The pharmacotherapy of respiratory viral infections, occurring at the end of the third month of gestation, and health status of newborns

Full Text

Актуальность. Высокая распространенность респираторных вирусных заболеваний, носящих сезонный характер, требует особого внимания в случае инфицирования беременной женщины. Возбудителями ОРВИ могут являться риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы парагриппа и др. Ежегодно в России болеют гриппом и ОРВИ от 27,3 до 41,2 млн человек [1]. В 2020 году пандемия коронавирусной инфекции ознаменовала появление новой респираторной вирусной инфекции, вызванной вирусом COVID-19, которая в настоящее время стала круглогодичной респираторной инфекцией.

Заболевание коронавирусной инфекцией имеет отрицательное влияние на состояние здоровья беременных женщин. Основным механизмом патогенного воздействия вирусной инфекции на организм беременной женщины является нарушение фетоплацентарного кровотока. За счет эндотелиотропного действия вируса, сосудистого спазма и тромбоза межворсинкового пространства появляется склонность к гиперкоагуляции [2]. По мнению исследователей, наиболее тяжелое течение COVID-19 наблюдается в середине третьего триместра беременности, что связано с максимальной нагрузкой на организм женщины, вызванной изменениями сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной системы. Риск развития тяжелой формы COVID-19 выше среди курящих женщин, а также имеющих хроническую соматическую патологию - ожирение, нарушение углеводного обмена, артериальную гипертензию [3]. Имеются данные, что перенесенная даже в легкой степени тяжести короновирусная инфекция может ухудшать перинатальные исходы [4, 5].

Основные подходы по ведению пациенток с COVID-19 отражены в методических рекомендациях «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19» от 28.12.2021 г. [10]. Ограничения фармакотерапии на фоне гестации обусловлены необходимостью учитывать возможность эмбрио-, фетотоксических эффектов препаратов.

Вирус гриппа также обладает высокой патогенностью и негативным влиянием на фетоплацентарную систему. Попадая в организм матери, вирусы гриппа приводят к вирусемии, проникают с кровью в межворсинчатое пространство и оттуда – в ворсины хориона и плаценту, где происходит их трансплацентарный перенос. Нахождение вируса в ткани плаценты создает условия для формирования иммунных комплексов, нарушения плацентарного кровообращения, снижения барьерной функции плаценты [1]. Заболевание на ранних сроках гестации несет риск врожденных пороков плода, включая аномалии нервной трубки, дефекты губы и неба [6]. Возможность неблагоприятных исходов вирусных инфекций в период беременности обусловлена иммуносупрессией [7]. Вирус гриппа негативно влияет на функционирование местных факторов защиты, снижая активность фагоцитоза и мукоцилиарный клиренс. Это ведет к адгезии патогенных микроорганизмов на слизистой оболочке дыхательных путей [9]. Есть данные, что соматически здоровые женщины во время гестации более восприимчивы к инфекции, чем небеременные женщины аналогичного возраста [10].

Патогенность вирусов, тяжесть течения респираторных инфекций (ОРВИ, грипп, COVID-19), а также функциональные особенности организма беременной женщины и сроки гестационного периода могут повлиять на течение беременности, состояние плода и новорожденных.

Цель исследования – анализ перинатальных исходов с оценкой фармакотерапии респираторной вирусной инфекции, вызванной ОРВИ, гриппом либо коронавирусной инфекцией в конце третьего триместра беременности.

Материал и методы исследования. Анализ медицинской документации (история родов и история развития новорожденного) 211 беременных женщин, госпитализированных в течение 2020 – 2025 гг. в БУЗ ВО "ВГКБСМП № 10" и перинатальный центр БУЗ ВО «ВОКБ №1» г. Воронежа.

Все наблюдаемые женщины были разделены на 6 групп в зависимости от этиологического фактора инфекции. Диагноз гриппа и COVID-19 подтверждался лабораторно.

В 1А группу вошли 50 женщин с легким течением COVID-19, во 1Б группе было 50 женщин со среднетяжелым течением COVID-19.

Беременные женщины, болевшие ОРВИ, составили 2А группу (n=34) и 2Б группу (n=38) с ОРВИ, осложненной бактериальной инфекцией.

В 3 группе (n=14) были женщины, у которых в конце гестации диагностирован грипп.

Контрольную группу составили 25 женщин, не болевших во время беременности респираторной вирусной инфекцией.

Во всех группах наблюдения у женщин собирали анамнез, оценивали течение гестационного периода и клинические проявления вирусной инфекции (ОРВИ, грипп, COVID-19).

