Pharmacogenetics of proton pump inhibitors: from theory to personalized clinical practice (review)

Full Text

Актуальность. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) активно применяются для лечения заболеваний, связанных с избыточной кислотностью желудочного сока [1]. Эффективность и безопасность этой группы препаратов способствовали их широкому применению, однако у определенной популяции пациентов они могут не обеспечивать полноценного терапевтического эффекта или вызывать нежелательные побочные реакции. Установлена тесная корреляция между степенью подавления кислотности и фармакокинетическими характеристиками ингибиторов протонной помпы (ИПП), в частности, с площадью под кривой (AUC) [2]. Данная вариабельность обусловлена множеством факторов, как генетических, так и негенетических, что может определять эффективность терапии ИПП. Основным ферментом, метаболизирующим ИПП, является CYP2C19, в меньшей степени - CYP3A4. Следовательно, факторы, модифицирующие активность CYP2C19, такие как возраст и одновременный прием других лекарственных средств [2, 3], могут влиять на метаболизм ИПП, что, в свою очередь, приведет к изменению AUC и снижению их эффективности. Полиморфизм гена CYP2C19 признан наиболее значимым и хорошо изученным фармакогенетическим фактором, влияющим на терапию ИПП. Генотип CYP2C19 вносит значительный вклад в вариабельность фармакокинетики ИПП [4].

Персонализированная медицина, опирающаяся на достижения фармакогенетики, предоставляет уникальные возможности для индивидуального назначения лекарственных средств (ЛС) каждому пациенту с учетом его генетических особенностей. Это позволяет не только выбрать наиболее эффективный препарат, но и установить оптимальную дозировку, что существенно повышает вероятность успешного лечения и снижает риск нежелательных реакций. Знания о генетических вариациях, таких как полиморфизмы генов, участвующих в метаболизме лекарств, делают возможным более точное прогнозирование ответа пациента на терапию. Например, для препаратов, метаболизируемых системой CYP450, таких как ИПП, информация о генотипе CYP2C19 может помочь в выборе соответствующего лекарства и его дозы, адаптированного под индивидуальные метаболические способности пациента [5, 6]. Таким образом, персонализированная медицина, основанная на фармакогенетических данных, становится важным инструментом в оптимизации лечения, что в конечном итоге может привести к улучшению клинических исходов и повышения качества жизни пациентов.

Целью настоящего обзора является систематизация данных о фармакогенетических особенностях ингибиторов протонной помпы (ИПП), с акцентом на влияние полиморфизма гена CYP2C19 на клиническую эффективность и проявления побочных эффектов этих препаратов. В ходе обзора были проанализированы данные о взаимосвязи полиморфизма CYP2C19 и эффективности ИПП у взрослого населения, а также был проведен анализ доступной информации в отношении детской популяции, где существует недостаток данных. Дополнительно мы рассмотрели возможности интеграции генетической информации о CYP2C19 в клиническую практику для персонализации терапии ИПП. Такой подход может способствовать повышению эффективности лечения, а также снижению частоты и выраженности нежелательных явлений, связанных с использованием данной группы препаратов. Персонализированная медицина, основанная на генетическом профиле пациента, открывает новые горизонты в оптимизации лечения и улучшении качества медицинской помощи.

Материал и методы исследования. Для поиска источников литературы использовали следующие информационные ресурсы: Электронная база данных PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed);  Кокрейновская библиотека — регистр систематических обзоров и регистр контролируемых клинических испытаний (The Cochrane Database of Systematic Reviews и The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)) (www.thecochranelibrary.com);  Библиографическая и реферативная база данных Web of Science (https://mjl.clarivate. com/search-results); База данных Scopus (https://www.scopus.com); База данных www.elibrary.ru

Поиск выполняли по следующим ключевым словам: «ингибиторы протонной помпы», «CYP2C19», «семейство цитохрома Р450», «персонализированная медицина», «язвенная болезнь», «ГЭРБ», «фармакокинетика ИПП» «proton pump inhibitors», «CYP2C19», «pharmacogenetics», «cytochrome P450 family», «personalized medicine», «peptic ulcer disease», «pharmacokinetics of proton pump inhibitors».

В результате тщательного отбора и исключения мало релевантных источников к сведению были приняты пятьдесят публикаций, соответсвующих заявленной тематике обзора.

Полученные результаты и их обсуждение. Механизм действия ИПП.

В современной медицине используются шесть ингибиторов протонной помпы: омепразол, лансопразол, декслансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол (стереоизомер омепразола). Механизм действия этих препаратов основан на подавлении активности протонных насосов H+/K+-АТФазы в париетальных клетках желудка, что приводит к уменьшению продукции соляной кислоты. Все перечисленные ИПП являются пролекарствами, активирующимися в кислой среде желудка. Связываясь с остатками цистеина протонных насосов, они блокируют их активность [2]. Восстановление функциональной активности протонного насоса происходит приблизительно через 54 часа [2], что обуславливает продолжительный эффект ИПП, несмотря на короткий период полувыведения (~1,5 часа). Для достижения максимальной эффективности ИПП рекомендуется принимать натощак (за 30-45 минут до еды), что способствует улучшению абсорбции и достижению пиковых концентраций в плазме крови [2]. Кроме того, одновременный прием других кислотопонижающих средств, таких как блокаторы гистаминовых рецепторов, может повысить pH желудочного сока, что может снизить активацию ИПП и негативно сказаться на их эффективности.

Метаболизм ИПП: сходства и различия.

