The state of microcirculation in patients with chronic myeloid leukemia receiving second-line ITC therapy, using the example of Bosutinib

Full Text

Актуальность. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — это клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), на долю которого приходится примерно 15% случаев лейкемии у взрослых [1]. Оно характеризуется наличием филадельфийской (Ph) хромосомы, которая возникает в результате реципрокной хромосомной транслокации между 22-й и 9-й хромосомами [t(9;22)(q34;q11)] [2]. Это приводит к слиянию генов BCR и ABL1 с патогенным онкогеном BCR::ABL1, генерируя усеченный гибридный белок с неконтролируемой активностью тирозинкиназы, что приводит к пролиферативному преимуществу мутантных ГСК перед нормальными ГСК [3].

Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) BCR-ABL стали препаратами первой линии для лечения пациентов с ХМЛ и значительно увеличили продолжительность жизни, что подтверждается данными как наших коллег: в 2017 году общая выживаемость в течение 8 лет составляла 85% [4], так и зарубежных исследователей – по состоянию на 2024г общая 10-летняя выживаемость пациентов с ХМЛ составляет 90%[5]. В настоящее время, с учетом длительности и непрерывности терапии, необходимо обращать внимание на потенциальные долгосрочные побочные эффекты. Как показали исследования, некоторые из этих побочных эффектов связаны с сердечно-сосудистой системой (ССС), и механизмы их возникновения до сих пор плохо изучены [6].

В одном из исследований, в которое было включено 267 пациентов с ХМЛ, получавших иматиниб, у 22 пациентов (8,24%) возникли сердечно-сосудистые нежелательные явления (НЯ), хотя общепризнано минимальное влияние иматиниба на ССС [7]. В исследовании ENESTd доказано увеличение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХМЛ получавших нилотиниб, с частотой инцидентов, достигающей 10.6% в течение 5 лет и 24,8% в течение 10 лет [8]. Еще одно исследование, включающее 473 человека принимающих Бозутиниб, доказывает, что данный препарат оказывает незначительное воздействие (развитие нежелательных проявлений в 8,9% случаев) на ССС [9]. Опубликованные данные исследования DASISISON в течение 5-летнего наблюдения за 258 пациентами показывают, что на терапии дазатинибом нежелательные сердечно-сосудистые события зафиксированы у 5,8% пациентов. В том числе у 14% пациентов описано развитие плеврального выпота, а 1,6 % пациентов зафиксирована легочная артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, диастолическая дисфункция [10].

В качестве одной из основных причин смерти больных с онкогематологической патологией, помимо возможной прогрессии основного заболевания, следует расценивать проявления тромботических осложнений [11]. Накопленные данные относительно профиля сердечно-сосудистой безопасности ИТК, показывают, что побочные эффекты, связанные с терапией Бозутинибом, возникают в течение первого года и являются в большинстве своем обратимыми, что позволяет расценивать Бозутиниб как препарат, соотносимый с иматинибом в отношении воздействия на сосудистую стенку.

Но, несмотря на появляющиеся данные доклинических исследований о негативном влиянии ИТК, в том числе и Бозутиниба, на функцию эндотелия [12], клинически значимые данные, оценивающие НЯ со стороны эндотелия и микроциркуляции у пациентов с ХМЛ, получающих различные ИТК остаются малоизученными.

Цель – изучить состояние микроциркуляции у больных хроническим миелолейкозом получающих вторую линию терапии ИТК, на примере Бозутиниба.

Материал и методы исследования.  Для проведения данного исследования, проведенного в рамках диссертационной работы, были отобраны пациенты, проходящие амбулаторное лечение на базе ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава РФ (г.Самара), ФГБУ «НМИЦ Гематологии» Минздрава РФ (г.Москва) и ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава РФ (г. Санкт-Петербург), с диагнозом хронический миелолейкоз, переведенные на вторую линию терапии ИТК. Анализ и интерпретация полученных данных были проведены в ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ. Исследование было одобрено Комитетом по биоэтике и Научно-образовательным центром доказательной медицины при ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России и проведено в соответствии с принципами Хельсинской Декларации.

