EVOLUTION OF TREATMENT OF TUMORS OF THE CNS IN CHILDREN. WHAT HAS CHANGED IN 20 YEARS

Full Text

Актуальность. В настоящее время опухоли центральной нервной системы (ЦНС) занимают второе место среди онкологических заболеваний у детей после гемобластозов и составляют 18-20 %. Ежегодно в России заболевают 1,4 на 100000 детей в возрасте до 16 лет, что составляет примерно 600 новых случаев в год. В странах Европы и США распространенность колеблется от 2 до 5 на 100000 детей [1, 2]. Первая классификация ОГМ была разработана в 1926 году L.Бэйли и Кушингом и основывалась на концепции, согласно которой опухоли развиваются из клеток, находящихся на различных стадиях их морфологического и функционального развития. Современная гистологическая классификация опухолей ЦНС утверждена ВОЗ в 2007 году и отражает гистогенез и степень злокачественности новообразований [3]. В таблице 1 представлены наиболее часто встречающиеся морфологические варианты и степень злокачественности опухолей мозга у детей (Pollack, 1994) [3]. Градация степени злокачественности для новообразований ЦНС была предложена американским нейропатогистологом J.W.Kernogen и включает 4 степени злокачественности, обозначаемых римскими цифрами (I степень наиболее доброкачественная, a II, III и IV свидетельствуют о возрастании степени злокачественности). Степень злокачественности по данной шкале определяется ретроспективным анализом прогностических значимых факторов множества опухолей аналогичного строения, а не морфологической оценки отдельно взятой опухоли. Таким образом, она является важной с прогностической точки зрения [2, 3]. Таблица 1. Морфологические варианты опухолей головного мозга Морфологический вариант ОГМ Грейдинг (степень злокачественности ) в соответствии с классификацией ВОЗ Пилоцитарная астроцитома I Субэпендимарная гигантоклеточная астроцитома I Диффузная астроцитома I Плеоморфная ксантоастроцитома II Анапластическая астроцитома, Глиобластома IV Олигодендроглиома, смешанная глиома, анапластическая олигодендроглиома II,III Эпендимома, анапластическая эпендимома II,III Папиллома хореидального сплетения I Карцинома хореидального сплетения IV Ганглиоцитома, ганглиоглиома I Десмопластическая инфантильная ганглиоглиома I Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль I Центральная нейроцитома I Пинеоцитома II Пинеобластома IV Нейробластома IV Эпендимобластома IV Медуллобластома IV Примитивная нейроэктодермальная опухоль (PNET) IV Герминома или тератома I-IV Клиническая картина многих опухолей ЦНС имеет как общие неспецифические черты (общемозговая симптоматика), обусловленные повышением внутричерепного давления, так и симптомы локальных неврологических нарушений. Могут отмечаться также нейрогормональные и нейровегетативные нарушения. Нередко заболевание начинается с проявлений интоксикации, дистрофии, длительного периода не типично текущих инфекций, затем расстройства статики и походки, и лишь потом присоединяются признаки внутричерепной гипертензии. Отмечается утренняя рвота, тошнота, головная боль. В 89,2% случаев имеют место застойные явления на глазном дне. Характер выявленных симптомов зависит от локализации опухоли. Субтенториальные (расположенные ниже мозжечкового намета) опухоли встречаются в 2 раза чаще, чем супратенториальные (расположенные выше мозжечкового намета) у детей. Супратенториальный отдел полости черепа занят полушариями большого мозга, субтенториальный содержит мозжечок и часть ствола. Опухоли задней черепной ямки преобладают у детей старше 3-х лет, в то время, как у детей раннего возраста более часты супратенориальные. Для опухоли мозжечка у детей характерными являются расстройства координации, статико-локомоторные нарушения. Важным локальным симптомом является гипотония мышц конечностей и снижение мышечной