ИПП метаболизируются в печени преимущественно ферментом CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4 (табл.1) [7]. Параметры ФК для ИПП, представленные в табл. 1 применимы только ко взрослой популяции пациентов. По данным источников, имеется ряд различий в метаболизме ИПП под действием CYP2C19, что в свою очередь ведет к вариабельности параметров ФК и ФД, что сказывается на эффективности ИПП [8]. Так, например, омепразол, ланзопразол и пантопразол метаболизируются преимущественно CYP2C19, напротив метаболизм декслансопразола осуществляется под влиянием фермента CYP3A4 [9], а метаболизм эзомепразола происходит за счет CYP2C19 лишь на 55% [10]. По данным авторов, омепразол и эзомепразол характеризуются нелинейной ФК, что связано с увеличением AUC после многократного приема. Это, предположительно, является результатом ингибирования CYP2C19, приводящего к снижению клиренса. Хотя снижение клиренса очевидно для обоих препаратов, увеличение AUC при повторном приеме более характерно для эзомепразола [10, 11]. Метаболизм рабепразола происходит преимущественно за счет неферментативного окисления, ферменты CYP2C19 и CYP3A4 не принимают участие в его выведении из организма. Поэтому наличие полиморфизма CYP2C19 практически не оказывает влияния на его эффективность [2].

Таблица 1 –  Фармакокинетические свойства ингибиторов протонной помпы [7, 10]

Параметрты оценки	Ингибиторы протонной помпы
	Омепразол (ОМЕ)	Эзомепразол (ЭЗО)	Лансопразол (ЛНЗ)	Декслансопразол (ДЕКС)	Пантопразол (ПНЗ)	Рабепразол (РПЗ)
Биодоступность	30–40%	64–90%	80–85%	Нет данных	77%	52%
Время достижения пикового уровня в плазме (Tmax)	0.5–3.5 ч	1.5 ч	1.7 ч	1–2 ч	2–3 ч	2–5 ч
Объем распределения (л/кг)	0.13–0.35	0.22–0.26	0.4	0.54	0.15	0.34
Клиренс (мл/мин)	400–620	150–266	400–650	190–193	90–225	160–330
Связывание с белками плазмы, %	95%	95%	97%	96%	96%	95–98%
Период полувыведения (T1/2)	0.5–1 ч	1.3–1.6 ч	1.6 ч	1–2 ч	1–1.9 ч	1–2 ч
Печеночный метаболизм	CYP2C19 (преиму-щественно), CYP3A4	CYP2C19 (преиму-щественно), CYP3A4	CYP2C19 (преиму-щественно), CYP3A4	CYP2C19 (преиму-щественно), CYP3A4	CYP2C19 (преиму-щественно), CYP3A4	Нефермента-тивный клиренс, незначительный метаболизм через CYP2C19
Доля метаболизма CYP2C19	>80%	~70%	>80%	>80%	>80%	Минимальный
Ингибирование CYP2C19	Да	Да	Нет	Нет	Нет	Нет
Фармако-кинетика	Нелинейная	Нелинейная	Линейная	Линейная	Линейная	Линейная

 

Метаболизм ИПП в педиатрии.

CYP2C19 проявляет пониженную активность в период от рождения до 6 месяцев, после чего, в младенчестве достигается взрослый уровень активности [3]. Затем активность увеличивается на протяжении всего детского периода и, наконец, возвращается к уровню, аналогичному взрослому, к моменту полового созревания [3]. Более ранние исследования в педиатрии предполагали незначительное влияние вариации CYP2C19 на ИПП, однако последние данные подтвердили роль генотипа CYP2C19 в терапии ИПП, аналогичной терапии во взрослом возрасте [11, 12]. Будет ли влияние полиморфизма гена CYP2C19 таким же, как у взрослых, зависит от стадии развития CYP2C19 [13]. Авторы охарактеризовали параметры ФК пантопразола после однократного и многократного приема у детей [14]. Дети в возрасте от 6 до 16 лет были случайным образом распределены на две группы для приема 20 или 40 мг пантопразола.  Было проведено измерение AUC препарата в плазме крови после однократного и многократного приема. Полученные результаты исследования позволили сделать вывод о том, что фармакокинетические параметры пантопразола у детей в возрасте от 6 до 16 лет схожи с таковыми у взрослых. Можно предположить, что влияние генотипа на ИПП у детей старшего возраста, чья активность CYP2C19 наиболее близка к взрослому, может быть экстраполировано на данные взрослых. Предположение о том, что связь между генотипом CYP2C19 и ФК/ФД у детей может быть в некоторой степени схожа с таковой у взрослых, должно учитывать стадию активности CYP2C19. Это важно, если необходимо экстраполировать предлагаемое дозирование в педиатрической практике с учетом генотипа у взрослых.

Полиморфизмы CYP2C19 и фенотипы.

