EVOLUTION OF TREATMENT OF TUMORS OF THE CNS IN CHILDREN. WHAT HAS CHANGED IN 20 YEARS

Abstract


Brain tumours are the most common solid tumours in childhood. There are made up of a variety of histological subgroups, comprising embryonal tumours. Treatment strategy includes surgery, irradiation, different chemotherapy regimens. The outcome depends on the extent of surgery, histological type of the tumours. In a retrospective, longitudinal study , we reviewed patients with brain tumours and compare the results of the chemotherapeutic treatment in children with brain tumours during two 10-years periods since 1994.

Актуальность. В настоящее время опухоли центральной нервной системы (ЦНС) занимают второе место среди онкологических заболеваний у детей после гемобластозов и составляют 18-20 %. Ежегодно в России заболевают 1,4 на 100000 детей в возрасте до 16 лет, что составляет примерно 600 новых случаев в год. В странах Европы и США распространенность колеблется от 2 до 5 на 100000 детей [1,2]. Первая классификация ОГМ была разработана в 1926 году L.Бэйли и Кушингом и основывалась на концепции, согласно которой опухоли развиваются из клеток, находящихся на различных стадиях их морфологического и функционального развития. Современная гистологическая классификация опухолей ЦНС утверждена ВОЗ в 2007 году и отражает гистогенез и степень злокачественности новообразований [3]. В таблице 1 представлены наиболее часто встречающиеся морфологические варианты и степень злокачественности опухолей мозга у детей (Pollack, 1994) [3]. Градация степени злокачественности для новообразований ЦНС была предложена американским нейропатогистологом J.W.Kernogen и включает 4 степени злокачественности, обозначаемых римскими цифрами (I степень наиболее доброкачественная, a II, III и IV свидетельствуют о возрастании степени злокачественности). Степень злокачественности по данной шкале определяется ретроспективным анализом прогностических значимых факторов множества опухолей аналогичного строения, а не морфологической оценки отдельно взятой опухоли. Таким образом, она является важной с прогностической точки зрения [2,3]. Таблица 1. Морфологические варианты опухолей головного мозга Морфологический вариант ОГМ Грейдинг (степень злокачественности ) в соответствии с классификацией ВОЗ Пилоцитарная астроцитома I Субэпендимарная гигантоклеточная астроцитома I Диффузная астроцитома I Плеоморфная ксантоастроцитома II Анапластическая астроцитома, Глиобластома IV Олигодендроглиома, смешанная глиома, анапластическая олигодендроглиома II,III Эпендимома, анапластическая эпендимома II,III Папиллома хореидального сплетения I Карцинома хореидального сплетения IV Ганглиоцитома, ганглиоглиома I Десмопластическая инфантильная ганглиоглиома I Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль I Центральная нейроцитома I Пинеоцитома II Пинеобластома IV Нейробластома IV Эпендимобластома IV Медуллобластома IV Примитивная нейроэктодермальная опухоль (PNET) IV Герминома или тератома I-IV Клиническая картина многих опухолей ЦНС имеет как общие неспецифические черты (общемозговая симптоматика), обусловленные повышением внутричерепного давления, так и симптомы локальных неврологических нарушений. Могут отмечаться также нейрогормональные и нейровегетативные нарушения. Нередко заболевание начинается с проявлений интоксикации, дистрофии, длительного периода не типично текущих инфекций, затем расстройства статики и походки, и лишь потом присоединяются признаки внутричерепной гипертензии. Отмечается утренняя рвота, тошнота, головная боль. В 89,2% случаев имеют место застойные явления на глазном дне. Характер выявленных симптомов зависит от локализации опухоли. Субтенториальные (расположенные ниже мозжечкового намета) опухоли встречаются в 2 раза чаще, чем супратенториальные (расположенные выше мозжечкового намета) у детей. Супратенториальный отдел