DIFFERENTIAL IMMUNOTHERAPY OF THE DIFFERENT PYO- INFLAMMATORY DISEASES

Full Text

Актуальность. Особенностями развития инфекционных заболеваний вообще и гнойно-воспалительных в частности сегодня: является прогрессивное увеличение их частоты; изменение характера течения - возрастание риска хронизаций, вторичных заболеваний; формирование нарушений иммунологической реактивности (супрессии, активации), низкой эффективности лечения за счет индукции у патогномоничных штаммов возбудителей поливалентной антибиотикорезистентности [2]. К этому следует добавить иммунодепрессивные эффекты базового лечения инфекций, которые усугубляют имеющиеся или индуцируют новые иммунопатологические феномены [2, 3]. Одним из решения указанной проблемы является проведения адресной иммунотерапии, направленной на коррекцию изменений антиинфекционной резистентности у больных. Под иммунотерапией инфекций понимают дополнительное использование в лечении больных вакцин, анатоксинов, сывороточных препаратов, стимуляторов антиинфекционной резистентности или их комбинаций [1]. Целью проведенного исследования явилось иммуно-лабораторное обоснование проведения дополнительной дифференцированной иммунотерапии гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей. По сути эта патология является примером госпитальных инфекций. Материал и методы исследования. Иммунологическое обследование больных реализовали до и после традиционного для каждой нозоформы лечения. Содержание клонов и субклонов лимфоцитов осуществляли иммунофенотипированием методом проточной цитометрии. Для идентификации Т-В-клеток, их регуляторных субпопуляций, фагоцитов, НК-клеток использовали моноклональные антитела CYTO-STAT tetraCHROM. Для оценки функциональной активности нейтрофилов использовали спонтанный и индуцированный индукторами фагоцитоза липополисахаридами тесты с нитросиним тетразолием. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов осуществлялось спектрофотометрическим методом по Haskova. Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G реализовалось методом радиальной иммунодиффузии в геле с помощью моноспецифических сывороток против иммуноглобулинов человека. Концентрацию цитокинов: интерлейкинов -4,6,8 (ИЛ-4,6,8), фактора некроза опухолей альфа (ФНО) в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом. Достоверность полученных данных обеспечивалась предварительной рандомизацией пациентов в группах, репрезентативностью выборки, стандартизацией клинико-лабораторного мониторинга, лечения больных, адекватного математического анализа полученных результатов - выравнивание цифровых рядов с помощью поправки Йетса, определение степени изменений лабораторных показателей, использование частотного, результирующего частотного, корреляционного, графического, рангового анализов, формирование, с помощью коэффициента диагностической значимости, исходной, итоговой формул расстройств иммунной системы, мишеней иммунокоррекции, рейтинга эффективности воздействий, разработкой лабораторных показаний для назначения вариантов модуляции. Перед проведением статистического анализа предварительно определялась нормальность распределения полученных показателей и с учетом этого избирался соответствующий критерий - Стьюдента или Вилкоксона-Манна-Уитни. Алгоритм наблюдений был стандартным: пациенты подвергались иммуно-лабораторному обследованию при поступлении в стационар и через 2-3- недели после реализации традиционного лечения и его комбинации с фармакологическими, немедикаментозными модуляторами, их сочетанием. У пациентов регистрировали изменения от нормативного уровня здоровых лиц отдельных лабораторных и иммунологических показателей, с помощью коэффициента диагностической ценности определяли состав формул расстройств иммунной системы (ФРИС), мишеней отдельных корригирующих воздействий (ФМИ), а так же динамику изменений звеньев иммунитета в процентах. Полученные результаты и их обсуждение. У больных с глубокой пиодермией в остром периоде заболевания показано снижение уровня Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-клеток, иммунных глобулинов класса А, фагоцитарного показателя, числа, спонтанного и активированного теста с нитросиним тетразолием, увеличение содержания тяжелых иммунных глобулинов класса М, циркулирующих иммунных комплексов, провоспалительных интерлейкинов 6 и 8 на фоне лимфопении, накопления незрелых и зрелых гранулоцитов (палочко- и сегментоядерных нетрофилов). Интегральная оценка состояния отдельных звеньев иммунитета показало подавление клеточного