Исходя из данных ресурса PharmGKB (доступ получен в октябре 2024 года), фермент CYP2C19 имеет выраженную вариабельность метаболической активности у различных лиц.  Так, в зависимости от генетических полиморфизмов, активность метаболизма ингибиторов протонной помпы может различаться. Современная классификация подразумевает разделение различных метаболизаторов на следующие группы: медленный метаболизатор (ММ), промежуточный метаболизатор (ПМ), нормальный метаболизатор (НМ), быстрый метаболизатор (БМ) и ультрабыстрый метаболизатор (УМ). В таблице 2 перечислены варианты гаплотипов/диплотипов CYP2C19, основанных на определении генотипа, и соответствующие им фенотипы метаболизаторов. Наиболее часто встречающейся однонуклеотидной вариацией гена CYP2C19, вызывающей утрату ферментативной активности ("отсутствие функции") является CYP2C19*2 (rs4244285, c.G681A, p.P227P). Исследования показывают, что от 25 до 35% представителей европейской и африканской популяций, а также около 60% представителей азиатской популяции являются носителями как минимум одной копии нефункционального аллеля [2]. Авторы исследований отмечают наличие дополнительных, реже встречающихся аллелей гена CYP2C19 (*3, *4, *5, *6, *7 и *8*), которые приводят к потере его функции [5].  Индивиды, имеющие две копии таких аллелей, классифицируются как медленные метаболизаторы (ММ) и составляют примерно 2-5% населения Европы и Африки, а также 15% населения Азии. Промежуточные метаболизаторы (ПМ), гетерозиготные по одной копии аллеля с утраченной функцией, составляют 25-35% европейского и африканского населения и 45-50% азиатского [5]. Данные исследования подчеркивают важность учета генетических факторов при назначении лекарственных препаратов, особенно тех, которые метаболизируются с участием CYP2C19. Генетическая предрасположенность может существенно влиять на клиническую эффективность и безопасность терапии. Таким образом, у значительной части населения наблюдается нарушение метаболизма ингибиторов протонной помпы (ИПП) посредством CYP2C19.

С другой стороны, наличие полиморфизма CYP2C19 (*17: rs12248560) с повышенной ферментативной активностью приводит к увеличению скорости метаболизма ингибиторов протонной помпы (ИПП).  Данный генетический вариант встречается довольно часто: приблизительно 30% представителей европейского и африканского населения, а также 2-4% азиатов имеют по крайней мере один аллель CYP2C19*17 [2, 8]. Пациенты, у которых оба аллеля CYP2C19 обладают нормальной функцией, классифицируются как нормальные метаболизаторы (НМ). Лица с одним аллелем нормальной функции и одним аллелем *17 относятся к группе быстрых метаболизаторов (БМ). Пациенты с двумя копиями аллеля *17 классифицируются как ультрабыстрые метаболизаторы (УМ). Важно подчеркнуть, что повышенная активность аллеля *17 не компенсирует отсутствие функции у аллеля (*2) у пациентов с генотипом (*2/*17), поэтому им присваивается статус промежуточного метаболизатора (ПМ). Таким образом, фенотип, который используется для описания статуса метаболизатора в исследованиях, представленных в таблицах 3 и 4, отражает последние классификации CPIC для фенотипа метаболизатора CYP2C19 (НM, ПM, МM, БM и УM).

Таблица 2 – Частота генотипов/диплотипов, определяющих фенотипы метаболизаторов CYP2C19

Генотипы/диплотипы CYP2C19	Предполагаемый фенотип CYP2C19	Европейская раса	Афроамериканцы	Азиаты
*17/*17	CYP2C19 ультрабыстрый метаболизатор (УМ)	5%	4%	~1%
*1/*17	CYP2C19 быстрый метаболизатор (БМ)	27%	24%	2-16%
*1/*1	CYP2C19 нормальный метаболизатор (НМ)	42%	39%	23–45%
*1/*2, *1/*3	CYP2C19 промежуточный метаболизатор (ПМ)	27%	32%	46-47%
*2/*2, *2/*3, *3/*3, другие аллели без функции	CYP2C19 медленный метаболизатор (ММ)	3%	4%	12–15%

 

Как было отмечено ранее, современные ингибиторы протонной помпы (ИПП) в основном метаболизируются ферментом CYP2C19, а в меньшей степени - CYP3A4 [8]. В начале 2000-х годов было опубликовано ряд исследований, посвященных влиянию полиморфизмов гена CYP2C19 на фармакокинетику ИПП, а также роли фармакогенетики CYP2C19 в клинической практике. Следует подчеркнуть, что степень влияния генотипа CYP2C19 на фармакокинетику и фармакодинамику ИПП зависит от доли участия CYP2C19 в метаболизме конкретного препарата (таблица 1). В частности, вариации гена CYP2C19 могут оказывать меньшее влияние на метаболизм рабепразола, поскольку его клиренс в меньшей степени зависит от CYP2C19, так как он подвергается неферментативному метаболизму [2].

 

Таблица 3 – Влияние вариабельности CYP2C19 на параметры ФК/ФД ингибиторов протонной помпы