С февраля 2022 по май 2023 года был проведен анализ 218 пациентов с диагнозом хронический миелолейкоз, нуждающихся в переводе на вторую линию терапии ИТК. Из них у 62 (28,4%) человек были обнаружены сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда в анамнезе, зарегистрированные нарушения ритма, артериальная гипертензии 2 и 3 степени), что подходило под критерии невключения, в связи с чем данные пациенты были переведены на другие ИТК. В данное исследование также не включались пациенты, которым были показаны сниженные дозы Бозутиниба. В данное исследование методом сплошной выборки включено 47 пациентов (30 (63,8%) мужчин / 17 (36,2%) женщин, медиана возраста 49,0 (46,5;53,0), медиана веса 70,0 (68,0;75,0) кг, медиана роста 170,0 (166,0;175,0) см, медиана индекса массы тела (ИМТ) 24,5 (23,7;25,2) кг/м², курение отмечалось у 5 (10,6%) пациентов), которым в качестве препарата выбора был назначен ИТК второго поколения Бозутиниб в суточной дозировке 500мг.

Критерии включения в иссследование: пациенты с хроническим миелолейкозом в возрасте от 40 до 60 лет до перевода на вторую линию терапии ингибитором тирозинкиназы II поколения Бозутинибом и подписанное добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие у пациентов в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, сопутствующая патология – ИБС. ССН II-IV ФК, ХСН II-IV ФК (NYHA), артериальная гипертензия 2 и 3 степени, зарегистрированные нарушения ритма (фибрилляция и трепетание предсердий), сахарный диабет I и II типа, хроническая болезнь почек С1-С5 стадии, подтвержденные гемодинамически значимые атеросклеротические поражения артерий, онкологические заболевания других локализаций, воспалительные заболевания в стадии обострения, мутации гена BCR::ABL1, при которых не показано назначение ингибитора тирозинкиназы II поколения Бозутиниба - T315I и V299L, а также отказ больного от участия в исследовании. Перед сменой терапии всем пациентам была проведена оценка мутационного статуса, мутации T315I и V299L выявлены не были, в связи с чем всем пациентам была назначена терапия Бозутинибом.

Критерии исключения из исследования: развитие артериальной гипертензии 2,3 степени, ИБС с ее клиническими проявлениями (II-IV ФК), и фибрилляции и трепетания предсердий в период приема ИТК Бозутиниба, снижение глобальной продольной деформации миокарда менее 15%, наличие дисфункции эндотелия по данным ЛДФ, отказ больного от обследования.

Пациентам, включенным в исследование, проводился анализ клинических (пол, возраст на момент включения в исследование, индекс массы тела, факт табакокурения, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания и их терапия), лабораторных и инструментальных параметров, в том числе была проведена оценка типа микроциркуляции на лазерном анализаторе микроциркуляции «ЛАЗМА ПФ» с применением метода ЛДФ сосудов (ООО Научно-производственное предприятие «Лазма», г. Москва). Для корректной регистрации показателей микроциркуляции, в соответствии с рекомендациями производителей, каждый пациент в момент обследования находился в положении лежа на спине, после 7-минутного отдыха. Портативные датчики фиксировались на 2 см выше лучезапястных и голеностопных суставов. Полученные результаты измерений представлены уровнем базальной перфузии, коэффициентом вариации колебаний кровотока и обусловленными нейрогенным (Ан), эндотелиальным (Аэ) и миогенным (Ам) механизмами регуляции сосудистого тонуса показателями амплитуд колебаний кровотока.

Каждый из показателей оценивался в четырех контрольных точках: до начала второй линии терапии ИТК, через 3,6 и 12 месяцев, в соответствии с оценкой ответа на терапию согласно клиническим рекомендациям.

Статистическая обработка полученных значений проводилась с помощью пакетов программного обеспечения. Соответствие нормальному закону проверяли с помощью критериев Колмогорова-Смирнова с поправкой Лилиефорса. Из-за несоответствия закону нормального распределения количественные показатели описывали медианой (Ме), 25 процентилем (Q₁) и 75 процентилем (Q₃). Для определения статистических различий для нескольких связанных групп применяли критерий Фридмана.

Категориальные данные представлены в абсолютных величинах c указанием доли. Для определения различий качественных признаков при количестве наблюдений в любой из ячеек таблицы с результирующими данными 10 и более использовали критерий χ² Пирсона; если количество наблюдений составляло от 5 до 9, использовали поправку Йетса на непрерывность; при количестве наблюдений в любой из ячеек менее 5 применяли точечный тест Фишера.