и фагоцитарного иммунитета на 100 и 75%, гуморальная защита и параметры, характеризующие воспаление, были активированы на 20 и 42%. Включение в традиционное терапевтическое пособие при глубокой пиодермии различных модулирующих препаратов повысило общую иммунотропную эффективность лечения и реализовало дифференцированные мишени действия комбинации препаратов на антиинфекционную резистентность. Так, базовое лечение глубокой пиодермии способствовало динамике следующих ключевых параметров - НСТсп+3НСТак+3ЦИК-2; его комбинация с диуцифоном - СD4+3Э+3Лф+3; с даларгином - СD19+3IgA+2ИЛ4+2; с полиоксидонием - СD11в+3СD8+3Э¯2; с даларгином, диуцифоном, полиоксидонием одновременно - СD11в+3СD8+3Э-¯2 с энтеральными сорбентами - НСТсп+3ФЧ+2СD8+3, с аутогемотерапией - НСТсп+3ФЧ+2(СD3+2 СD4+2); с тимогеном - СD3+3СD4+3НСТсп+3; с ридостином - НСТак+3СD3+3Лф+2; с имунофаном - ФП+3СD8+3Э¯2 с озонированным хлоридом натрия - Э¯3СD19+3ЦИК¯3; с гипоксеном - ФЧ+2СD19+2СD3+2; с озоном и гипоксеном - СD3+3ЦИК¯2ФП+2. Дополнительную информацию дает оценка вариаций изменений отдельных звеньев антиинфекционной резистентности у больных с данной патологией после проведенного лечения в целом. Установлено, что максимальную одинаковую коррекцию клеточных параметров вызвали: диуцифон, полиоксидоний, аутогемо-терапия, комплекс диуцифона с даларгином и полиоксидонием. Аналогичный эффект при исследовании гуморальных показателей реализовали - диуцифон и тимусные производные. В плане положительного действия на фагоцитоз высокая активность зарегистрирована у даларгина, полиоксидония, имунофана, сочетания озонированного хлорида натрия с гипоксеном и диуцифона с даларгином и полиоксидонием. Предельное устранение воспаления было установлено при назначении больным с ГП имунофана, «озона» + гипоксен. В результате наивысшая иммунотропная действенность была документирована у аутогемотерапии; далее одинаково - у полиоксидония или у диуцифона с даларгином и полиоксидонием; затем - у имунофана или у «озона» с гипоксеном; несколько уступали им в эффективности - ридостин; диуцифон или тимусные производные; энтеральные сорбенты; один озонированный физиологический раствор. На последнем месте расположилось одно базовое лечение. При другом варианте гнойно-воспалительного процесса - гнойных инфекциях мягких тканей была выявлена несколько иная картина иммунологических расстройств. У больных отмечалось наличие воспаления (по увеличению концентрации провоспалительного интерлейкина 8, количества эозинофилов и моноцитов); супрессия Т-звена иммунитета (дефицит носителей СД3 , СД4, накопление Т-супрессоров); уменьшение содержания В-клеток, гипоиммуноглобулинемия по классу G на фоне стимуляции - циркулирующих иммунных комплексов, молекул средней массы. Формула расстройств иммунной системы отобрала следующие диагностически значимые параметры - СD8+3Э+3СD19¯2. Основными мишениями использованных вариантов лечения гнойных инфекций мягких тканей соответственно оказались: традиционного лечения - СD4+2IgG+2Э¯2; его сочетания с донорским гаммаглобулином - ФЧ+3НСТак+3IgG+3; с ридостином - СD4+2СD19+2ИЛ4+2; с гаммаглобулином и ридостином - ИЛ-3 СD3+3IgM+3; с ликопидом - СD11в+2 ФП+2IgG+2; с деринатом - Лф+3СD3+3НСТсп+2; с ликопидом и деринатом - Лф+3МСМ¯2ФП+3; с полиоксидонием - НСТсп+2 Ig A+2СD19+3; с полиоксидонием + донорский гаммаглобулин - IgG+3ФЧ+3НСТсп+2. Итоги определения общих изменений основных звеньев иммунитета у больных до и после лечения. В остром периоде гнойных инфекций мягких тканей показано подавление трех основных систем иммунитета, соответственно в 100, 75 и 50% на фоне стимуляции воспаления по 75% изученных показателей. При этом предельная нормализация клеточных параметров была достигнута при использовании в терапии пациентов комбинации полиоксидония с донорским гаммаглобулином. Позитивное влияние на гуморальный статус оказали - полиоксидоний, донорский гаммаглобулин, полиоксидоний + гаммаглобулин и ликопид + деринат. Фагоцитоз в наибольшей степени был нормализован при проведении пациентам традиционного лечения и его комбинации с полиоксидонием. Наибольшее устранение воспаления при ГИМТ было документировано при комплексном применении ликопида с донорским гаммаглобулином. Рейтинговый алгоритм использованных вариантов фармакологический модуляции распределил все воздействия в следующем порядке: базовое лечение с ридостином или с ридостином и донорским гаммаглобулином; тоже - с полиоксидонием и сывороточным препаратом; тоже - с ликопидом и деринатом или с