Пациенты, включенные в исследование	Влияние генотипов на ФК, ФД и внутрижелудочный pH	Комментарии
Tanaka и др. [15]
14 здоровых японцев: НM/ПM (N = 7), МM (N = 7); ПНЗ	Соотношение AUC (НM/ПM):МM = 6:1	Распределение ПНЗ зависит от генотипа CYP2C19;
Shirai и др. [16]
15 здоровых японцев: НМ = 6, ПМ = 5, ММ = 4; ОМЕ 20 мг или РПЗ 20 мг в течение 8 дней	OME AUC соотношение НM:ПM:МM = 1: 2,3: 6,8 \; OME внутрижелудочный рН в НМ:ПМ:ММ = 4,1:4,7:5,9; AUC РПЗ соотношение НМ:ПМ:ММ = 1: 3,0: 5,3; РПЗ внутрижелудочный рН у НМ:ПМ:ММ = 4,8:5,0:6,0 (НС)	CYP2C19 влияет на ФК и ФД OME.; Значимого влияния на ММ у РПЗ нет
Furuta и др. [17]
15 здоровых японцев: НМ = 5, ПМ = 4, МM = 6; OME 20 мг	Соотношение AUC для НM:ПM:МM = 1:2,4: 5,4; Внутрижелудочный PH в НМ:ПМ:ММ = 4,5: 4,9: 5,5; pH у НМ после частого введения ЛНЗ составил 7,4	CYP2C19 существенно влияет на ФК и ФД ЛНЗ. У НМ есть риск снижения плазменных концентраций ЛНЗ при однократном ежедневном приеме 30 мг
Furuta и др. [18]
18 здоровых японцев: НМ = 7, ПМ = 7, ММ = 4; ЛНЗ 30 мг или плацебо; 5 НМ получали ЛНЗ 30 мг 4 раза в день	Соотношение AUC для НM:ПM:МM = 1:3.3: 12.2 Внутрижелудочный рН в НМ:ПМ:ММ = 2,1: 3,3: 4,5	CYP2C19 существенно влияет на ФК и ФД ОМЕ
Qiao и др. [19]
18 здоровых китайцев: НМ = 6, ПМ = 6, ММ = 6; рандомизированное перекрестное исследование; OME 20 мг, ЛНЗ 30 мг или РПЗ 20 мг	AUC соотношение НМ:ПМ:ММ; ОМЕ = 1:2.8:7.5; ЛНЗ = 1:1.7:4.0; РПЗ = 1:1.6:3.7	CYP2C19 значительно влияет на ФК трех ИПП, однако в меньшей степени у РПЗ
Ieiri и др. [20]
15 здоровых японцев: НМ = 5, ПМ = 5, ММ = 5; рандомизированный перекрестный  выбор однократной суточной дозы; ЛНЗ 30 мг или РПЗ 10 мг	Соотношение AUC НМ:ИМ:ПМ; ЛНЗ = 1:1,7:3,9; РПЗ = 1:1.7:3.8	CYP2C19 влиял на ФК как ЛНЗ, так и РПЗ
Hu YM и др. [21]
20 здоровых китайцев: НМ = 7, ПМ = 6, ММ = 7; однократная суточная доза РПЗ 20 мг	Соотношение AUC для NM:IM:PM = 1,0:1,1: 1,7 Нет существенной разницы в среднем внутрижелудочном pH или проценте времени pH > 4 между тремя фенотипами	CYP2C19 влиял на ФК препарата РПЗ, не оказывая существенного влияния на ФД
Adachi и др. [22]
20 здоровых японцев: НМ = 7, ПМ = 9, ММ = 4; рандомизированный перекрестный переход на двухразовый прием; РПЗ 20 мг или ЛНЗ 30 мг	Ночной pH у НM:ПM:МM; ЛНЗ = 1.8: 2.2: 5.9; РПЗ = 3.1: 4.3: 4.0	Генотип CYP2C19 существенно влияет на степень ингибирования продукции соляной кислоты у ЛПЗ, но не у РПЗ
Sahara и др. [23]
40 здоровых японцев: НМ = 15, ПМ = 15, ММ = 10; рандомизированный перекрестный переход на двухразовый прием; ОМЕ 20 мг, ЭЗО 20 мг, ЛНЗ 30 мг, РПЗ 10 мг	Медиана pH у НM:ПM:МM; OME = 5,0: 5.7: 6.6; ЛНЗ = 4.7: 5.4: 6.4; ЭЗО = 5.4: 5.6: 6.2; РПЗ = 4.8: 5.0: 6.4	Ингибирование продукции соляной кислоты значительно зависит от CYP2C19, но имеет меньшее влияние на ЭЗО и РПЗ

 

Таблица 3 (продолжение)

Пациенты, включенные в исследование	Влияние генотипов на ФК, ФД и внутрижелудочный pH	Комментарии
Sugimoto и др. [24]
183 здоровых японца; проспективная когорта; однократные суточные дозы; OME 20 мг, ЛНЗ 30 мг, РПЗ 10 мг; ОМЕ: НM = 16, ПM = 19, МM = 15 ЛНЗ: НM = 35, ПM = 21, МM = 12 РПЗ: НM = 23, ПM = 23,МM = 19	Медиана pH у НМ:ПМ:ММ; ОМЕ = 3,8: 4,8: 5,2; ЛНЗ = 4,5: 4,8: 5,2; РПЗ = 4.8: 5.0:5.9	Медиана рН значительно зависит от CYP2C19. При фенотипе НM рН желудочного содержимого был значительно выше при приеме РПЗ по сравнению с другими ИПП
Gawronska-Szklarz и др. [4]
32 здоровых поляка: НM = 6,БM = 6, УM = 6, ПM(*1/*2) = 6, ПM(*2/*17) = 6, МM = 2; разовая доза; ПНЗ 40 мг	Соотношение AUC у НM:ПM:МM = 1: 1,5: 5,0 Соотношение AUC у НM:БM:УM = 1: 0,7: 0,6	Фенотип УM имел значительно более низкие концентрации ПНЗ по сравнению с НM; 57% вариабельности клиренса ПНЗ зависело от CYP2C19.
Hunfeld и др. [25]
**19 здоровых голландцев: НM = 7, БM = 2, ПM(*2/ *17) = 2, ПM(*1/*2) = 7, МM = 1; рандомизированное перекрестное исследование; ЭЗО 40 мг или ПНЗ 20 мг	Значительно больший % времени с pH> 4 для ПМ (38%) по сравнению с НМ (22%) только при приеме ПНЗ	CYP2C19 влияет на ФД ПНЗ, но не ЭЗО
Hunfeld и др. [26]
**26 здоровых голландцев; рандомизированное перекрестное исследование; ЛНЗ 15 мг, OME 10 мг (исследование A), или OME 20 мг, ПНЗ 40 мг (исследование Б); Исследование A (НM = 5, БM = 1, ПM = 5) Исследование Б (НM = 6, БM = 6, ПM = 3)	Исследование A: только ПМ (*1/*2) продемонстрировали значительное подавление кислотности после одной дозы ОМЕ; Исследование B: НM и БM продемонстрировали значительное подавление кислотообразования после повторного приема OME или ПНЗ	Лицам с фенотипами НM и БM может потребоваться более сильное кислотоподавление