Для анализа корреляционной взаимосвязи показателей липидного профиля и микроциркуляции рассчитывался коэффициент корреляции Спирмена (rxy). Оценка силы связи определялась по шкале Чеддока.

Критическое значение уровня значимости (p) принимали с учётом метода применяемой статистики p<0,05.

Полученные результаты и их обсуждение. Клинико-демографическая характеристика исследуемой группы пациентов представлены в таблице 1.

Оценка показателей систолического и диастолического давления показала, что в процессе терапии у части пациентов к 12 месяцу прогрессировала артериальная гипертензия, что составляло 12 (25,5%) пациента на момент включения в исследование, через 3 и 6 месяцев против 13 (27,7%) пациентов на 12 месяце обследования, в том числе у 6 (12,8%) пациентов развилась артериальная гипертензия 2 степени, что явилось критерием исключения из данного исследования. Также было отмечено развитие стабильной стенокардии I ф.кл. и ХСН I ф.кл. (NYHA) у 2 (4,25%) пациентов к 12 месяцу терапии Бозутинибом. Учитывая отсутствие другой сопутствующей терапии у пациентов, включенных в исследование, данные изменения, по нашему мнению, могут быть связаны с использованием препарата, что соответствует данным современной литературы [13-14].

Таблица 1 – Клинико-демографическая характеристика исследуемой группы пациентов

Признак	Исследуемые пациенты (n=47)	р-значение
Степени артериальной гипертонии
До терапии	1 степени - 12 (25,5%)	0,001 Для ГБ 1 степени: р=0,009 между визитами до терапии, через 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев, Для ГБ 2 степени: р=0,003 между визитами до терапии, через 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
Через 3 месяца	1 степени - 12 (25,5%)
Через 6 месяцев	1 степени - 12 (25,5%)
Через 12 месяцев	1 степени - 7 (14,9%) 2 степени – 6 (12,8%)
I функциональный класс сердечной недостаточности, ИБС
До терапии	0 (0,00%)	0,112
Через 3 месяца	0 (0,00%)
Через 6 месяцев	0 (0,00%)
Через 12 месяцев	2 (4,25%)
I функциональный класс сердечной недостаточности, ХСН
До терапии	0 (0,00%)	0,112
Через 3 месяца	0 (0,00%)
Через 6 месяцев	0 (0,00%)
Через 12 месяцев	2 (4,25%)
Сопутствующая терапия: 0-нет, 1-периндоприл, 2-периндоприл+амлодипин
До терапии	1 - 4 (8,51%)	0,002 до-3мес: -0,999 до-6мес: - 0,999 до-12мес: 0,034 3мес-6мес: - 0,999 3мес-12мес: 0,034 6мес-12мес: 0,034
Через 3 месяца	1 - 4 (8,51%)
Через 6 месяцев	1 - 4 (8,51%)
Через 12 месяцев	2 - 5 (10,64%)

Примечание: р-значение – значимость отличий в показателях между исследуемыми пациентами в контрольных точках. Сокращения: АГ – артериальная гипертензия, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ССН - стабильная стенокардия напряжения, ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

 

Всем пациентам, включенным в исследование, была проведена оценка биохимических параметров. Проводилась оценка уровня общего холестерина и липидного профиля (липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов), а также уровень глюкозы. Лабораторные показатели представлены в таблице 2.

 

 