силы - так называемый мозжечковый парез. При опухолях ствола мозга, составляющих 15-20% от всех интракраниальных объемных образований, имеет место нарастающая симптоматика нарушения функций черепных нервов [2, 3, 4]. У детей раннего возраста быстро или медленно прогрессирует гидроцефалия с выбуханием родничка. В силу анатомо-физиологических особенностей детского организма и, в частности, способности к высокой компенсации функций центральной нервной системы в раннем возрасте, к моменту появления клинических признаков заболевания, новообразования этой локализации достигают больших размеров, распространяясь в полость IV желудочка. Для поражении лобной доли характерны эпилептические припадки, нарушения психики, афазия, гемипарез. Опухоли височной доли часто вызывают эпилептические припадки с характерными слуховыми, обонятельными или вкусовыми галлюцинациями в качестве предвестников, нарушение памяти. Для опухолей затылочной доли характерны нарушения со стороны поля зрения, парезы [5]. Среди супратенториальных симптомов опухоли у детей ведущее место принадлежит гипоталамическим расстройствам. Эндокринно-обменные нарушения имели место значительно чаще, чем вегетативно-висцеральные проявления. Отсутствие четкой клинической картины, длительный скрытый период заболевания, специфика локализации, особенности роста опухоли приводят к затруднению ранней диагностики. Целью настоящего исследования являлось сравнение структуры и результатов лечения опухолей головного мозга у детей, получавших комплексное лечение по современным протоколам. Материал и методы исследования. В исследование включены две группы пациентов c опухолями головного мозга, получавших комплексное лечение в онкологическом отделении БУЗ ВО «ВОДКБ №1» с 1994 по 2003 г. (первая группа) и с 2004 г по 2013 г. (вторая группа). В первой группе пролечено 25 пациентов (16 мальчиков и 9 девочек), причем 15 из них поступили с впервые выявленной опухолью ЦНС, а 10 поступили в отделение с рецидивом заболевания после полученного ранее оперативного и лучевого лечения. Медиана возраста составляла 7,9 лет. Гистологически опухоли верифицированы как медуллобластома у 2 детей, анапластическая эпендимома у 2, астроцитома II-III грейдинга - у 4, глиобластома - у 2, ПНЭО - у одного пациента, прочие - у 7 (Рис.1). Прочие опухоли были представлены ангиоретикулосаркомой, гемангиобластомой, хориоидкарциномой, арахноэндотелиосаркомой (Табл.2). В 7 случаях опухоль не была верифицирована. У 10 (40%) детей была диагностирована локальная - М0 стадия, у 15 (60%) - уже более распространенные М1-М3 стадии. Во вторую группу включены 47 детей (26 мальчиков и 21 девочка). Медиана возраста составляла 7,55 лет. Гистологически опухоли верифицированы как медуллобластома уже у 15 детей, анапластическая эпендимома - у, астроцитома II-III грейдинга - у 5, глиобластома - у 4, ПНЭО - у 4, АТРО - у 3, пинеобластома - у 1, герминогенная опухоль - у 2, гистиоцитарная саркома у 1 пациента. Больные с не верифицированной опухолью ЦНС вследствие ее неоперабельности были представлены в 7 случаях, из них в 2 случаях с локализацией в супраселлярной области, в 5 - в стволе головного мозга. М0 стадия диагностирована у 27 (58,7%) детей, М1-М3 - в 19 (41,3%) случаях. Рис.1. Распределение морфологических вариантов опухолей в группах наблюдения: 1 группа -1994-2003г.; 2 группа - 2004-2013г. В таблице 2 показано распределение морфологических вариантов опухолей. Таблица 2. Морфологические варианты опухолей в рубрике “прочие” Морфология опухоли 1 группа n 2 группа n Ангиоретикулосаркома 3 0 Гемангиобластома 1 0 Хориодкарцинома 1 0 Арахноэндтелиосаркома 3 0 Гистиоцитарная саркома 1 1 Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, магнитно-резонасная томография (МРТ), осмотр окулиста (глазное дно) и