полости черепа занят полушариями большого мозга, субтенториальный содержит мозжечок и часть ствола. Опухоли задней черепной ямки преобладают у детей старше 3-х лет, в то время, как у детей раннего возраста более часты супратенориальные. Для опухоли мозжечка у детей характерными являются расстройства координации, статико-локомоторные нарушения. Важным локальным симптомом является гипотония мышц конечностей и снижение мышечной силы - так называемый мозжечковый парез. При опухолях ствола мозга, составляющих 15-20% от всех интракраниальных объемных образований, имеет место нарастающая симптоматика нарушения функций черепных нервов [2,3,4]. У детей раннего возраста быстро или медленно прогрессирует гидроцефалия с выбуханием родничка. В силу анатомо-физиологических особенностей детского организма и, в частности, способности к высокой компенсации функций центральной нервной системы в раннем возрасте, к моменту появления клинических признаков заболевания, новообразования этой локализации достигают больших размеров, распространяясь в полость IV желудочка. Для поражении лобной доли характерны эпилептические припадки, нарушения психики, афазия, гемипарез. Опухоли височной доли часто вызывают эпилептические припадки с характерными слуховыми, обонятельными или вкусовыми галлюцинациями в качестве предвестников, нарушение памяти. Для опухолей затылочной доли характерны нарушения со стороны поля зрения, парезы [5]. Среди супратенториальных симптомов опухоли у детей ведущее место принадлежит гипоталамическим расстройствам. Эндокринно-обменные нарушения имели место значительно чаще, чем вегетативно-висцеральные проявления. Отсутствие четкой клинической картины, длительный скрытый период заболевания, специфика локализации, особенности роста опухоли приводят к затруднению ранней диагностики. Целью настоящего исследования являлось сравнение структуры и результатов лечения опухолей головного мозга у детей, получавших комплексное лечение по современным протоколам. Материал и методы исследования. В исследование включены две группы пациентов c опухолями головного мозга, получавших комплексное лечение в онкологическом отделении БУЗ ВО «ВОДКБ №1» с 1994 по 2003 г. (первая группа) и с 2004 г по 2013 г. (вторая группа). В первой группе пролечено 25 пациентов (16 мальчиков и 9 девочек), причем 15 из них поступили с впервые выявленной опухолью ЦНС, а 10 поступили в отделение с рецидивом заболевания после полученного ранее оперативного и лучевого лечения. Медиана возраста составляла 7,9 лет. Гистологически опухоли верифицированы как медуллобластома у 2 детей, анапластическая эпендимома у 2, астроцитома II-III грейдинга - у 4, глиобластома - у 2, ПНЭО - у одного пациента, прочие - у 7 (Рис.1). Прочие опухоли были представлены ангиоретикулосаркомой, гемангиобластомой, хориоидкарциномой, арахноэндотелиосаркомой (Табл.2). В 7 случаях опухоль не была верифицирована. У 10 (40%) детей была диагностирована локальная - М0 стадия, у 15 (60%) - уже более распространенные М1-М3 стадии. Во вторую группу включены 47 детей (26 мальчиков и 21 девочка). Медиана возраста составляла 7,55 лет. Гистологически опухоли верифицированы как медуллобластома уже у 15 детей, анапластическая эпендимома - у, астроцитома II-III грейдинга - у 5, глиобластома - у 4, ПНЭО - у 4, АТРО - у 3, пинеобластома - у 1, герминогенная опухоль - у 2, гистиоцитарная саркома у 1 пациента. Больные с не верифицированной опухолью ЦНС вследствие ее неоперабельности были представлены в 7 случаях, из них в 2 случаях с локализацией в супраселлярной области, в 5 - в стволе головного мозга. М0 стадия диагностирована у 27 (58,7%) детей, М1-М3 - в 19 (41,3%) случаях. Рис.1. Распределение морфологических вариантов опухолей в группах наблюдения: 1 группа -1994-2003г.; 2 группа - 2004-2013г. В таблице 2 показано распределение морфологических вариантов опухолей. Таблица 2. Морфологические