Таблица 2 – Лабораторные показатели исследуемой группы пациентов

Признак	Исследуемые пациенты (n=47)	р-значение
ОХ, ммоль/л
До терапии	4,9 (4,36;5,31)	0,001 до-3мес: 0,999 до-6мес: 0,446 до-12мес: <0,001 3мес-6мес: 0,999 3мес-12мес: 0,022 6мес-12мес: 0,184
Через 3 месяца	5,07 (4,37;5,36)
Через 6 месяцев	5,04 (4,28;5,62)
Через 12 месяцев	4,91 (4,2;5,46)
ЛВП, ммоль/л (HDL cholesterol, mmol/l)
До терапии	1,78 (1,56;2,06)	0,083
Через 3 месяца	1,73 (1,58;1,9)
Через 6 месяцев	1,7 (1,47;1,89)
Через 12 месяцев	1,66 (1,52;1,76)
ЛНП, ммоль/л
До терапии	2,31 (1,76;3,04)	0,004 до-3мес: 0,026 до-6мес: 0,003 до-12мес: 0,009 3мес-6мес: 0,005 3мес-12мес: 0,017 6мес-12мес: 0,933
Через 3 месяца	2,3 (1,7;2,89)
Через 6 месяцев	2,32 (1,72;2,78)
Через 12 месяцев	2,3 (1,72;2,58)
ТГ, ммоль/л
До терапии	1,49 (1,13;1,7)	0,089
Через 3 месяца	1,52 (1,35;1,71)
Через 6 месяцев	1,58 (1,43;1,72)
Через 12 месяцев	1,6 (1,37;1,7)
Глюкоза, ммоль/л
До терапии	4,98 (4,66;5,39)	<0,001 до-3мес: <0,001 до-6мес: 0,285 до-12мес: 0,636 3мес-6мес: 0,001 3мес-12мес: 0,008 6мес-12мес: 0,148
Через 3 месяца	4,79 (4,4;5,1)
Через 6 месяцев	5,28 (5,02;5,46)
Через 12 месяцев	5,14 (4,81;5,26)

Примечание: р-значение – значимость отличий в показателях между исследуемыми пациентами в контрольных точках. Сокращения: ОХ – общий холестерин, ЛВП - липопротеиды высокой плотности, ЛНП - липопротеиды низкой плотности, ТГ – триглицериды, К А – коэффициент атерогенности.

 

Таким образом, при анализе липидного профиля и уровня глюкозы у пациентов исследуемой группы в течение всего периода наблюдения было установлено статистические значимое увеличение к 6 месяцу терапии уровня общего холестерина (p=0,001), ЛПН (p=0,003) и уровня глюкозы (p<0,001), но все перечисленные показатели оставались в пределах референтных значений.

Основные параметры микроциркуляции пациентов исследуемой группы представлены в таблице 3.

 

Таблица 3 – Основные параметры микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии

Признак	Исследуемые пациенты (n=47)	р-значение
Аэ
До терапии	0,43 (0,42;0,44)	<0,001 до-3мес: 0,364 до-6мес: 0,095 до-12мес: 0,046 3мес-6мес: 0,048 3мес-12мес: 0,004 6мес-12мес: 0,001
Через 3 месяца	0,43 (0,41;0,45)
Через 6 месяцев	0,42 (0,4;0,45)
Через 12 месяцев	0,41 (0,39;0,46)
Ан
До терапии	0,52 (0,51;0,53)	<0,001 до-3мес: 0,494 до-6мес: 0,007 до-12мес: <0,001 3мес-6мес: 0,797 3мес-12мес: 0,014 6мес-12мес: 0,727
Через 3 месяца	0,52 (0,5;0,54)
Через 6 месяцев	0,53 (0,5;0,55)
Через 12 месяцев	0,54 (0,51;0,56)
Ам
До терапии	0,46 (0,44;0,47)	<0,001 до-3мес: 0,765 до-6мес: 0,419 до-12мес: 0,269 3мес-6мес: 0,248 3мес-12мес: 0,061 6мес-12мес: 0,035
Через 3 месяца	0,46 (0,45;0,47)
Через 6 месяцев	0,46 (0,44;0,48)
Через 12 месяцев	0,47 (0,44;0,49)
М, пф.ед
До терапии	17,12 (16,96;17,31)	<0,001 до-3мес: 0,446 до-6мес: 0,008 до-12мес: <0,001 3мес-6мес: 0,953 3мес-12мес: 0,008 6мес-12мес: 0,446
Через 3 месяца	17,14 (16,95;17,36)
Через 6 месяцев	17,20 (16,90;17,40)
Через 12 месяцев	17,26 (16,79;17,47)
Kv %
До терапии	8,12 (7,89;8,28)	<0,001 до-3мес: 0,545 до-6мес: 0,004 до-12мес: <0,001 3мес-6мес: 0,545 3мес-12мес: 0,004 6мес-12мес: 0,545
Через 3 месяца	8,04 (7,92;8,21)
Через 6 месяцев	8,08 (7,9;8,26)
Через 12 месяцев	8,14 (7,77;8,31)

Примечание: р-значение – значимость отличий в показателях между исследуемыми пациентами в контрольных точках. Сокращения: Аэ - амплитуда эндотелиальных вазомоций, Ан – амплитуда нейрогенных вазомоций, Ам – амплитуда миогенных вазомоций, М - уровень базальной перфузии, пф. ед. - перфузионные единицы, Kv - коэффициент вариации.