невропатолога, осмотр сурдолога и нейрохирурга по показаниям, исследование гормонального статуса и консультация эндокринолога по показаниям в динамике. Согласно общепринятой классической схеме лечебных мероприятий на первом этапе всем пациентам производилось оперативное вмешательство. На междисциплинарном уровне происходило взаимодействия с врачами смежных специальностей: нейрохирургами, радиологами, неврологами, морфологами [5, 6, 7, 8]. Полученные результаты и их обсуждение. При сравнении 2 групп, можно отметить увеличение общего числа пациентов во второй группе почти в два раза. Причем в первой группе преобладали пациенты с рецидивами заболевания, ранее пролеченных в нейрохирургическом стационаре и получивших только лучевую терапию без программного лечения в более ранний период до 2004 г. Больших различий по полу, возрасту пациентов не выявлено. При сравнении больных двух групп в зависимости от морфологического аспекта обращает на себя внимание увеличение доли таких опухолей как медуллобластом, ПНЭО, АТРО во второй группе, что может свидетельствовать и о совершенствовании морфологической диагностики. Все опухоли стали верифицировать в федеральном институте, включая иммуногистохимическое исследование. Улучшилось качество и своевременность методов визуализации в динамике - МРТ головного и спинного мозга и применение ПЭТ исследования головного мозга с метионином для определения активной метаболической ткани в плане дифференциальной диагностики продолженного роста опухоли. С 1994 по 2003 год все пациенты первой группы лечились по одному единственному протоколу HIT-91 не зависимо от морфологии [8, 9, 10]. Следует отметить, что все пациенты с рецидивами ответили положительно на химиотерапию, то есть опухоли изначально были чувствительны к химиотерапии. Однако из-за рецидива эффект был временный и практически все такие пациенты в конце концов погибли. 1 ребенок с не верифицированной опухолью спинного мозга, давший стабилизацию процесса потерян для наблюдения. Медиана выживаемости составила 26 мес. Из первичных пациентов 5 были с опухолью ствола мозга - все погибли. 1 ребенок был с вторичной малигномой - ПНЭО, которая развилась через 2 года после выздоровления от острого лимфобластного лейкоза. У 7 больных отмечалась полная ремиссия, у 6 - парциальная ремиссия, у 4-х - SD, у 2 - прогрессирование заболевания. Выжили 3 из 15 первичных пациентов, что составило 20%: 1 - с анапластической эпендимомой, 2 - астроцитомой 2-3 грейдинга. У 1 из выживших пациентов в возрасте 27 лет, развилась вторая опухоль (неходжкинская лимфома), приведшая к летальному исходу. Пациенты второй группы, лечившиеся с 2004 по 2013 годы, получали комплексное лечение, включавшее оперативное, лучевое и более дифференцированное химиотерапевтическое лечение по современным международным протоколам: М-2000, HIT-SKK, HIT-2000, либо цикловую терапию темодалом, протокол SIOP для низко грейдинговых опухолей, протокол АТРО. На 1 этапе лечения проводилось оперативное вмешательство с целью максимального удаления опухоли, определения гистологического типа опухоли, уменьшения симптомов повышенного внутричерепного давления [12, 13, 14]. Из 15 пациентов с медуллобластомой Мо стадия отмечена у 10 детей и М1, М2 ,М3 - у 5 (согласно системе стадирования по Chang). После проведенной программной терапии 14 детей дали положительный полный или частичный ответ на терапию, но затем у 7 (47%) выявлен продолженный рост опухоли и летальный исход, живы 8 детей (53%). 