Для диагностики плацентарной недостаточности, в соответствии действующим клиническим рекомендациям, использовались данные ультразвуковой допплерографии и кардиотокографии (КТГ) [8]. У новорожденных учитывали вес, рост, данные по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте жизни, показатели лабораторных и инструментальных исследований.

Статистические расчеты проведены с использованием пакетов прикладного программного обеспечения с расчетом средних значений и стандартного отклонения. При сравнении групп использовали критерий Стьюдента, различия считали достоверными при p<0,05.

Полученные результаты и их обсуждение. Сведения о пациентках исследуемых групп, включая возраст, начало заболевания вирусной инфекцией, сроки родоразрешения указаны в таблице 1.

Так, срок родоразрешения у беременных женщин переносивших коронавирусную инфекцию и грипп был достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05), тогда как при ОРВИ срок родоразрешения незначительно отличался от контрольной группы.

Женщины 1А группы были родоразрешены в среднем через 3±0,5 дня после подтверждения диагноза, при этом у 2 (4%) были произведены преждевременные роды в сроке беременности менее 37,1 недели по экстренным показаниям (дистресс плода). В остальных случаях роды развивались самостоятельно после 38 недели гестации.

Таблица 1 – Группы сравнения беременных женщин, перенесших  респираторную вирусную инфекцию в конце 3-го семестра гестации

Группа		Кол-во бере-менных	Возраст, лет	Манифестация вирусной инфекции (нед. гестации)	Родораз-решение (неделя гестации)	Плацентарная недостаточность
COVID-19	Легкое течение (1А)	50	28,4±2,3	38,2 + 0,3	32 (64%)	32 (64%)
	Среднетяжелое течение (1Б)	50	30,5±3,6	36,4 + 0,5	40 (80%)	40 (80%)
ОРВИ	Неосложненная (2А)	34	30,3±0,9	38,6 + 0,2	24 (71%)	24 (71%)
	осложненная бактериальной инфекцией (2Б)	38	29,2±1,1	38,1 + 0,3	24 (63%)	24 (63%)
Грипп	тип А – 9 (64%), тип В – 5 (36%)	14	28,7±2	37±0,5	9 (64%)	9 (64%)
Контрольная группа	Беременные, не болевшие РВИ	25	26,1±2,9	-	-	-

Женщины 1Б группы были родоразрешены в среднем через 4±0,3 дня после подтверждения диагноза, при этом в сроке беременности <37,1 недели родоразрешены 5 (10%) женщин: по экстренным показаниям (дистресс плода) - 2 (4%) женщины, самопроизвольные преждевременные роды - 3 (6%) женщин. Еще у 3 (6%) женщин этой группы экстренное родоразрешение по экстренным показаниям было произведено в сроке между 37,1 и 38 неделями беременности.

Полученные данные свидетельствуют об особенностях акушерской тактики в третьем триместре на фоне COVID-19: при легкой степени заболевания женщина выздоравливала и донашивала беременность, при среднетяжелых случаях частота преждевременного родоразрешения была значительно выше.

У беременных женщин 2А группы вагинальных родов было 25 (74%), из них патологических и осложненных родов – 9 (26%), кесаревых сечений – 9 (26%). Показания к оперативному родоразрешению включали: дистресс плода – 3 (9%), рубец на матке – 4 (12%), миопия высокой степени – 2 (6%). Из осложненных родов встречалось дородовое отхождение околоплодных вод у 9 (26%) женщин.

Для наблюдаемых пациенток 2Б группы вагинальных родов было 24 (63%), из них патологических и осложненных родов – 17 (45%), кесаревых сечений – 14 (37%). Показаниями к оперативному родоразрешению были дистресс плода – у 4 (11%) женщин, рубец на матке – у 3 (8%), ягодичное предлежание – у 1 (3%), дородовое излитие околоплодных вод у 17 (45%) женщин.

В 3 группе вагинальных родов было 6 (43%), из них патологических и осложненных родов – 9 (64%), кесаревых сечений – 8 (57%), преждевременных родов – 3 (21%). Показанием к оперативному родоразрешению был дистресс плода у 3 (21%) женщин, дородовое излитие околоплодных вод – у 4 (29%).

В отличие от наблюдаемых беременных женщин, переносивших вирусную инфекцию, для беременных контрольной группы средний срок родоразрешения составил 40 + 0,5 недель, а вагинальные роды были в 100% случаев.

Клинические проявления респираторной вирусной инфекции в группах наблюдения были схожи, но выраженность интоксикационного синдрома отличалась в зависимости от этиологического фактора (ОРВИ, грипп, COVID-19).