полиоксидонием; тоже - с гаммаглобулином, с деринатом, с ликопидом. Наименее активным оказалось одно традиционное терапевтическое пособие больным с гнойной инфекцией мягких тканей. В общем низкоудовлетворительный иммунокоррегирующий результат от применения моно- и двухкомпонентной иммунотерапии поставили на повестку реализацию двух вариантов четырех- компонентной модуляции больных с гнойными инфекциями мягких тканей. В качестве иммунотропных воздействий были избраны - 2 синтетических, нуклеиновый, сывороточный и метаболический препараты и их различные комбинации. Восходящий рейтинг их мобильного действия оказался следующим - сочетание дерината с ликопидом (9 параметров), композиция ридостина с донорским гаммаглобулином, полиоксидонием и цыгапаном (10 показателей) и одинаково - комплекса ридостина с гаммаглобулином или дерината с ликопидом, сывороточным препаратом и цыгапаном (по 12 видов стимулированных реакций). Обращает на себя внимание следующая закономерность отсутствия зависимости выраженности действия от количества назначенных больному иммунотропов. Например, четырехкомпонентная коррекции больных с гнойной инфекцией мягких тканей уступала по активности двукомпонентной см. таблицу. В результате использования 6 различных методов математического анализа полученных результатов все варианты иммунотерапии по снижающейся выраженности были распределены в следующем порядке - комплекс базового лечения с деринатом, ликопидом, гаммаглобулином и цыгапаном; тоже - с ридостином, гаммаглобулином, полиоксидонием, цыгапаном; тоже - с деринатом, ликопидом или с ридостином, гаммаглобулином; тоже - с деринатом; тоже- с полиоксидонием, тоже - с ридостином; тоже - с ликопидом; тоже - с цыгапаном; тоже - с донорским гаммаглобулином. Таким образом на данной клинической модели, при комплексировании данных модуляторов было показано определенное преимущество полииммунотерапии перед моно- и бивоздействиями. Лабораторные показания для дополнительного назначения пациентам, страдающим гнойной инфекцией мягких тканей отдельных модуляторов и их сочетаний были следующими. При лимфо- и монопении, подавлении резервной кислородпродуцирующей активности нейтрофилов периферической крови - комбинация дерината с ликопидом, донорским гаммаглобулином, цыгапаном. При торможении поглотительной способности фагоцитов, Т-лимфопении и гипоиммуноглобулинемии по классу G - композиция ридостина с гаммаглобулином, полиоксидонием, цыгапаном. При снижении уровня недифференцированных лимфоцитов, накоплении молекул средней массы, уменьшении фагоцитарного показателя - двукомпонентная коррекция деринатом с ликопидом. При избытке провоспалительного интерлейкина 8, недостаточности Т-клеток и тяжелых иммунных глобулинов - назначение ридостина с гаммаглобулином. При угнетении лимфоцитарного кровяного ростка снижении числа СД3-позитивных клеток и величины спонтанного теста с нитросиним тетразолием - дерината. При торможении поглотительной активности фагоцитов, падении уровня Т-клеток и избытке молекул средней массы - полиоксидония. При дефиците СД4- и СД19 клеток, недостаточности противовоспалительного цитокина - интерлейкина 4 - ридостина. При уменьшении количества периферических фагоцитов, фагоцитарного показателя и гипоиммуноглобулинемии G - ликопида. При угнетении поглотительной активности лейкоцитов, гипериммуноглобулинемии по классу М и эозинофилии - цыгапана. При снижении фагоцитарного числа на фоне ингибиции образования кислородных радикалов в нейтрофилах и их накоплении - донорский гаммаглобулин. Выводы. 1. При оценке иммунного статуса больных страдающих глубокой пиодермией и гнойными инфекциями мягких тканей определены типовые изменения факторов антиинфекционной резистентности - формулы расстройств иммунной систем. 2. Проведение традиционной для каждой нозоформы заболеваний терапии не обусловило надлежащего устранения иммунологических расстройств. 3.Дополнительное назначение пациентам иммунотропных препаратов повышает корригирующую эффективность комплексного лечения. 4. Комбинированная четырехкомпонентная иммунотерапия имеет определенное преимущество перед введением больных одного или двух иммунотропных лекарственных средств.

About the authors

V A Zemskova

Voronezh N.N. Burdenko Medical Academy

G V Dobrosotskikh

Voronezh N.N. Burdenko Medical Academy

Email: galina4414@yandex.ru

I I Zurichina

Voronezh N.N. Burdenko Medical Academy

D I Korunjak

Voronezh N.N. Burdenko Medical Academy

A V Tolmacheva

Voronezh N.N. Burdenko Medical Academy

References