1 девочка поступила изначально в тяжелом состоянии уже с рецидивом заболевания, имел место полный ответ на терапию, но от продолженного роста опухоли отмечен летальный исход (медиана выживаемости 7 лет). Еще у одного ребенка с не верифицированной опухолью таламуса, химиолучевое лечение было неэффективным и диагноз медуллобластомы был поставлен только на аутопсии. Из 4 детей с ПНЭО 2 (50%) живы, 2 (50%) детей умерло. Медиана наблюдения 52 месяца. У 3 пациентов с анапластической астроцитомой имел место парциальный ответ на терапию темодалом, 2 (50%) детей погибли от продолженного роста опухоли, медиана наблюдения составила 22,5 месяца, у 1 - стабилизация процесса. 2 детей (1 из них поступила с рецидивом заболевания) с астроцитомой 2 гр. (50%), после длительного лечения находятся в ремиссии (в течение 4 и 8 лет). Из 4 пациентов с глиобластомой (1 из них поступил с рецидивом заболевания) все получали лечение темодалом, имели частичный ответ на терапию, стабилизация заболевания отмечена у 1 ребенка (25%), 3 пациентов погибли от прогрессирования (медиана выживаемости -10,6 мес.). Из 5 пациентов с анапластической эпендимомой стабилизация болезни у 2 (40%), медиана наблюдения - 24 месяца. Из 3 пациентов с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью (АТРО), получавших протокол АТРО, 1 (33,3%) находится в ремиссии, 2 (66,7%) детей умерли: 1 дал полный ответ и умер от рецидива, 2-ой мальчик с метастазированием в ствол мозга и спинной мозг имел прогрессию опухоли с летальным исходом, медиана наблюдения составила 11месяцев. Пациенты с герминогенной опухолью и пинеобластомой находятся в ремиссии. 1 ребенок с гистиоцитарной саркомой погиб от прогрессирования заболевания. Больные с не верифицированной опухолью ЦНС вследствие ее не операбельности были представлены в 2 случаях супраселлярной опухолью, пациенты получали протокол SIOP для низко грейдинговых опухолей, все пациенты дали парциальный и полный ответ, живы при медиане наблюдения 89 месяцев. У 5 детей с не верифицированной опухолью ствола головного мозга имел место летальный исход с медианой наблюдения 13 месяцев. При сравнении результатов лечения пациентов двух групп с 1994 по 2003г. и с 2004 по 2013 г. можно отметить положительные тенденции. Если раньше процент выживших первичных пациентов первой группы составлял 20%, то во второй группе выживало 54,6% пациентов (Табл.3). Таблица 3. Исход пациентов с опухолями ЦНС в зависимости от распространенности процесса в разные периоды наблюдения Группы наблюдения 1 группа (1994-2003г.) 2 группа (2004-2013г.) Всего пациентов (абс. число) 25 47 Первичные пациенты 15 (60%) 44 (93,6%) Пациенты с рецидивами 10 (40%) 3 (6,3%) Стадии М0/М1-М2-М3 7/13 - 28%/52% 27/20 - 67%/42% Выжившие пациенты 3 (12%) 25 (53,2%) Летальный исход 21 (84%) 21 (44,7%) Потеряны для наблюдения 1 (4%) 1 (2,1%) Лечение детей с опухолями ЦНС остается крайне серьезной проблемой. По сравнению с другими опухолями ЦНС результаты лечения медуллобластомы прогностически более благоприятны. Результаты химиолучевого лечения пациентов с опухолью ствола мозга остаются неблагоприятными. Современные исследования в области молекулярной биологии и морфологии опухолей ЦНС, в частности медуллобластомы, показали еще более широкий спектр вариантов этой опухоли, требующий еще более дифференцированного подхода в лечении, более широкое применение резервуара Оммайо для интравентрикулярного введения цитостатических препаратов, внедрение противорецидивного протокола, что позволяют индивидуализировать лечение и улучшить прогноз больных с опухолями ЦНС [3, 4, 13, 15, ]. Выводы. Как показали результаты нашего исследования, в течение последнего десятилетия наметился положительный тренд в лечении ОЦНС у детей благодаря четкому взаимодействию врачей многих специальностей, совершенствованию методов визуализации, морфологических исследований, доступности нейрохирургических операций и программно-протокольного химиотерапевтического лечения.

About the authors

T V Stepanova

Voronezh State Medical University

G V Trubnikova

Voronezh children’s regional hospital

References