Pharmaceutical Market Exposure and Clinical Use of Ursodeoxycholic Acid Products

Full Text

Актуальность. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является гепатопротектором, широко назначаемым в терапии холестатических заболеваний печени. Препарат проявляет холелитолическое действие и снижает гепатотоксичность желчных компонентов.

УДХК включена в международные и российские клинические рекомендации по лечению пациентов с различными заболеваниями печени, включая внутрипеченочный холестаз беременных, лекарственный холестаз, алкогольную болезнь печени с холестатическим компонентом. Препарат используют в лечении желчнокаменной болезни и при муковисцидозе. В фармакотерапии неалкогольной жировой болезни печени УДХК является одновременно влияет на функциональное состояние печени и снижает метаболические риски [1, 2].

Уникальность фармакологического эффекта препарата заключается в его составе и низкой токсичности. УДХК является эндогенной желчной кислотой, которая растворяет камни в желчном пузыре, ослабляет воспаление в толстом кишечнике. УДХК также может влиять на онкогенные сигнальные пути, специфически регулировать процессы апоптоза и ингибировать рост раковых клеток. УДХК улучшает функцию митохондрий и оказывает нейропротекторный эффект [3].

Препарат УДХК имеет большой перечень показаний для назначения в гастроэнтерологии и достаточную доказательную базу для обоснования его включения в клинические рекомбинации по лечению желчнокаменной болезни, острого и хронического гепатита, рефлюксной болезни и первичного билиарного цирроза.

Оригинальный препарат «Урсо» впервые был разработан в Японии в 1957 году. В настоящее время все представленные на российском рынке препараты УДХК являются генериками [4, 5, 6]. Значительная часть препаратов УДХК производятся в России, однако при их производстве нередко используются зарубежные субстанции, что может влиять на фармацевтическую и терапевтическую биоэквивалентность [7].

Значительное число препаратов УДХК, большое количество торговых наименований делают необходимым анализ фармацевтического рынка, сравнение препаратов УДХК от разных производителей, а также оценку клинического применения в реальной клинической практике.

Цель исследования – определить структуру фармацевтического рынка урсодезоксихолевой кислоты, особенности применения препарата при оказании стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи.

Материал и методы исследования. Предусмотрен двухэтапный дизайн исследования, включая анализ фармацевтического рынка и неинтервенционное ретроспективное исследование назначения препарата УДХК у пациентов, госпитализированных в гастроэнтерологическое отделение с патологией гепато-билиарной системы.

Для изучения фармацевтического рынка препаратов УДХК использовались представленные в Регистре лекарственных средств РФ инструкции на зарегистрированные препараты, в которых указана лекарственная форма, производители субстанций, основные и дополнительные компоненты препаратов, их торговые наименования. В исследовании проведен сравнительный анализ химического состава препаратов УДХК, полученных от разных производителей.

Для контроля доступности УДХК для населения были собраны данные о наличии препаратов в аптеках города Воронеж и на основании на данных сайта apteka.ru составлена таблица стоимости 1 дня лечения УДХК для 750 мг действующего вещества в день.

Ретроспективный анализ включал клинико-фармакологический в гастроэнтерологическое отделение ЧУЗ «КБ «РЖД-медицина» г. Воронеж». Для анализа полученных сведений в исследовании разработана база данных по назначению УДХК в стационаре и на этапе амбулаторной терапии (свидетельство о регистрации базы данных RU № 2024620607 от 07.02.2024)

Полученные результаты и их обсуждение.  На основании материалов, представленных в Регистре лекарственных средств России, были получены сведения о производителях УДХК (рис.1). Основное количество препарата производится в России (57%), значительная часть (28%) в странах Европы (Италия, Румыния, Словацкая республика, Латвия, Германия, Белапусь, Чехия, Швейцария), меньшее количество производителей (15%) в странах Азии (Индия, Китай, Корея).

Несмотря на то, что на фармацевтическом рынке преобладают препараты УДХК, которые производятся в России, на их разработку в 82% случаев используются зарубежные субстанции, из которых около 39% субстанций производятся в Китае, 18% в Италии и 11% поставляются из Кореи (рис.2).