 

При оценке полученных показателей микроциркуляции пациентов исследуемой группы методом ЛДФ, были зарегистрированы статистически значимое (p<0,001) снижение базального уровня перфузии (М), а также коэффициента вариации колебаний кровотока (Kv). Данные результаты остаются в пределах нормальных значений, в связи с чем их не следует расценивать как проявление развившейся эндотелиотоксичности. Однако, у части пациентов 3/47 (6,38%) были выявлены предпосылки, указывающих на формирование вазоконстрикции, что предполагает более тщательного комплексного подхода к обследованию данных пациентов. Выявленные статистически значимые (p<0,001) снижения эндотелиальной, миогенной и нейрогенной амплитуд вазомоций к 12 месяцу наблюдения необходимо расценивать как допустимые отклонения в рамках референтных значений.

Нами проводился корреляционный анализ показателей ЛДФ с биомаркерами липидного профиля. На визите до смены терапии не выявлено статистически значимых различий между изучаемыми параметрами. Через 3 месяца терапии Бозутинибом продемонстрирована взаимосвязь следующих параметров: rxy(Ан-ОХ) = -0,538 (p=0,001), rxy(Ан-ТГ) = -0,336 (p=0,033). Таким образом, чем выше уровень ОХ или ТГ, тем ниже значение Ан, что свидетельствует об обратной корреляции. Спустя 6 месяцев терапии исследуемым препаратом показана взаимосвязь следующих показателей: rxy(М-ОХ) = -0,423 (p=0,013), rxy(Ан-ОХ) = -0,709 (p<0,001), rxy(Ам-ОХ) = -0,504 (p=0,002), rxy(Аэ-ОХ) = 0,370 (p=0,031), rxy(Ан-ЛВП) = -0,385 (p=0,024), rxy(Ан-ТГ) = -0,410 (p=0,016). Таким образом, чем выше уровень ОХ, ЛВП или ТГ, тем ниже значение М, Ан, Ам, что свидетельствует об обратной корреляции, но выше значение Аэ, что говорит о прямой корреляции изучаемых параметров. Результаты оценки статистически значимых корреляций через 12 месяцев терапии Бозутинибом представлены на рисунке 1, 2 и в таблице 4.

 

 а б

 

Рис. 1. Корреляции общего холестерина и М (фрагмент а, rxy = -0,395, р=0,021),
общего холестерина и Кv (фрагмент б rxy = -0,366, р=0,033) через 12 месяцев терапии Бозутинибом

 

Таблица 4 – Корреляции параметров микроциркуляции и липидного профиля через 12 месяцев терапии Бозутинибом

	ОХ, ммоль/л	ЛНП, ммоль/л	ТГ, ммоль/л
Ан	rxy = -0,669,  р<0,001	-	rxy = -0,474,  р=0,005
Ам	rxy = -0,506,  р=0,002	rxy = -0,372,  р=0,030	-
Аэ	rxy =-0,462,  р=0,006	rxy = 0,375,  р=0,029	rxy = 0,367,  р=0,033

 

Таким образом, мы видим, что на фоне получения Бозутиниба в течении 12 месяцев для М, Кv, Ан и Ам выявлена корреляции обратной связи, для Аэ корреляции прямой связи показателей липидного спектра и микроциркуляции.

Предоставленные результаты параметров и типов микроциркуляции, полученные при обследовании пациентов с диагнозом хронический миелолейкоз, хроническая фаза, перед началом и в процессе терапии ИТК II поколения Бозутинибом, обозначают собой ознакомительные данные в рамках комплексного изучения особенностей состояния микроциркуляции, демонстрирующие процессы изменений сосудистой стенки.