Легкое течение коронавирусной инфекции (группа 1А) и заболевание ОРВИ (группа 2А) проявлялось примерно одинаковыми клиническим признаками, однако некоторые симптомы (кашель, головная боль, слабость, субфебрильная температура) были более выражены при ОРВИ.

Более тяжелые проявления заболевания отмечены у беременных в группе со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции (группа 1Б), а также у женщин с ОРВИ, осложненной бактериальной инфекцией (группа 2Б) и беременных, болевших гриппом (группа 3).

При гриппе и ОРВИ, осложненной бактериальной инфекцией, пациентки жаловались на заложенность носа, боль в горле, повышение температура тела до 38,9 ⁰С, однако они не жаловались на одышку, гемодинамика оставалась стабильной.

При среднетяжелой форме коронавирусной инфекции у беременных (группа 1Б) клиническая картина была более тяжелой: сильный длительный кашель, сухой, либо с отделяемым небольшого количества мокроты, значительная слабость, повышенная утомляемость, головная боль, ощущение заложенности в грудной клетке, миалгия, фебрильная температура. У женщин отмечалась тахикардия до 100-110 в минуту и одышка – до 20-22 в минуту.

Анализ лабораторных показателей в группе пациенток с легким и среднетяжелым течением коронавирусной инфекции выявил лейкопению ≤ 5*10^9/л, которая наблюдалось у 38% женщин в 1А группы и у 78% женщин в 1Б группе. 

У беременных женщин с ОРВИ, напротив, был установлен лейкоцитоз ≥ 9*10^9/л у 71% пациенток 2А группы и 79% женщин 2Б группы. В группе с подтвержденным гриппом (3 группа) лейкоцитоз определялся у 36% женщин.

Повышение уровня белка острой фазы воспаления (СРБ) было у 14% беременных 1А группы с легким течение коронавирусной инфекции, при среднетяжелом течении увеличение СРБ имели 30% женщин (1Б группа).

Респираторная вирусная инфекция ОРВИ приводила к подъему СРБ у 53% женщин 2А группы и 68% женщин 2Б группы. Аналогичным образом установлено увеличение СРБ в 3 группе 54% пациенток.

При оценке результатов ультразвукового обследования у женщин с вирусной инфекцией плацентарная недостаточность выявлена в 63-80% случаев, тогда как в контрольной группе – ни одного случая не выявлено (таблица 1), что подтверждает роль вирусных инфекций в нарушении плацентарного кровотока.

Оценка физического развития новорожденных показала различия в массе тела при рождении, особенно у новорожденных в 1А группе и 1Б группе после заболевания COVID-19 (таблица 3). Даже при легкой степени тяжести COVID-19 установлено снижение баллов по шкале Апгар на первой и пятой минутах. При среднетяжелом течении COVID-19 более уменьшение показателя по шкале Апгар было более выраженным.

Напротив, при ОРВИ и гриппе происходило умеренное снижение оценки по шкале Апгар, отмеченное для новорожденных 2Б группы и 3 группы (таблица 2).

Асфиксия была определена у новорожденных, матери которых были экстренно прооперированы в связи с развитием дистресса плода. Гипоксическое поражение ЦНС развивалось у 22% детей из 1А группы и у 40% новорожденных 1Б группы. В остальных группах наблюдения после перенесенной беременной женщиной вирусной инфекции гипоксического поражения ЦНС у новорожденных не наблюдалось

Анализируя течение периода адаптации у новорожденных от матерей, перенесших респираторную вирусную инфекцию в третьем периоде беременности, установлено, что физиологическому течению раннего неонатального периода соответствовали менее половины детей 1А и 1Б группы. Нарушение течения этого периода отмечено у трети новорожденных в группе наблюдения с ОРВИ и гриппом. Дети были переведены в отделение патологии новорожденных. При выявлении тяжелых нарушений новорожденных госпитализировали в ОРиИТ (таблица 3).

Таблица 2 – Антропометрические показатели новорожденных

Показатели	COVID-19		ОРВИ		Грипп	Беременные, не болевшие РВИ
	легкое течение	Средне- тяжелое течение	ОРВИ	ОРВИ + бак. инф.
	1А группа	1Б группа	2А группа	2Б группа	3 группа	Контроль
	n=50	n=50	n=34	n=38	n=14	n=25
Средний срок родоразрешения	38,5 недель	37,1 недель	38,6 недель	38,1 недель	37,6 недель	40 недель
Родились недоношенными	6 (12%)	15 (30%)	-	1 (3%)	3 (27%)	-
Средняя масса тела, г	3150 ±576 *	2910 ±714 *	3327±459	3351±635	3131±684	3674±344
Оценка по шкале Апгар, Баллы на 1 и 5 минуте	6,2/7,2 **	5,4/6,8 в**	7,4/8,7	7,1/8,3 **	7,1/8,4 **	7,7/8,7
Умеренная асфиксия	5 (10%)	17 (34%)	2 (6%)	2 (5%)	2 (18%)	-
Тяжелая асфиксия	3 (6%)	2 (4%)	-	2 (5%)	-
Гипоксическое поражение ЦНС	11 (22%)	20 (40%)	-	-	-	-