варианты опухолей в рубрике “прочие” Морфология опухоли 1 группа n 2 группа n Ангиоретикулосаркома 3 0 Гемангиобластома 1 0 Хориодкарцинома 1 0 Арахноэндтелиосаркома 3 0 Гистиоцитарная саркома 1 1 Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, магнитно-резонасная томография (МРТ), осмотр окулиста (глазное дно) и невропатолога, осмотр сурдолога и нейрохирурга по показаниям, исследование гормонального статуса и консультация эндокринолога по показаниям в динамике. Согласно общепринятой классической схеме лечебных мероприятий на первом этапе всем пациентам производилось оперативное вмешательство. На междисциплинарном уровне происходило взаимодействия с врачами смежных специальностей: нейрохирургами, радиологами, неврологами, морфологами [5,6,7,8]. Полученные результаты и их обсуждение. При сравнении 2 групп, можно отметить увеличение общего числа пациентов во второй группе почти в два раза. Причем в первой группе преобладали пациенты с рецидивами заболевания, ранее пролеченных в нейрохирургическом стационаре и получивших только лучевую терапию без программного лечения в более ранний период до 2004 г. Больших различий по полу, возрасту пациентов не выявлено. При сравнении больных двух групп в зависимости от морфологического аспекта обращает на себя внимание увеличение доли таких опухолей как медуллобластом, ПНЭО, АТРО во второй группе, что может свидетельствовать и о совершенствовании морфологической диагностики. Все опухоли стали верифицировать в федеральном институте, включая иммуногистохимическое исследование. Улучшилось качество и своевременность методов визуализации в динамике - МРТ головного и спинного мозга и применение ПЭТ исследования головного мозга с метионином для определения активной метаболической ткани в плане дифференциальной диагностики продолженного роста опухоли. С 1994 по 2003 год все пациенты первой группы лечились по одному единственному протоколу HIT-91 не зависимо от морфологии [8,9,10]. Следует отметить, что все пациенты с рецидивами ответили положительно на химиотерапию, то есть опухоли изначально были чувствительны к химиотерапии. Однако из-за рецидива эффект был временный и практически все такие пациенты в конце концов погибли. 1 ребенок с не верифицированной опухолью спинного мозга, давший стабилизацию процесса потерян для наблюдения. Медиана выживаемости составила 26 мес. Из первичных пациентов 5 были с опухолью ствола мозга - все погибли. 1 ребенок был с вторичной малигномой - ПНЭО, которая развилась через 2 года после выздоровления от острого лимфобластного лейкоза. У 7 больных отмечалась полная ремиссия, у 6 - парциальная ремиссия, у 4-х - SD, у 2 - прогрессирование заболевания. Выжили 3 из 15 первичных пациентов, что составило 20%: 1 - с анапластической эпендимомой, 2 - астроцитомой 2-3 грейдинга. У 1 из выживших пациентов в возрасте 27 лет, развилась вторая опухоль (неходжкинская лимфома), приведшая к летальному исходу. Пациенты второй группы, лечившиеся с 2004 по 2013 годы, получали комплексное лечение, включавшее оперативное, лучевое и более дифференцированное химиотерапевтическое лечение по современным международным протоколам: М-2000, HIT-SKK, HIT-2000, либо цикловую терапию темодалом, протокол SIOP для низко грейдинговых опухолей, протокол АТРО. На 1 этапе лечения проводилось оперативное вмешательство с целью максимального удаления опухоли, определения гистологического типа опухоли, уменьшения симптомов повышенного внутричерепного давления [12,13,14]. Из 15 пациентов с медуллобластомой Мо стадия отмечена у 10 детей и М1, М2 ,М3 - у 5 (согласно системе стадирования по Chang). После проведенной программной терапии 14 детей дали положительный полный или частичный ответ на терапию, но затем у 7 (47%) выявлен продолженный рост опухоли и летальный исход, живы 8 детей (53%). 