 

Рис.1. Производители препаратов УДХК, включенные в регистр России

 

В России производится 18 % субстанций УДХК, что указывает на возможность развития собственного полного цикла разработки и производства препарата. В настоящее время можно выделить четыре основных производителя субстанции УДХК (Китай, Россия, Италия, Корея), которые имеют важное значение для воспроизводства препарата в условиях современного фармацевтического рынка и решения проблемы импортозамещения.

Рис.2. Производители субстанций УДХК, присутствующие
 на фармацевтическом рынке России

Среди фармацевтических кампаний – производителей УДХК доминируют российские производители (57%), что указывает на значительный потенциал для расширения производства и применения препарата в клинической практике.

Анализ химического состава препаратов УДХК показал, что в оригинальный препарат «Урсо» входят УДХК, стеарат магния, кукурузный крахмал, целюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кармелоза кальция и кремневая кислота. Состав представленных на российском рынке препаратов сильно различается от оригинального. Диаграмма использования вспомогательных веществ в препаратах УДХК, представленных на российском рынке (рис. 3)

Рис. 3. Частота использования вспомогательных веществ в препаратах УДХК

 

Магния стеарат входит в состав всех рассматриваемых лекарственных препаратов. Это вещество широко используется для улучшения сыпучести и предотвращения налипания твердых фармацевтических составов, гарантируя точность и постоянство дозировки, а также замедляя растворение таблеток [13].

В оригинальном препарате и в составе 50% генериков используются кремния диоксид и крахмал кукурузный. Эти вспомогательные вещества используются как формообразующие (наполнители) и стабилизирующие.

Целлюлоза входит в состав 4 препаратов, а гидроксипропилцеллюлоза только в препарат «Урсодез». Эти вещества являются энтеросорбентами с дезинтоксикационным действием.

Кармелоза кальция и кремневая кислота, которые используются в оригинальном препарате, не входят в состав российских препаратов.

Установленные отличия по дополнительным компонентам оригинального препарата от генериков определяет необходимость исследований по терапевтической эквивалентности и сравнения кинетики растворения препаратов от разных производителей.

На основании на данных сайта apteka.ru в исследовании составлена таблица стоимости 1 дня лечения препаратами УДХК (табл.1). Анализ стоимости препаратов, имеющихся на рынке, показал, что стоимость 1 дня лечения российскими препаратами в суточной дозе 750 мг составляет от 34 до 50 руб. для препаратов зарубежных производителей - от 52 до 74 руб.

Самый доступный препарат в ценовом выражении – российский с непатентованным названием УДХК, самый дорогостоящий – препарат, произведенный в Швейцарии, под торговым названием Урсофальк, который представлен на фармацевтическом рынке в форме суспензии. Данная лекарственная форма имеется только для препарата, производимого фармацевтической кампанией Вифор АГ (Швейцария), что не превышает 5,2% среди всех торговых наименований УДХК.  

Лекарственная форма в виде капсул является наиболее частым вариантом препарата, представленного на фармацевтическом рынке (79%). Возможным вариантом УДХК могут быть таблетки, что от всех лекарственных форм, имеющихся на российском фармацевтическом рынке составляет 15,7%. 

Таблица 1 – Стоимость дня лечения препаратами УДХК при дозе 750 мг/сут.

Препарат	Производитель	Стоимость дня лечения (750 мг), руб
УДХК- капс. 250 мг	Биохимик АО	34
Урцевел – капс. 250 мг	Велфарм 000	34
Урсодез® - капс. 250 мг	Северная звезда НАО	35
Урсодиолизин – капс. 250 мг	Марбиофарм ОАО	36
Эксхол® - капс. 250 мг	Канонфарма продакшн ЗАО	36
УДХК- капс. 250 мг	Обнинская хим-фарм компания ЗАО	39
Урсодез® - капс. 500 мг	Северная звезда НАО	40
УДХК Вертекс – капс. 250 мг	ВЕРТЕКС АО	42
Урсомакс – капс. 250 мг	Авексима Сибирь 000	44
Урдокса® - капс. 250 мг	Алиум АО	45
Экурохол – капс. 250 мг	Озон 000	45
Эксхол® - таб. 500 мг	Канонфарма продакшн ЗАО	47
Урсолив® - капс. 250 мг	АВВА РУС АО	48
Урдокса® 500 – табл. 500 мг	Алиум АО	50
Урсосан® - капс. 250 мг	ЗиО-Здоровье	50
Урсосан – капс. 250 мг	Санека Фармасьютикалс а.с. (Словакия)	52
Урсосан® форте – таб. 500 мг	ПРО.МЕД ЦС Прага а.о. (Чехия)	54
Урсофальк – таб. 500 мг	Лозан Фарма ГмбХ (Германия)	64
Урсофальк – суспен. 0,25/5 мл	Вифор АГ (Швейцария)	74