Сокращения: ** обозначает, что в данном исследовании оценивался аллель *17; НС – несущественно; OME - Омепразол, ЭЗО - эзомепразол, ПНЗ - пантопразол, ЛНЗ - лансопразол, РПЗ -  рабепразол, ДЕКС - декслансопразол; НМ – нормальный метаболизатор, ПМ – промежуточный метаболизатор, ММ – медленный метаболизатор, БМ – быстрый метаболизатор, УМ – ультрабыстрый метаболизатор.

 

Таблица 4 – Влияние вариабельности CYP2C19 на терапевтические результаты
при лечении ИПП (ГЭРБ и эрадикация H. Pylori)

Пациенты, включенные в исследование	Влияние генотипов на исход	Комментарии
Saitoh и др. [27]
99 японских пациентов с ГЭРБ: НM = 26, ПM = 55, МM = 18; рандомизированы на РПЗ 10 мг, OME 20 мг, ЛНЗ 15 мг	Частота рецидивов ГЭРБ при БМ:ПМ:ММ = (38,5%, 10,9%, 5,6%) независимо от препарата; Частота рецидивов при ОМЕ: ЛНЗ: РПЗ = 25%: 31%: 4%	CYP2C19 значительно влияет на частоту рецидивов ГЭРБ при приеме ИПП; Исходы ГЭРБ в меньшей степени зависят от генотипа при приеме РПЗ
Furuta и др. [28]
124 японских пациента с ГЭРБ: НM = 54, ПМ = 56, ММ = 14; ЛНЗ 30 мг Дозировка снижалась до 15 мг, если эпизоды рефлюкса возникают реже одного раза в неделю	Отношение рисков (ОР) рецидива ГЭРБ при ПМ по сравнению с НМ = 0,4, p = 0.021; ОР рецидива ГЭРБ у ММ по сравнению с НМ = 0,2, p = 0,011	Фенотип НМ подвержен риску рецидива ГЭРБ
Ariizumi и др. [29]
103 японских пациента: НМ = 36, ПМ = 50, ММ = 17; РПЗ 10 мг	Показатели заживления для НM:ПM:МM = 86%: 92%:82% (НС)	Разница в скорости выздоровления между генотипами CYP2C19 отсутствует

 

Таблица 4 (продолжение)

Пациенты, включенные в исследование	Влияние генотипов на исход	Комментарии
Schwab и др. [30]
205 европейцев с диагнозом ГЭРБ были разделены на случаи (нелеченная ГЭРБ) и контроль (леченная ГЭРБ): НМ = 148, ПМ = 51, ММ = 6; ЭЗО 40 мг	Отсутствие существенной разницы в распределении случаев излеченной и не излеченной ГЭРБ между генотипами; НM = 75%:70%; ПM = 22%:28%; МM = 3%:3%	Отсутствие влияния CYP2C19 на лечение ГЭРБ
Saito и др. [31]
78 японских пациентов с H. pylori: НM = 22, ПM = 43, МM = 13; ЭЗО 40 мг на основе схеме эрадикации H.pylori	Показатели эрадикации для НМ, ПМ и ММ = (52,2%, 72,1%, 84,6%), p(ПM против НM) = 0,048	Генотип CYP2C19 оказывал значительное влияние на эрадикацию H. pylori
Kurzawski и др. [32]
**125 польских пациентов с H. pylori, была определена группа с успешной эрадикацией (N = 78:НM = 23, БM = 27, УM = 5, ПM = 22, МM = 1) и неуспешной эрадикацией (N = 47: НM = 21, БM = 18, УM = 3, ПM = 5, МM = 0)	Распределение носителей аллеля *17 между успешной и неудачной эрадикацией = 50%:45% (НС); Распределение носителей аллеля *2 между успешной и неудачной эрадикацией = 30%:11%	Аллель *2, но не аллель *17 оказывал значительное влияние на показатели эрадикации H. pylori в случае приема ПНЗ
Ichikawa H и др. [33]
Мета-анализ 19 опубликованных исследований до 2014, включая "ГЭРБ и CYP2C19", "Эзофагит и CYP2C19" и "Неэрозивная рефлюксная болезнь и CYP2C19": НМ = 604, ПМ = 526, МM = 225; разные агенты?	Показатели эффективности в соотношении МM:ПM: НM = 61,3%:56,7%:52,2%, p = 0.047; У CYP2C19 НM был выше риск рефрактерности к ИПП у НМ по сравнению с ММ (ОР): 1,7, 95% ДИ: 1,0-2,7)	CYP2C19 влияет на скорость выздоровления у рефлюкс-эзофагитов, но не на неэрозивную рефлюксную болезнь Фенотип НM имеет повышенный риск рефрактерности к ИПП
Tang и др. [34]
Мета-анализ 16 исследований до 2013 г: НМ = 1173, ПМ = 1603, МM = 621, разные агенты	ОР эрадикации H. pylori у ПМ по сравнению с НМ = (0,7; 95% ДИ 0,6-0,9); ОР эрадикации у ММ по сравнению с ПМ (ОР 0,7; 95% ДИ 0,5-0,9)	НM имеют более высокий риск неудачной эрадикации по сравнению с ПМ и ММ Имеются значительные различия в успешности эрадикации по сравнению с ПМ и ММ генотипами при использовании OME и ЛНЗ, но не ЭЗО и РПЗ