1 девочка поступила изначально в тяжелом состоянии уже с рецидивом заболевания, имел место полный ответ на терапию, но от продолженного роста опухоли отмечен летальный исход (медиана выживаемости 7 лет). Еще у одного ребенка с не верифицированной опухолью таламуса, химиолучевое лечение было неэффективным и диагноз медуллобластомы был поставлен только на аутопсии. Из 4 детей с ПНЭО 2 (50%) живы, 2 (50%) детей умерло. Медиана наблюдения 52 месяца. У 3 пациентов с анапластической астроцитомой имел место парциальный ответ на терапию темодалом, 2 (50%) детей погибли от продолженного роста опухоли, медиана наблюдения составила 22,5 месяца, у 1 - стабилизация процесса. 2 детей (1 из них поступила с рецидивом заболевания) с астроцитомой 2 гр. (50%), после длительного лечения находятся в ремиссии (в течение 4 и 8 лет). Из 4 пациентов с глиобластомой (1 из них поступил с рецидивом заболевания) все получали лечение темодалом, имели частичный ответ на терапию, стабилизация заболевания отмечена у 1 ребенка (25%), 3 пациентов погибли от прогрессирования (медиана выживаемости -10,6 мес.). Из 5 пациентов с анапластической эпендимомой стабилизация болезни у 2 (40%), медиана наблюдения - 24 месяца. Из 3 пациентов с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью (АТРО), получавших протокол АТРО, 1 (33,3%) находится в ремиссии, 2 (66,7%) детей умерли: 1 дал полный ответ и умер от рецидива, 2-ой мальчик с метастазированием в ствол мозга и спинной мозг имел прогрессию опухоли с летальным исходом, медиана наблюдения составила 11месяцев. Пациенты с герминогенной опухолью и пинеобластомой находятся в ремиссии. 1 ребенок с гистиоцитарной саркомой погиб от прогрессирования заболевания. Больные с не верифицированной опухолью ЦНС вследствие ее не операбельности были представлены в 2 случаях супраселлярной опухолью, пациенты получали протокол SIOP для низко грейдинговых опухолей, все пациенты дали парциальный и полный ответ, живы при медиане наблюдения 89 месяцев. У 5 детей с не верифицированной опухолью ствола головного мозга имел место летальный исход с медианой наблюдения 13 месяцев. При сравнении результатов лечения пациентов двух групп с 1994 по 2003г. и с 2004 по 2013 г. можно отметить положительные тенденции. Если раньше процент выживших первичных пациентов первой группы составлял 20%, то во второй группе выживало 54,6% пациентов (Табл.3). Таблица 3. Исход пациентов с опухолями ЦНС в зависимости от распространенности процесса в разные периоды наблюдения Группы наблюдения 1 группа (1994-2003г.) 2 группа (2004-2013г.) Всего пациентов (абс. число) 25 47 Первичные пациенты 15 (60%) 44 (93,6%) Пациенты с рецидивами 10 (40%) 3 (6,3%) Стадии М0/М1-М2-М3 7/13 - 28%/52% 27/20 - 67%/42% Выжившие пациенты 3 (12%) 25 (53,2%) Летальный исход 21 (84%) 21 (44,7%) Потеряны для наблюдения 1 (4%) 1 (2,1%) Лечение детей с опухолями ЦНС остается крайне серьезной проблемой. По сравнению с другими опухолями ЦНС результаты лечения медуллобластомы прогностически более благоприятны. Результаты химиолучевого лечения пациентов с опухолью ствола мозга остаются неблагоприятными. Современные исследования в области молекулярной биологии и морфологии опухолей ЦНС, в частности медуллобластомы, показали еще более широкий спектр вариантов этой опухоли, требующий еще более дифференцированного подхода в лечении, более широкое применение резервуара Оммайо для интравентрикулярного введения цитостатических препаратов, внедрение противорецидивного протокола, что позволяют индивидуализировать лечение и улучшить прогноз больных с опухолями ЦНС [3,4,13,15,]. Выводы. Как показали результаты нашего исследования, в течение последнего десятилетия наметился положительный тренд в лечении ОЦНС у детей благодаря четкому взаимодействию врачей многих специальностей, совершенствованию методов визуализации, морфологических исследований, доступности нейрохирургических операций и программно-протокольного химиотерапевтического лечения.

