обоих случаях составила 48 недель. Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) оценивалось как показатель эффективности терапии. УВО - неопределяемый уровень РНК HCV в сыворотке крови через 24 недели после прекращения терапии [5]. Всем пациентам было проведено определение полиморфизма гена IL-28В (rs12979860 - генотипы CC, CT, TT и rs8099917 - генотипы TT, TG, GG) с помощью ПЦР в режиме реального времени. Результаты. Среди включенных в исследование пациентов УВО после проведенной ПВТ был достигнут у 18 (72%) больных. Пациенты, не ответившие на терапию, составили 28% (7 человек). У пациентов с УВО определялся благоприятный аллель гена IL-28В с генотипом rs12979860 (СС) или rs8099917 (ТТ) достоверно чаще (в 6,7 раз), чем у больных не ответивших на специфическую терапию. В то же время, неблагоприятный аллель генотипа rs12979860 TT и rs8099917 GG встречался в 4,1 раз чаще у пациентов не достигших УВО. Быстрый вирусологический ответ (БВО) среди пациентов с УВО наблюдался в 100% случаев. Уровень вирусной нагрузки у большинства из них (75% больных) до лечения расценивался как низкий. Уровень АЛТ в сыворотке крови до лечения составил 605,3±225,5 нМ/сл., и быстро (в течение 2-3- недель с начала проводимой терапии) нормализовался. В 82,1% случаях до лечения определялся слабовыраженный фиброз или его отсутствие. В этой группе пациентов (у 76%) выявлена только патология со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение пегилированными интерферонами в сочетании с рибавирином получали 55% больных, 45% - интерфероны короткого действия так же в сочетании с рибавирином. Достоверных различий в достижении УВО при этих схемах лечения нами не выявлено. У пациентов, не достигших УВО, БВО не наблюдался. Исходный уровень виремии до лечения у большинства пациентов не достигших УВО, был средним или высоким. Среди сопутствующих заболеваний у данной группы больных, выявлялись, помимо патологии желудочно-кишечного тракта, такие заболевания как сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит, псориаз. У большинства (67% пациентов), до лечения определялся тяжелый фиброз или компенсированный цирроз печени. Лечение пегилированными интерферонами в сочетании с рибавирином получили 54% больных, 46% - интерфероны короткого действия в сочетании с рибавирином. Достоверных различий в эффективности ПВТ нами так же не выявлено. Выводы. 1. Полиморфизм гена IL -28В в сочетании с другими генетическими признаками (генотип вируса, возраст) может иметь большую прогностическую ценность в достижении УВО. 2. Достижение устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной терапии зависит от наличия сопутствующих заболеваний в анамнезе у пациентов. 3. Не выявлено достоверных различий между схемами ПВТ с использованием интерферонов короткого действия и пегилированными интерферонами.

About the authors

UG G Pritulina

Voronezh State Medical Academy

GV V Fil

Voronezh State Medical Academy

References