Анализируя полученные результаты нашего исследования, следует принимать во внимание факт прогрессии имеющихся сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия 2 степени у 6/47 (12,8%) пациентов) и появления новых (стабильная стенокардия I ФК и ХСН I ФК (NYHA) у 2/47 (4,25%) пациентов) к 12 месяцу терапии Бозутинибом в качестве ИТК II линии. Полученные данные позволяют говорить о необходимости дальнейшего наблюдения за пациентами, с прицельным изучением параметров, отражающих возможную прогрессию кардиоваскулярных осложнений. Анализ липидного профиля исследуемой группы пациентов показал статистически значимое увеличение уровня общего холестерина (p=0,001) к 6 месяцу терапии и ЛПН (p=0,003) к 12 месяцу. В тоже время, мы видим, что данные показатели оставались в пределах референтных значений. Оценивая уровень глюкозы у данной группы пациентов, обращает внимание ее статистические значимое увеличение (p<0,001) к 3 месяцу терапии, но также следует отметить, что значения не выходят за рамки допустимых. Следует отметить также, что к 12 месяцу терапии показатели общего холестерина и глюкозы стабилизировались. Оценка данных показателей проводилась прицельно, учитывая, что их рост характеризует возможное развитие сердечно-сосудистых НЯ на фоне приема ИТК, по данным многоцентровых клинических исследований (ENESTd, DASISION). Полученные результаты также согласуются с данными наших коллег по изучению других ИТК II поколения – нилотиниб, дазатиниб [15-25]. В соответствии с полученными результатами, можно говорить о безопасности суточной дозировки Бозутиниба 500мг у относительно молодых пациентов, без тяжелой сопутствующей патологии, но также подтверждают необходимость проведения тщательного мониторинга за клиническими и лабораторными показателями данной группы пациентов, как перед переходом на вторую линию терапии, так и в процессе лечения, для своевременной коррекции и минимизации риска возможных сердечно-сосудистых НЯ.

Учитывая наличие или отсутствие нарастания коэффициента вариации (Kv), характеризующее работу механизмов регуляции сосудистого тонуса, а также представленного показателями амплитуд вазомоций тонуса микрососудов (снижение тонуса сосуда, а также увеличение его просвета, демонстрирует обратную зависимость с показателями Аэ, Ан, Ам), была сформирмирована оценка характеристики кровотока [26]. При оценке полученных методом ЛДФ параметров микроциркуляции, у 3/47 (6,38%) пациентов исследуемой группы зафиксированы статистически значимые (p<0,001) изменения - снижение базального уровня перфузии (М) и коэффициента вариации колебаний кровотока (Kv). Однако, следует учитывать также, что данные показатели хоть и имеют тенденцию к снижению и могут косвенно указывать на развитие вазоконстрикции, все же остаются в пределах допустимых значений, что не является критерием проявления уже развившейся эндотелиотоксичности, но требует дальнейшего тщательного наблюдения за данными пациентами. Итоговый анализ параметров на аппарате позволил определить у большей части исследуемой группы пациентов 44/47 (93,62%) нормоциркуляторный тип микроциркуляции.

При проведении корреляционного анализа нами выявлена взаимосвязь для ОХ с показателями микроциркуляции на каждом визите от умеренной до заметной силы по шкале Чеддока. Для ТГ и ЛВП продемонстрирована взаимосвязь умеренной силы. Прямая корреляция показателей липидного профиля и зарегистрированных параметров амплитуд колебаний кровотока, обусловленная эндотелиальным механизмом регуляции сосудистого тонуса (Аэ), а также обратная их корреляция с зафиксированными параметрами колебаний кровотока, определенными нейрогенным и миогенным механизмом регуляции тонуса сосудистой стенки (Ан, Ам), свидетельствует о вероятном развитии вазоконстрикции и снижении способности к вазодилатации, что в свою очередь указывает на формирование патологического вазоспастического типа микроциркуляции у части пациентов исследуемой группы (3/47 (6,38%). Полученные нами данные находят свое подтверждение в работах наших коллег, на примере других ИТК II поколения [27-28]. Статистические данные, представленные в исследованиях со всего мира, показывают, что заболеваемость и смертность, вызванные сердечно-сосудистой патологией, занимают лидирующие места. Применение метода ЛДФ для оценки микроциркуляторного русла позволяет обнаружить нарушения в микроциркуляции уже на ранних стадиях, что обуславливает безопасность дальнейшего лечения препаратом выбора у пациентов с ХМЛ. Простота и неинвазивность метода делает его удобным для использования в амбулаторных условиях, что также создает дополнительные преимущества для пациента.