Сокращения: ** обозначает, что в данном исследовании оценивался аллель *17; НС – несущественно; OME - Омепразол, ЭЗО - эзомепразол, ПНЗ - пантопразол, ЛНЗ - лансопразол, РПЗ -  рабепразол, ДЕКС - декслансопразол; НМ – нормальный метаболизатор, ПМ – промежуточный метаболизатор, ММ – медленный метаболизатор, БМ – быстрый метаболизатор, УМ – ультрабыстрый метаболизатор.

 

Влияние генетических вариаций CYP2C19 на ФК и ФД ИПП; варианты отсутствия функции и их влияние на ИПП.

В таблице 3 указана взаимосвязь между генотипом CYP2C19, ФК и уровнем pH в желудке. Представленные в таблице исследования свидетельствуют о значительной корреляции между генотипом CYP2C19 и параметрами ФК ИПП, а именно выявлена закономерность, которая демонстрирует, что у лиц ПМ и ММ площадь поверхности под кривой значительно больше, чем у лиц, относящихся к НМ. Это свидетельствует о значительном снижении клиренса ИПП.

Многие исследования показали, что отсутствие функциональных аллелей ассоциируется со значительно более высокой экспозицией ИПП (AUC и уровень в плазме), это приводит к более выраженному кислотоподавляющему эффекту, измеряемому по внутрижелудочному рН. (Таблица 3). В противоположность этому, фенотип НМ характеризуется более низким уровнем ИПП в плазме крови, что коррелирует с меньшим подавлением кислотности [15, 16]. По данным источников, AUC для омепразола и ланзопразола у ММ больше в 4-12 раз, чем у НМ [16, 17], а для пантопразола у ММ больше в 6 раз, чем у НМ и ПМ [16, 17]. Исследования, представленные в источниках [16, 19-23], демонстрируют незначительное влияние полиморфизма гена CYP2C19 на площадь под кривой (AUC) для рабепразола и эзомепразола. На основании этих данных можно сделать вывод о менее выраженном влиянии генотипа CYP2C19 на фармакокинетику рабепразола и эзомепразола. Данный факт не вызывает удивления, учитывая, что указанные препараты в меньшей степени зависят от CYP2C19 в процессе своего метаболизма (см. табл. 1).

В сравнении с другими препаратами данной группы, количество исследований, посвященных взаимосвязи между генотипом CYP2C19 и фармакокинетикой декслансопразола, значительно меньше. В исследовании, проведенном на группе из пяти здоровых добровольцев (четырех с нормальным метаболизмом и одного с медленным метаболизмом) [9], было установлено, что клиренс декслансопразола у лиц с медленным метаболизмом составлял всего 12% от клиренса у лиц с фенотипом нормального метаболизма.

Ряд исследований показывают, что средние терапевтические дозы ИПП для лиц ПМ, НМ, БМ и УМ могут быть недостаточными [31, 34], так как степень кислотоподавления у пациентов с данными фенотипома значительно ниже, чем у лиц с фенотипом ММ. С другой стороны, использование в терапии кислотозависимых заболеваний ИПП, метаболизм которых не зависит от полиморфизма гена CYP2C19 (рабепразол и эзомепразол), гарантирует незначительные колебания в подавлении секреции [2, 20-25]. Вариабельность медианы желудочного pH в зависимости от генотипа для эзомепразола и рабепразола оказалась ниже, чем для омепразола и лансопразола [25].

Вопрос о возможности преодоления влияния генотипа путем увеличения дозы ингибиторов протонной помпы у пациентов с фенотипом НМ стал предметом множества исследований [10]. В исследовании Furuta et al. сообщалось, что у лиц с фенотипом НM внутрижелудочный рН достигал 7,4 при приеме лансопразола 30 мг четыре раза в день, что позволяет предположить, что высокие дозы лансопразола могут преодолеть влияние генотипа у лиц со статусом НM (табл. 3) [17].

Данные по рабепразолу показали, что разделенные суточные дозы (10 мг четыре раза в день) обеспечивают устойчивое ингибирование кислоты (больший процент времени с pH>4) по сравнению с одноразовыми суточными дозами рабепразола 40 мг у лиц с фенотипом НМ [30].

В этой ситуации, предполагается, что повышение дозы ИПП или увеличение кратности приема последних будет способствовать угнетению большего количества протонных насосов, что значительно улучшит кислотоподавление. Но, не смотря на короткий период полураспада ИПП, эффект от этих ЛС длительно сохраняется и после ингибирования насосов, пока не будут синтезированы новые. Таким образом, повышение дозировки или увеличение кратности приема могут вызывать трудности в терапии и приводить к развитию нежелательных эффектов [4]. Это может служить аргументом против многократного приема ИПП, т.е. не более 2-х раз в день.

В совокупности данные, приведенные в таблице 3, наглядно демонстрируют, что отсутствие функциональных аллелей (ПМ, ММ) приводит к более высокой концентрации ИПП и большей кислотоподавляющей способности после приема равных доз ИПП, которые преимущественно метаболизируются CYP2C19. Эти результаты подчеркивают, что стандартная однократная суточная доза ИПП может быть достаточной для адекватного кислотоподавления у пациентов с фенотипами ПМ и ММ. В то же время, для пациентов с фенотипами НМ, БМ или УМ может потребоваться увеличение дозы или более частое применение ИПП для достижения необходимого эффекта.

Повышенная функция *17 аллеля и влияние на ИПП.

CYP2C19*17, гаплотипный вариант, который приводит к усиленной транскрипции CYP2C19, был обнаружен путем секвенирования 5ʹ-фланкирующей области CYP2C19 у 107 шведских и 126 эфиопских участников [35]. Большинство исследований ФК/ФД проводилось в азиатских популяциях, поэтому существует гораздо меньше данных о влиянии CYP2C19*17 на ИПП. Несмотря на ограниченное количество исследований, посвященных влиянию CYP2C19*17 на эффективность ингибиторов протонной помпы (ИПП) в сравнении с другими аллелями, проведенный обзор свидетельствует о том, что данный аллель ассоциируется с пониженным уровнем ИПП в плазме крови. Это связано с усиленным метаболизмом препарата, что может привести к снижению его эффективности и повышению риска терапевтического провала. Данные выводы подтверждаются несколькими исследованиями. Так, например, носители аллеля *17 демонстрировали более низкие концентрации пантопразола в плазме крови по сравнению с гетерозиготными носителями [4, 26]. Hunfeld et al. исследовали влияние вариантов CYP2C19: *2-*6 и *17 на параметры ФК различных доз ИПП (омепразол 10 мг и 20 мг, лансопразол 15 мг и пантопразол 40 мг, табл. 3) [26]. В то время как лица с фенотипом ПM демонстрировали значительное подавление кислотности после однократного приема лансопразола 15 мг или омепразола 10 мг, лица с фенотипами НM и БM демонстрировали значительное снижение кислотности (pH>4) только после повторного приема ИПП с омепразолом 20 мг или пантопразолом 40 мг. Эти данные свидетельствуют о потенциальном риске недостаточного дозирования у лиц с фенотипами НM, БM и УM и подчеркивают необходимость более агрессивного режима кислотоподавления для лиц с этими генотипами. Полученные результаты подтверждают прямую корреляцию между генетическими вариациями CYP2C19 и уровнем активных ингибиторов протонной помпы (ИПП) в плазме крови. Наличие аллели отсутствия функции CYP2C19 связано с повышенной концентрацией ИПП, в то время как наличие аллели *17, напротив, приводит к существенно более низкой концентрации, что может негативно повлиять на эффективность терапии. Однако для дальнейшего изучения влияния CYP2C19*17 на ИПП необходимы дополнительные исследования. Кроме того, необходимо получить больше данных о детях, у которых распространенность применения ИПП растет, но нет достаточной информации для описания влияния генотипа CYP2C19 на прием ИПП.

CYP2C19 и неблагоприятные исходы при приеме ИПП.

Результаты многочисленных клинических исследований указывают на возможность развития различных побочных эффектов при длительном применении ингибиторов протонной помпы. Среди таких эффектов отмечаются инфекционные заболевания, поражения почек, остеопения (уменьшение плотности костной ткани) и деменция [36–50] (Таблица 5). В литературных источниках зафиксирована корреляция между применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) и увеличением частоты инфекционных заболеваний, в том числе респираторных и желудочно-кишечных, включая те, которые связаны с Clostridium difficile. Предполагается, что одним из потенциальных факторов риска развития этих осложнений является воздействие длительной пониженной кислотности желудка, обусловленной приемом ИПП, на состав микрофлоры кишечника. Это может привести к дисбалансу микрофлоры, способствуя росту патогенных бактерий и повышению риска инфекционных заболеваний [46, 47]. Крупный мета-анализ, который охватывает 43 исследования, выявил связь между случайными и рецидивирующими инфекциями C. difficile и применением ИПП [37]. Использование ИПП было связано с повышенным риском развития респираторных инфекций, в том числе внебольничной пневмонии.

Исследования показывают, что применение ИПП связано с повышенным риском развития внебольничной пневмонии.  Метаанализ 2015 года, охвативший 26 исследований, выявил, что прием ИПП увеличивает вероятность возникновения внебольничной пневмонии на 49%. Максимальная опасность наблюдается в первые 30 дней терапии [38]. Также, существуют данные, свидетельствующие о связи между использованием ИПП и увеличением частоты инфекций верхних дыхательных путей, а также обострением бронхиальной астмы у детей [39].

Еще одним серьезным нежелательным воздействием ИПП является влияние на почки. В одном крупном исследовании с выборкой в 10439 пациентов [40] было установлено, что частота развития хронической почечной недостаточности (ХПН) у лиц, принимающих ИПП на 50% выше, чем у лиц, которые не использовали данную группу ЛС. Другое исследование [41] установило, что риск развития острой почечной недостаточности (ОПН) в 2,5 раза выше у пациентов, принимающих ингибиторы протонного насоса.

Длительная и бесконтрольная терапия ИПП также может способствовать развитию остеопенического синдрома или снижению минеральной плотности костной ткани. Механизм развития этого процесса пока не ясен, но по имеющимся данным крупного метаанализа литературы, проведенного в 2016 году [43] установлено, что у лиц, получавших длительное лечение ИПП, увеличивался риск переломов бедренной кости на 27%, переломов позвоночника на 57%, переломов других костей на 34%.

Таблица 5. Сводка мета-анализов ИПП-ассоциированных нежелательных эффектов [36-50].

Нежелательный эффект	Количество	Средний период наблюдения	Отношение рисков (ДИ = 95%)	Была ли изучена дозозависимость нежелательных эффектов
Clostridium Difficile	313,000	Нет данных	1.74 (1.47–2.85)	Нет данных
Инфекционный гастроэнтерит	38,019	3,9 лет	1.4 (1.20–1.50)	Более высокая средняя суточная доза ассоциировалась с более высоким риском
Внебольничная пневмония	6,351,656	Нет данных	1.49 (1.16–1.92)	Наибольший риск в первый месяц независимо от дозы
ХПН	10,482	13,9 лет и 6 лет	1.50 (1.11–1.90)	Более высокая доза ассоциировалась с более высоким риском
ОПН	290,592	120 дней	2.52 (2.27–2.79)	Нет данных
Остеопения, переломы	244,109	≥ 4 лет	1.33 (1.15–1.54)	Нет данных
Деменция	73, 679	7 лет	1.44 (1.36–1.52)	Нет данных

 

Применение ИПП также связано с риском развития деменции. Анализ данных крупнейшей немецкой страховой компании Allgemeine Ortskrankenkassen (AOK), проведенный в 2016 году, показал, что риск развития деменции у пациентов, принимающих ИПП, на 44% выше по сравнению с теми, кто их не использовал [45].

В настоящий момент объем данных о взаимосвязи между генетическим профилем CYP2C19 и возникновением нежелательных явлений при применении ИПП ограничен.  Проведенные исследования не позволяют однозначно утверждать о прямой зависимости риска развития побочных эффектов от генотипа CYP2C19. Можно лишь предположить, что более высокая концентрация ИПП у пациентов с фенотипом ММ/ПМ по сравнению с НМ или БМ/УМ может быть связана с повышенным риском возникновения нежелательных явлений. Большинство фармакогенетических исследований, проведенных к настоящему времени, демонстрировали влияние генотипа на эффективность ИПП, и лишь немногие изучали влияние генотипа на нежелательные эффекты. Только недавно, благодаря эпидемиологическим исследованиям (табл. 5), описанным ранее, были выявлены потенциальные серьезные риски применения ИПП.

Персонализированная медицина с учетом фармакогенетических особенностей пациентов начала внедряться в клиническую практику на протяжении последних лет. Некоторые медицинские учреждения уже регламентировали подходы к лечению заболеваний с учетом фармакогенетики.

Реализация данного подхода заключается в определении полиморфизма соответствующего гена (выявление однонуклиотидного полиморфизма (SNP)) и сопоставление пары ген-лекарство до предварительной эмпирической терапии. Последний вариант рассматривается многими исследователями как наиболее эффективный и логичный путь к устойчивому клиническому внедрению фармакогенетики, поскольку он позволяет единожды собрать геномную информацию и экстраполировать ее в практику.  Полученная информация может быть использованы врачом в любой момент жизни пациента.

Полученные данные в совокупности подтверждают потенциальную пользу использования фармакогенетического исследования полиморфизма гена CYP2C19 для определения дозировки ИПП в клинической практике. Дозирование ИПП с учетом генотипа позволит оптимизировать терапию заболеваний, сопровождающихся повышенной кислотностью желудочного содержимого (ГЭРБ и ЯБ), а также снизить риск побочных явлений, связанных с приемом ИПП. Доказательства, подтверждающие использование терапии ИПП с учетом полиморфизма гена CYP2C19, и документальное подтверждение пользы этого подхода уже имеются в литературе и в реальной клинической практике.

Выводы. Учитывая вышеизложенное, целесообразно включить метод диагностики, связанный с определением полиморфизма гена CYP2C19, в клинические рекомендации и стандарты терапии кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта. Это позволит терапевтам и гастроэнтерологам более широко использовать данный генетический анализ и оптимизировать выбор ИПП и его дозы для каждого пациента.

About the authors

Artem Viktorovich Ruta

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Author for correspondence.
Email: artem_ruta@mail.ru

PhD, Associate Professor at the Department of Occupational Pathology, Hematology, and Clinical Pharmacology

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

Tatyana Vladimirovna Shelekhova

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: tshelexova@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Occupational Pathology, Hematology, and Clinical Pharmacology

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

Elena Valentinovna Luchinina

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: eluchinina16@mail.ru

PhD, Associate Professor at the Department of Occupational Pathology, Hematology, and Clinical Pharmacology

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

Marina Rudolfovna Zaitseva

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: zayceva5505@mail.ru

PhD, Associate Professor at the Department of Occupational Pathology, Hematology, and Clinical Pharmacology

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

Arkady Alexeyevich Rubtsov

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: rubtsovark@yandex.ru

student

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

Arman Mhitarovich Avakian

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: arman.avakyan@list.ru

student

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

Alexander Nikolaevich Levanov

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: lewanowan@mail.ru

Assistant Professor of Occupational Pathology, Hematology, and Clinical Pharmacology

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

Polina Alekseevna Cherednikova

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: cherednikovapolina@yandex.ru

the resident

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

Evgeniy Alexeyevich Luchinin

V.I. Razumovsky State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: luchinin.gly10@gmail.com

Lecturer at the Department of Occupational Pathology, Hematology, and Clinical Pharmacology

Russian Federation, 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya Street, 11.

References