Примечание: * Достоверность различий между 1А, 1Б, 3 и контрольной группой: р<0,05; ** Достоверность различий между 1А, 1Б, 2Б, 3 и контрольной группой: р<0,05

 

Таблица 3 – Тактика ведения новорожденных

Группа		Выписаны из роддома в установленный срок	Переведены в педиатрический стационар на второй этап лечения	Находились в ОРиИТ
COVID-19	Легкое течение (1А)	18 (36%)	24 (48%)	8 (16%)
	Среднетяжелое течение (1Б)	-	50 (100%)	19 (38%)
ОРВИ	Неосложненная (2А)	28 (82%)	6 (18%)	5 (15%)
	осложненная бактериальной инфекцией (2Б)	28 (74%)	10 (26%)	10 (26%)
Грипп	тип А – 9 (64%), тип В – 5 (36%)	9 (64%)	5 (36%)	3 (21%)
Контрольная группа	Беременные, не болевшие РВИ	25 (100%)	-	-

Проводимая фармакотерапия коронавирусной инфекции у беременных женщин проводилась в соответствии с методическими рекомендациями МЗ РФ.

Средняя продолжительность терапии при выявлении коронавирусной инфекции и до родоразрешения составила 3±0,5 дня в 1А группе, 4±0,3 дня в 1Б группе.

Лечение новой короновирусной инфекции во всех группах активно продолжалось и после родоразрешения, составляя, в общей сложности, 8±2,5 дней в 1А группе, 12±2,3 дней в 1Б группе.

Интерферон-альфа (интраназально или ректально) принимали большинство женщин. Нестероидные противовоспалительные средства (парацетамол) назначались с учетом жалоб у 7 (14%) женщин 1А группы, 22 (44%) женщинам 1Б группы. Значительное число пациенток получали муколитики (амброксол, ацетилцистеин, бромгексин) (таблица 5)

Женщинам с выраженными клиническими проявлениями коронавирусной инфекции (1Б группа) назначались кортикостероиды (метилпреднизолон или дексаметазон) – 8 человек (16%) с постепенным снижением суточной дозы.

Антибиотики в режиме монотерапии (ингибиторозащищенные пенициллины либо цефалоспорины III поколения) применялись у 6 (12%) женщин 1А группы и 15 (30%) женщин 1Б группы длительностью на 5-7 дней. Это были пациентки с длительной субфебрильной лихорадкой и непродуктивным кашлем.

У 10 (20%) женщин 1Б группы со среднетяжелым течением COVID-19 была проведена терапия 2 курсами антибактериальной терапии со сменой препаратов через 5-7 дней.

Обязательным компонентом фармакотерапии при лечении коронавирусной инфекции были антикоагулянты прямого действия: 14 (28%) беременным 1Б группы назначались низкомолекулярные гепарины (НМГ) (надропарин кальция, парнапарин натрия, эноксапарин натрия). В соответствии с клиническими рекомендациями, НМГ применяли до конца беременности и на период 6 недель послеродового периода.

Анализ фармакотерапии респираторной вирусной инфекции при гриппе и ОРВИ показал отсутствие назначения антикоагулянтов и кортикостероидов, чем отличалась схема лечения беременных женщин с коронавирусной инфекцией.

Длительность фармакотерапии в 2А группе и 2Б группе составила в средней 7±0,5 дней, в 3 группе 3 - 6±0,4 дней. В послеродовый период женщины фармакотерапию, связанную с вирусной инфекцией, не продолжали.

Противовирусная терапия для пациенток с ОРВИ и гриппом проводилась препаратами интерферона альфа-2b и осельтамивира (таблица 4).

Для симптоматического лечения при гипертермии также назначались нестероидные противовоспалительные препараты (парацетамол), чаще всего (у 29% женщин) в группе с ОРВИ, осложненной бактериальной инфекцией (группа 2Б).

При боли в горле более чем половине женщин с ОРВИ и гриппом (группы 2А, 2Б и 3) назначались местные антисептические средства (мирамистин, хлоргексидин). Промывание полости носа растворами на основе морской воды было показано 37 пациенткам (43%) с проявлениями ринита (2А – 12 (35%), 2Б – 20 (53%), 3 – 5 (36%), сосудосуживающие спреи использовались у 30 (42%) беременных женщин с ОРВИ (группы 2А (11 - 32%) и 2Б (19 - 50%)).