Принимая во внимание совокупность всех данных, полученных в ходе исследования, следует сделать вывод о необходимости всестороннего обследования всех пациентов с диагнозом хронический миелолейкоз, на всех этапах лечения, как до начала применения препаратов ИТК, так и в процессе. Изменения показателей микроциркуляции, выявленные у 3/47 (6,38%) пациентов к 12 месяцу наблюдения и находящие подтверждение в изменении показателей липидного обмена, лишний раз показывают, что формирование сердечно-сосудистых осложнений может происходить на различных этапах применения препаратов ИТК.

Анализируя общую картину микроциркуляции у исследуемой группы пациентов, получающих в качестве терапии ИТК II поколения Бозутиниб, полученные данные у основной части пациентов 44/47 (93,62%), следует интерпретировать как нормальную картину перфузии кровотока и активности процессов его регуляции.

Выявленные у части пациентов, находящихся в процессе второй линии терапии ИТК Бозутинибом изменения микроциркуляции, заставляют обратить особое внимание на всех пациентов с хроническим миелолейкозом, нуждающихся в смене препарата, в особенности пациентов с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Для подтверждения значимости анализа микроциркуляции, учитывая уже выявленные изменения у части пациентов в течение 12 месяцев, необходимо проведения данного исследования в течение более длительного времени. В связи с чем исследование пролонгировано.

Выводы. Проанализировав полученные данные параметров микроциркуляции у пациентов, получающих II линию терапию ИТК Бозутинибом в суточной дозировке 500 мг в течение 12 месяцев, было отмечено, что у основной части исследуемой группы пациентов 44/47 (93,62%) отсутствовали нарушения микроциркуляции. Однако, у 3/47 (6,38%) пациентов изменения показателей оценки микроциркуляции развивались по вазоспастическому типу. С учетом полученных результатов, для минимизации возможных проявлений тромботических осложнений, а также прогрессии имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний, мы считаем необходимым разработать алгоритм ранней диагностики и профилактики дисфункции эндотелия на различных этапах терапии исследуемым препаратом, а также схемы корректировки вазоконстрикции при ее формировании. Применение разработанных схем для поддержания нормоциркуляторного и профилактики вазоспастического типа микроциркуляции у пациентов с хроническим миелолейкозом на различных этапах терапии Бозутинибом, помогут не допустить развития декомпенсации имеющейся сопутствующей сердечно-сосудистой патологии у сопоставимых пациентов.

About the authors

Sabine Gennadievna Cherenova

FGBOU HE SamSMU of the Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: s.g.cherenova@samsmu.ru

Postgraduate student, assistant

Russian Federation, 443099, Russia, Samara, 89 Chapayevskaya Street.

Olesya Anatolievna Rubanenko

FGBOU HE SamSMU of the Ministry of Health of Russia

Email: o.a.rubanenko@samsmu.ru

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 443099, Russia, Samara, 89 Chapayevskaya Street.

Taras Alexeyevich Gritsenko

FGBOU HE SamSMU of the Ministry of Health of Russia

Email: t.a.gricenko@samsmu.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 443099, Russia, Samara, 89 Chapayevskaya Street.

Elsa Galaktionovna Lomaia

Federal State Budgetary Institution "Almazov National Medical Research Center" of the Russian Ministry of Health

Email: Lomaia_EG@almazovcentre.ru

PhD, Leading Researcher at the Department of Clinical Oncohematology

Russian Federation, 197341, Russia, Saint Petersburg, 2 Akkuratova Street.

Anna Grigorevna Turkina

National Medical Research Center for Hematology of the Russian Ministry of Health

Email: turkianna@yandex.ru

MD, Professor, Head of the Clinical and Diagnostic Department of Hematology and Myeloproliferative Diseases

Russian Federation, 125167, Russia, Moscow, Novy Zykovsky Proyezd, 4

Igor Leonidovich Davydkin

FGBOU HE SamSMU of the Ministry of Health of Russia

Email: i.l.davydkin@samsmu.ru

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами гематологии и трансфузиологии

Russian Federation, 443099, Russia, Samara, 89 Chapayevskaya Street.

References