T V Stepanova

Voronezh State Medical University

G V Trubnikova

Voronezh children’s regional hospital

  1. WHO Classiffication of Tumors of the Central Nervous System (2007) / Eds. D.N. Louis et al. - Geneva: WHO Press. - 2007.
  2. Principles and Practice of Pediatric Oncology / Philip A.Pizzo et al. Second edition, Philadelphia. - 1992. - 545 p.
  3. Paediatric oncology. Clinical practice and controversies / edited by P.N. Plowman and C.R.Pinkerton.- N-Y.- 1995.- 478 p.
  4. Детская онкология. Национальное руководство / М.Д. Алиев [и др.]. - Москва: Практическая медицина. - 2012. - 660 c.
  5. Laurent J. Classification system for primitive neuroectodermal tumors of the posterior fossa / J Laurent // Cancer. - 1985. - V.56. - P.1807.
  6. Степанова Т.В., Трубникова Г.В. Клинико-морфологический аспект злокачественных опухолей головного мозга у детей / Т.В Степанова., Г.В. Трубникова // Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Труды Всероссийской конференции. - Воронеж. - 2000. - С. 99.
  7. Программная полихимиотерапия по протоколу HIT-91 в лечении детей с некоторыми злокачественными опухолями головного мозга / Т.В. Степанова [ и др.] // I нейрохрирургический конгресс. Москва, 2003.- Москва. - 2003. - C.67.
  8. Степанова Т.В., Трубникова Г.В., Поздняков А.М. Аспекты современной диагностики и комплексного лечения злокачественных опухолей головного мозга у детей / Т.В. Степанова, Г.В.Трубникова, А.М. Поздняков // Сб.научных трудов. - Воронеж. - 2001 - С.34-35.
  9. Опыт лечения опухолей головного мозга у детей по протоколу HIT-в российских онкогематологических центрах./ Т.В. Степанова [ и др.] // Мат. II съезд детских онкологов и гематологов. - Ростов-на-Дону, 2001. С. 182-183.
  10. Химиотерапия в комплексном лечении рецидивов головного мозга у детей / Степанова Т.В.// Актуальные проблемы материнства и детства: cб. материалов международной Российско-Американской научно-практической конференции, Тула, 2004. - Тула.- 2004. - С.175-176.
  11. Трубникова Г.В., Степанова Т.В., Соловьёва М.А. Сравнительная оценка результатов лечения детей со злокачественными опухолями ЦНС в Воронежской области за два десятилетних периода /Г.В. Трубникова, Т.В. Степанова, М.А. Соловьёва // Онкопедиатрия. - 2015. - Т., №3. - C. 356.
  12. Трубникова Г.В., Степанова Т.В, Швырев А.П Сравнительный анализ результатов лечения опухолей центральной нервной системы у детей Воронежской области за два десятилетия / Г.В.Трубникова, Т.В. Степанова, А.П. Швырев // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2014. - №2. - C.95.
  13. Evoluation of brain tumours treatment results in childhood during 20 years in Voronezh region / G.V. Trubnikova [et al.] // 10th Siop Asia Congress, Moscow, May 25-28 2016. - Moscow. - 2016. - P.100.
  14. Ситникова Е.Б., Степанова Т.В., Поздняков А.М. Вероятностная выживаемость детей и подростков с болезнью Ходжкина: Применение метода Каплан-Майера / Е.Б.Ситникова,Т.В.Степанова, А.М.Поздняков // Прикладные информационные аспекты медицины. 2015. - Т.18, № 6. - C.24-31.
  15. Карелин А. Ф., Степанова Т.В, Юдина Н.Б. К 25-летию Воронежского областного онкогематологического центра / А. Ф. Карелин, Т.В. Степанова, Н.Б. Юдина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015. - Т. 2,№4. - С. 111-113.

Views

Abstract - 4

PDF (Russian) - 3

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies