The role of immunomodulation in the correction of a disadaptive immune response in patients with infectious exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

Актуальность. Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) занимает третье место в структуре смертности взрослого населения, уступая только сердечно-сосудистым и онкологии. Традиционно патогенез ХОБЛ связывают с развитием персистирующего воспаления в дыхательных путях под воздействием аэрополлютантов[1].Согласно современным исследованиям, воспалительный процесс часто продолжается и после устранения первоначального триггера [2]. Это свидетельствует о формировании самоподдерживающегося воспаления, не зависящего от первичного внешнего воздействия.

Одной из перспективных концепций, рассматриваемых в рамках данного процесса, является теория дезадаптивного тренированного иммунитета — долговременного функционального перепрограммирования клеток врожденной иммунной системы (в первую очередь, моноцитов, макрофагов и нейтрофилов), приводящего к их гиперактивности в ответ на повторные стимулы [3, 4, 5]. При ХОБЛ постоянный контакт с ингаляционными поллютантами и регулярные инфекции респираторного тракта становятся причиной эпигенетических (в частности, триметилирования гистона H3K4me3) и метаболических (активация аэробного гликолиза) сдвигов в гемопоэтических стволовых клетках костного мозга [4]. Данные изменения обуславливают постоянное поступление в легкие макрофагов и нейтрофилов, исходно запрограммированных в костном мозге на чрезмерную провоспалительную реакцию [5]. В результате формируется парадоксальная ситуация: неэффективное уничтожение патогенов приводит к формированию состояния постоянного воспаления в бронхиолах, что в результате приводит к формированию ХОБЛ [4].

 

Ключевым медиатором, связывающим тренированный (дезадаптивный) иммунитет, нейтрофильное воспаление и повреждение ткани бронхиол при ХОБЛ, является интерлейкин-8 (ИЛ-8, CXCL8) [6]. Стойкая экспрессия ИЛ-8 на макрофагах поддерживает постоянное воспаление бронхиол, которое вызывает бронообструкцию и ремоделирование стенок дыхательных путей, формируя самоподдерживающийся патогенетический процесс. Это усугубляется формированием последовательно протекающих процессов: персистенция патогенов (таких как Haemophilus influenzae или Pseudomonas aeruginosa) в бонхиолах, что провоцирует обострение, требующих применения или частых курсов антибиотикотерапии или частой замены антибактериальных препаратов, что закономерно ведет к селекции резистентных штаммов и развитию антибиотикорезистентности [7]. В результате стандартная антибактериальная терапия теряет эффективность, а прогноз заболевания ухудшается. Поэтому стратегия, нацеленная только на уничтожение возбудителя, является недостаточной. Более перспективным представляется несколько иной патогенетический подход, который направлен на проведение антибиотикотерапии с одновременной коррекцией местного иммунного дисбаланса через «переобучение» иммунокомпетентных клеток.

Одним из перспективных препаратов для этой коррекции является дезоксирибонуклеат натрия т. к. он является эффективным иммуномодулятором. Его иммуномодулирующий эффект связан с эффектом опосредованного взаимодействия с Toll-подобным рецептором 9-го типа (TLR9) на клетках приобретенного иммунитета, в частности (Т- и В- клетках), что в результате стимулирует выработку специфических иммуноглобулинов [8]. Активация TLR9 данным препаратом позволяет модулировать функциональное состояние иммунокомпетентных клеток: снижать гиперактивность макрофагальной системы нормализовать продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-8, а также улучшать кооперацию Т- и В-лимфоцитов, гармонизируя адаптивный иммунный ответ.

Материал и методы исследования. Исследование было проведено на базе пульмонологического отделения Воронежской областной клинической больницы № 1 в период с января по сентябрь 2025 года. Все пациенты предварительно подписали добровольное информированное согласие.

В исследование было включено 60 пациентов с установленным диагнозом ХОБЛ (стадия II–III, группа E по GOLD) в фазе инфекционного обострения, характеризующегося усилением кашля с отделением гнойной мокроты, нарастанием одышки и признаками системного воспаления (лихорадка, лейкоцитоз, повышение СОЭ). Критериями исключения являлись: тяжелая декомпенсированная сопутствующая патология, онкологические заболевания, прием иммуносупрессивной терапии, а также индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Все пациенты были распределены на две группы. Основная группа (n=30) получала  стандартную  терапию  ХОБЛ,  согласно  клиническим  рекомендациям

 

Минздрава РФ в сочетании с иммуномодулятором дезоксирибонуклеатом натрия. Группа сравнения (n=30) получала только стандартную терапию.

Стандартная терапия, единая для обеих групп, включала антибактериальные препараты, ингаляционные бронходилататоры, муколитики и системные глюкокортикоиды по показаниям. В основной группе дополнительно назначался дезоксирибонуклеат натрия внутримышечно по 75 мг/сут ежедневно в течение 5 дней, а затем 5 инъекций с интервалом 48 часов. Общий курс иммуномодулирующей терапии составил 15 дней (10 инъекций).

Оценка эффективности лечения проводилась на основании динамики клинико-лабораторных показателей. Пациенты проходили клинико-лабораторное обследование дважды: на момент поступления (до лечения) и через 15 суток после начала терапии. Оценивалась динамика ключевых симптомов обострения (выраженность кашля, характер и количество мокроты, одышка), показатели сатурации (SpO₂) и аускультативная картина.

Параллельно, в те же сроки, проводилось лабораторное исследование биоматериалов. Микробиологический анализ мокроты включал количественный посев с последующей идентификацией возбудителей методом масс-спектрометрии MALDI-TOF и определением минимальной ингибирующей концентрации (МИК) антибиотиков методом серийных разведений. Результаты интерпретировались по количеству колониеобразующих единиц (КОЕ/мл) и индексу резистентности (RSI). Лабораторный анализ крови состоял из общего клинического анализа (лейкоциты, нейтрофилы, СОЭ), определения уровня С-реактивного белка (СРБ) и исследования уровня отдельных маркеров иммунного ответа методом ИФА с определением концентрации цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-1β, α-ИНФ) и иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM).

Обработка данных проводилась с использованием пакета прикладного статисического обеспечения. Для сравнения количественных показателей применялись непараметрические критерии: U-критерий Манна‑Уитни (между независимыми группами) и критерий Вилкоксона (для оценки динамики внутри группы). Сравнение качественных (частотных) признаков выполнялось с помощью критерия χ². Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Полученные результаты и их обсуждение. Проведённое исследование показало, что добавление дезоксирибонуклеата натрия к стандартной схеме лечения приводит к статистически значимому улучшению клинических показателей при обострении ХОБЛ. В частности, уровень сатурации достоверно увеличился в обеих группах, но в основной группе данный критерий был статистически значимо выше (97% [96; 98]) по сравнению с контрольной группой (95% [94; 96], p = 0,015).

Анализ динамики кашля показал статистически значимое снижение его интенсивности в основной группе (p = 0,001), что не было достигнуто в контроле (p = 0,056). Также в основной группе отмечено достоверное изменение частоты кашля: доля пациентов с редким кашлем увеличилась, а с частым — снизилась (p = 0,036).

 

При оценке реологических свойств мокроты было выявлено более выраженное улучшение у пациентов, получавших иммуномодулирующую терапию. Так, в основной группе доля лиц со слизистой мокротой увеличилась с 7% до 45% (p < 0,01), в то время как доля пациентов с гнойной мокротой сократилась с 20% до 5% (p < 0,01). В группе сравнения динамика была менее значимой: увеличение доли слизистой мокроты (с 5% до 20%; p < 0,05) и снижение доли гнойной (с 30% до 10%; p < 0,05).

Анализ лабораторных показателей выявил статистически значимые изменения в цитокиновом профиле, патогенетически связанные с коррекцией дезадаптивного иммунитета (табл 1).

Таблица 1 – Показатели цитокинового профиля до и после лечения.

Показатель	Контрольная группа (n=30), M ± SD		Основная группа (n=30), M ± SD		Статистическая значимость (p)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	P1	P2	P3
ИЛ-8	20.9 ± 3.2	13.1 ± 2.5	21.0 ± 3.3	5.3 ± 1.5	>0.05	<0.01 (К) / <0.001 (О)	<0.01
α-ИНФ	6.2 ± 1.15	7.0 ± 1.25	6.6 ± 0.8	8.8 ± 1.1	>0.05	>0.05 (К) / <0.01 (О)	<0.01
ИЛ-1β	5.5 ± 0.85	4.8 ± 0.75	5.5 ± 1.1	2.9 ± 0.5	>0.05	>0.05 (К) / <0.05 (О)	<0.01
ИЛ-4	2.15 ± 0.65	1.75 ± 0.52	2.1 ± 0.6	0.7 ± 0.3	>0.05	<0.05 (К) / <0.01 (О)	<0.01

 

Наиболее значимым иммунологическим эффектом терапии явилось статистически значимое снижение концентрации интерлейкина-8 (ИЛ-8), выступающего ключевым медиатором дезадаптивного иммунного ответа. Его концентрация снизилась с 12.5 ± 2.3 пг/мл до 5.4 ± 1.36 пг/мл (p < 0.001). Учитывая ключевую роль ИЛ-8 в поддержании гиперактивности нейтрофилов и формировании феномена дезадаптивного иммунитета при ХОБЛ, данное снижение свидетельствует о прерывании патогенетического круга хронического нейтрофильного воспаления [3].

Параллельно наблюдалась значимая динамика других регуляторных цитокинов. В основной группе отмечено достоверное повышение уровня альфа-интерферона (α-ИНФ) с 6.6 ± 0.8 до 8.8 ± 1.1 пг/мл (p < 0.01), что указывает на активацию Th1-опосредованного иммунного ответа. Одновременно снизились концентрации провоспалительного ИЛ-1β (с 5.5 ± 1.1 до 2.9 ± 0.5 пг/мл, p < 0.05) и цитокина Th2-профиля ИЛ-4 (с 2.1 ± 0.6 до 0.7 ± 0.3 пг/мл, p < 0.01), что указывает на подавление провоспалительного и Th2-опосредованного иммунного ответа. В контрольной группе изменения по этим показателям не достигли статистической значимости.

Таким образом, иммуномодулирующая терапия не только эффективно подавляет ключевое провоспалительное звено дезадаптивного ответа (ИЛ-8), но и способствует перестройке цитокинового баланса в сторону Th1-фенотипа, что патогенетически объясняет достигнутое клиническое улучшение.

 

 

Рис. 1. Динамика показателей сывороточных иммуноглобулинов.

В основной группе отмечалось статистически значимое повышение уровня секреторного иммуноглобулина A (IgA) с 1,4 г/л до 2,8 г/л (p < 0,05), что указывает на усиление мукозальной защиты респираторного тракта — ключевого барьера на пути респираторных патогенов. Параллельно наблюдалось умеренное снижение концентраций циркулирующих иммуноглобулинов G и M (IgG с 15,2 до 12,8 г/л и IgM с 1,9 до 1,4 г/л, p < 0,05), что может отражать перераспределение ресурсов иммунной системы в пользу синтеза IgA и специфических антител. В контрольной группе значимых изменений в уровне иммуноглобулинов не выявлено.

Об эффективности проведённой иммунокоррекции также свидетельствуют значимые изменения микробиологических параметров. Анализ микробиологических показателей выявил статистически значимые различия между группами после лечения (p < 0,001). В основной группе эрадикация микроорганизмов достигнута в 19,9% случаев, тогда как в контрольной группе она отсутствовала ( таблица 2).

Таблица 2 – Распределение микроорганизмов по категориям чувствительности после лечения

Показатель		Чувствительность микроорганизма
		Эрадицирован	R	I	S	Всего
Контрольная	абс.	0	38	14	43	95
	%	0	40	14,7	45,3	100
	стандартизиров. остатки	-3,7	0,6	5	-1,2
Основная	абс.	52	27	31	151	261
	%	19,9	10,3	11,9	57,9	100
	стандартизиров. остатки	2,2	-0,3	-3	0,7
Всего	абс.	52	45	65	194	356
	%	14,6	12,6	18,3	54,5	100
Значение критерия Фишера		59,797, при р<0,01*

 

Доля резистентных (R) штаммов в основной группе снизилась до 10,3% (против 40% в контроле), а доля чувствительных (S) увеличилась до 57,9% (против 45,3%).

Оценка динамики чувствительности (SRI) показала статистически значимые межгрупповые различия (p < 0,001). Для контрольной группы типичными были варианты I-I и R-R, а для основной группы, напротив, были характерны сценарии эрадикации и перехода резистентных штаммов в чувствительные (таблица 3). Между переменными выявлена относительно сильная связь (V Крамера = 0,522; p < 0,001).

Таблица 3 – Динамика SRI в ходе лечения

	Контрольная			Основная			Всего		критерий Фишера
	абс	%	ст.ост	абс	%	ст.ост	абс	%
I-0	0/0	0	-1,4	7	2,7	0,8	7	2	97,121 при р<0,001*
I-I	13	13,7	3,5	6	2,3	-2,1	19	5,3
I-R	0	0	-0,5	1	0,4	0,3	1	0,3
I-S	2	2,1	-2,2	29	11,1	1,3	31	8,7
R-0	0	0	-2,3	19	7,3	1,4	19	5,3
R-I	0	0	-2,5	23	8,8	1,5	23	6,5
R-R	38	40	5,1	26	10	-3,1	64	18
R-S	1	1,1	-2,7	33	12,6	1,6	34	6,9
S-0	0	0	-2,6	26	10	1,6	26	7,3
S-I	1	1,1	0,2	2	0,8	-0,1	3	0,8
S-S	40	42,1	1	89	34,1	-0,6	129	36,2
	95	100		261	100		356	100

 

Анализ динамики минимальной ингибирующей концентрации (МИК) выявил статистически значимые различия между группами (p < 0,001). В контрольной группе у 77,9% пациентов уровень МИК не изменился, в то время как в основной группе зафиксированы снижение МИК (49,8% пациентов) и полная эрадикация возбудителя (19,9%). Статистическая связь между групповой принадлежностью и динамикой МИК была оценена как относительно сильная (V Крамера = 0,489; p < 0,001).