Таблица 4 – Фармакотерапия респираторных вирусных инфекций у беременных

Лекарственные препараты	COVID-19		ОРВИ		Грипп
	Легкое течение	Средне-тяжелое течение	ОРВИ	ОРВИ + бак. инф.
	1А группа	1Б группа	2А группа	2Б группа	3 группа
	n=50	n=50	n=34	n=38	n=14
интерферон-альфа	35 (70%)	42 (84%)	8 (24%)	26 (68%)	2 (18%)
осельтамивир	-	-	11 (32%)	14 (37%)	5 (45%)
парацетамол	7 (14%)	22 (44%)	5 (15%)	11 (29%)	2 (18%)
муколитики: амброксол, АЦЦ	22 (44%)	32 (64%)	2 (6%)	10 (26%)	1 (7%)
антисептики: мирамистин, хлоргексидин	18 (36%)	8 (16%)	30 (88%)	34 (89%)	8 (57%)
сосудосуживающие препараты интраназально	11 (22%)	5 (10%)	11 (32%)	19 (50%)	-
антибактериальная терапия	6 (12%) 1 курс АБТ	15 (30%) – 1 курс АБТ 10 (20%) - 2-3 курса АБТ	-	38 (100%) -1 курс АБТ	-
антикоагулянты (НМГ)	-	14 (28%)	-	-	-
метипред /дексаметазон	-	8 (16%)	-	-	-
метилдопа	-	12 (24%)	-	-	-

 

При кашле применяли муколитические препараты (амброксол, ацетилцистеин) – у 12 (17%) женщин (2А (2 -6%), 2Б (10 – 26%). В 3 группе вышеперечисленные препараты назначались в единичных случаях по показаниям.

Все беременные женщины, перенесшие ОРВИ с бактериальной инфекцией (группа 2Б) получали антибактериальную терапию – цефалоспорины III поколения - 34 (89%) пациентки), ингибиторозащищенные пенициллины - 4 (6%) женщины.

Фармакотерапия ОРВИ, гриппа и коронавирусной инфекции в период беременности имела этиотропную и симптоматическую направленность с назначением противомикробных препаратов в случае присоединения бактериальной инфекции.

Отличительной особенностью фармакотерапии беременных с коронавирусной инфекцией являлся прием кортикостероидов и низкомолекулярных антикоагулянтов прямого действия. Обращает внимание продолжение приема НМГ после родоразрешения у рожениц с COVID-19, что дополнительно связано с необходимостью снижения риска тромбоза. Этот аспект фармакотерапии имеет важное значение при лекарственной терапии, направленной на восстановление нормального функционирования системы гемостаза, нарушения которой усугубляются после родов на фоне коронавирусной инфекции. Выбор препаратов НМГ наиболее рационален в период беременности и после родов в связи с их влиянием на преимущественно на коагуляционное звено и низкий риск геморрагических осложнений.   

Выводы. Клиническое течение острой респираторной вирусной инфекции связано с негативным влиянием на организм беременной женщины, что способствует плацентарной недостаточности, сокращению сроков вынашивания плода, появлению маловесных детей.

На фоне респираторного вирусного заболевания отмечено увеличение числа экстренных кесаревых сечений, вызванных гипоксией и дистресс плода.

Новорожденные от матерей, перенесших респираторные вирусные инфекции, имеют более низкую массу тела и снижение оценки по шкале Апгар, а гипоксическое повреждение головного мозга особенно выражено после коронавирусной инфекции.

Количество новорожденных от матерей с респираторной вирусной инфекцией, перенесенной в конце гестации, нуждающихся в лечении в отделении интенсивной терапии и в продолжении фармакотерапии в педиатрическом стационаре, увеличивается по мере тяжести клинического течения вирусной инфекции.

About the authors

Galina Alexandrovna Batishcheva

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health

Author for correspondence.
Email: bat13@mail.ru

MD, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.

Natalia Vladimirovna Horoshih

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: nvh.vrn2011@yandex.ru

PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 2

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.

Polina Alekseevna Zholudeva

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: pol1na2506@yandex.ru

student

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10.

Yana Vyacheslavovna Zolotukhina

БУЗ ВО «Воронежский областной научно-клинический онкологический центр»

Email: yana.arzhanyh@yandex.ru

oncologist at the Oncogynecology Department

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh. 4 Vaitsekhovskogo Street.

References