 

На основании разработанной в исследовании базы данных назначения УДХК в стационаре и на этапе амбулаторной терапии у пациентов гастроэнтерологического отделения ЧУЗ «КБ «РЖД-медицина» г. Воронеж» была установлена частота назначения и заболевания, при которых пациенты получали препараты УДХК. Основная часть пациентов (26%) страдали патологией гепато-билиарной системы: стеатогепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, холангит, холецистит (рис.4),

На амбулаторный прием доля рекомендации при выписке составляла 63%, что указывало на высокую востребованность продолжения приема УДХК на этапе амбулаторного лечения.

При анализе режима дозирования было установлено, что 96% пациентов имели избыточную массу тела, в 72% случаев индекс масса тела превышал 30 кг/м² , что указывает на ожирение ≥ 1 ст. Однако у пациентов наиболее частый режим дозирования УДХК был 750 мг/сут, с аналогичными рекомендациями для продолжения лечения на амбулаторное лечение.

Согласно инструкции, расчетная рекомендуемая доза должна составлять 10-15 мг/кг [4], что обеспечивает прием прием УДХК ≥ 1000 мг/сут. Полученные данные указывают, что рекомендованная доза УДХК в реальной клинической практике ниже терапевтической, которая представлена в инструкции.

 

Рис. 4. Диагноз и сопутствующие заболевания

 

Фармацевтический рынок в достаточном объеме представлен препаратами УДХК как отечественных, так и зарубежных производителей, что позволяет оценивать возможности фармакотерапии в широком диапазоне стоимости. При назначении препаратов УДХК отечественных производителей стоимость одного дня фармакотерапии (750 мг/сут) уменьшается, по сравнению с препаратами УДХК от западных производителей (Германия, Чехия, Словения) в 1,2-2,2 раза. 

Состав препаратов УДХК, зарегистрированных в РФ, отличается по дополнительным компонентам. Как известно, вспомогательные вещества обеспечивают фармакокинетические параметры, что может отражаться на фармацевтической биоэквивалентности, влиять на биодоступность генериков и их терапевтический эффект.

На современном фармацевтическом рынке России препараты УДХК преимущественно представлены генериками, которые в 82% случаев производятся на основе иностранных субстанций (Китай, Италия, Корея).

Наличие на рынке производителей из России, которые предлагают собственную субстанцию УДХК, имеет перспективное значение для дальнейшего развития отечественного производства и сокращения импортозамещения.

Выводы. Данные проведенного исследования показали, что в реальной клинической практике УДХК назначалась у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы, с рекомендациями при выписке в 63 % случаев, что указывает на необходимость продолжения лечения на амбулаторном этапе. При этом рекомендуемая суточная доза УДХК по 750 мг/сут у 96% пациентов не способна обеспечить достаточный режим дозирования, так как не учитывала массу тела пациента, при которой расчетная доза препарата должна быть более 1000 мг/сут.

Для препарата УДХК необходимо продолжить изучение фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической биоэквивалентности препарата, что необходимо для повышения качества лекарственных средств на отечественном фармацевтическом рынке и эффективного назначения препарата в клинической практике.

About the authors

Tatyana Evgenievna Kotelnikova

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University

Author for correspondence.
Email: dkbfarm@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Oksana Nikolaevna Stasyuk

Private Healthcare Institution "RZD-Medicine, Voronezh"

Email: dkbfarm@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Director

Russian Federation, 394024, Russia, Voronezh, 2 Zdorovye Lane.

Natalia Yuryevna Goncharova

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University

Email: _sumerki_@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Elena Sergeevna Gracheva

GERFARM LLC

Email: vip.elenagracheva@mail.ru

Process engineer

Russian Federation

References