Оценка общей микробной нагрузки (КОЕ/мл) также подтвердила выраженное антимикробное действие комбинированной терапии. У пациентов основной группы концентрация микроорганизмов в мокроте достоверно снизилась с 10⁶ [10⁵; 10⁷] до 5,5

× 10³ [10³; 10⁴] КОЕ/мл (p < 0,001), тогда как в контрольной группе значимых изменений выявлено не было.

Применение дезоксирибонуклеата натрия (раствор для внутримышечного введения, 15 мг/мл) не сопровождалось развитием побочных эффектов или нежелательных реакций, что указывает на потенциально благоприятный профиль безопасности.

Таким образом, исследование подтверждает, что терапевтический эффект дезоксирибонуклеата натрия при обострении ХОБЛ опосредован активацией толл-подобного рецептора 9 (TLR9) и за-ключается в коррекции иммунных нарушений. Иммуномодулирующее действие препарата при-водит к значимому снижению уровня интерлейкина-8 (ИЛ-8) — ключевого хемокина, ответ-ственного за нейтрофильную инфильтрацию  легочной  ткани.  Снижение  ИЛ-8  сопровождается  уменьшением

 

деструктивного воспаления в бронхиальном эпителии и коррелирует с клиниче-ским улучшением у пациентов.

Одновременно отмечена нормализация адаптивного иммунитета, которая выражалась повышени-ем уровня α-интерферона (маркер Th1-ответа) на фоне снижения концентрации ИЛ-4 (Th2-цитокин). Параллельный рост уровня секреторного IgA указывает на усиление барьерной функ-ции слизистой оболочки респираторного тракта, что затрудняет адгезию и колонизацию патоге-нов, снижая вероятность развития инфекции и персистенции бактерий.

Наиболее значимым с клинической точки зрения является опосредованное влияние данной имму-нокоррекции на параметры антибиотикорезистентности. Восстановление адекватного иммунного надзора и устранение условий для хронической бактериальной персистенции создало среду, не-благоприятную для селекции резистентных штаммов. Это подтверждается полученными микро-биологическими данными: значимым снижением доли резистентных изолятов, увеличением доли чувствительных штаммов, положительной динамикой МИК и снижением общей микробной нагрузки.

Таким образом, иммуномодулирующая терапия, направленная через активацию TLR9 на коррек-цию дезадаптивного иммунитета, не только обеспечивает клиническое улучшение при обостре-нии ХОБЛ, но и опосредованно повышает эффективность антибактериальной терапии.

Выводы. Добавление дезоксирибонуклеата натрия к стандартной терапии инфекционного обострения ХОБЛ статистически значимо улучшает клинические показатели: повышает сатурацию крови (до 97%, p=0,015), уменьшает интенсивность кашля и способствует нормализации реологии мокроты.

В результате лечения отмечена коррекция дезадаптивного иммунного ответа: подавлено клю-чевое звено нейтрофильного воспаления (снижение ИЛ-8, p<0,001), достигнут сдвиг цитокиново-го баланса в сторону Th1-фенотипа (рост α-ИНФ, p<0,01) и усилен местный мукозальный барьер (повышение секреторного IgA, p<0,05).

Данная иммунокоррекция оказала прямое влияние на преодоление антибиотикорезистентности, что подтверждается эрадикацией микроорганизмов у 19,9% пациентов (p<0,001), снижением доли резистентных штаммов до 10,3% (p<0,001), позитивной динамикой МИК и значимым снижением общей микробной нагрузки с 10⁶ [10⁵; 10⁷] до 5,5×10³ [10³; 10⁴] КОЕ/мл (p<0,001). Применение препарата не сопровождалось нежелательными реакциями.

About the authors

Arina Kupriyanova

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Author for correspondence.
Email: arina.kupriyanova.2000@mail.ru

Assistant Professor of Infectious Diseases and Clinical Immunology

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.

Olga Krasnorutskaya

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: lech@vrngmu.ru

MD, Head of the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.

Daniil Bugrimov

ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Email: patanat@vrngmu.ru

PhD, Associate Professor of Pathological Anatomy

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.

References