Antibiotic-associated diarrhea in children

Full Text

Актуальность. Прорыв в изучении микроорганизмов, методов предотвращении распространения инфекций и разработки антибактериальных препаратов позволил в значительной степени снизить число инфекционных заболеваний, их осложнений и смертельных исходов. Однако, в настоящее время медицинское сообщество столкнулось с новыми вызовами, связанными с использованием антибактериальной терапии, такими как антибиотикорезистентность, появившаяся в виду массового бесконтрольного употребления препаратов, и антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), возникающая в связи со снижением видового разнообразия микрофлоры кишечника, изменением метаболической активности и селекцией устойчивых к антибиотикам организмов, что, в свою очередь, может привести к рецидивирующим инфекциям, вызванным Clostridioides difficile [1]. Увеличение колоний Clostridioides difficile в кишечнике — самая распространённая причина диареи, связанной с приёмом антибиотиков, во всём мире. Заболевание может протекать в широком диапазоне клинических симптомов: от бессимптомного носительства до тяжёлой диареи. Хотя у детей тяжёлое течение болезни встречается редко, но оно связано с высокой заболеваемостью и смертностью от ААД [2]. При проведении анализа 758 случаев приема антибактериальных препаратов в амбулаторных условиях установлено, что каждый десятый ребенок (10,4%) имел ААД. Среди пациентов, принимавших амоксициллин-клавуланат, диарея, связанная с приемом антибиотиков, наблюдалась в 10,4% случаев, а среди пациентов, принимавших цефалоспорины, — в 14,4 % случаев [3].

Согласно рекомендациям ESPGHAN применение пробиотиков для профилактики ААД необходимо с учётом класса антибиотика, продолжительности антибактериальной терапии, возраста пациента, необходимостью госпитализации, сопутствующих заболеваний или предыдущих эпизодов ААД. Для предупреждения развития диареи, вызванной приемом антибиотиков, целесообразно использовать высокие дозы (≥5 млрд КОЕ/день) S boulardii или L rhamnosus GG, принимаемые одновременно с антибиотиками, для профилактики ААД в педиатрической практике [4]. По данным Ardestani SK с соавторами (2025 г.), диарея, связанная с приемом антибиотиков, чаще развивалась в младших возрастных группах (до 3 лет) [5].

Имеющиеся данные показывают, что пробиотики эффективно предотвращают и лечат ААД у детей [6-9], при этом особое внимание необходимо уделять регистрационному статусу препарата и отказываться от употребления биологически активных добавок с заявленным пробиотическим эффектом в пользу лекарственных средств [10-11]. Сочетание Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) является наиболее изученным, что подтверждает не только эффективность, но и безопасность использования, признанное во всем мире, в том числе, рядом российских клинических рекомендаций [12-13].Согласно отечественным данным каждый второй случай возникновения ААД при проведении профилактики и в схемах эрадикационной терапии Helicobacter pylori, удалось предотвратить при использовании пробиотиков, содержащих комбинацию штаммов LA-5 и BB-12. Данные получены в ходе метаанализа показывают, что комбинация LA-5 и BB-12 в значительной степени оказывает не только на сокращение нежелательных явлений при приеме антибиотиков на 70%, в том числе риска диареи – на 65%, но и повышает качество эрадикации H. Pylori [14]. Bifidobacterium является представителем нормофлоры кишечника и наравне с Saccharomyces boulardii, обладающим противодиарейным действием, способны предотвращать появление ААД, что было продемонстрировано в исследовании Zhang SW с соавторами (2024 г.). Учёными проведён анализ состояния микробиоты кишечника у детей до 3 лет, которым были назначены антибактериальные препараты. Дети разделены на контрольную группу (n=47), получавшую антибиотики и симптоматическое поддерживающее лечение, 2 группу, лечение в которой дополнено порошком с Saccharomyces boulardii (n=70) и 3 группу, использующую Bifidobacterium (n=65) в таблетках. Авторами установлено, что частота возникновения и продолжительность ААД, а также срок пребывания в больнице во 2 и 3 группах ниже, чем в контрольной группе (P<0,05). В контрольной группе соотношение кокков и бацилл в кале на 7-й, 14-й и 21-й дни было выше, чем на 1-й день (P<0,05). Внутригрупповые сравнения показали, что соотношение кокков и бацилл в кале на 14-й день в группах Bifidobacterium было ниже, чем на 1-й день (Р<0,05). Кроме того, при длительном приеме препаратов отмечалось улучшение микробиома напрямую связанное с продолжительностью лечения (Р<0,05) [15].

С ростом частоты использования антибиотиков возрастает вероятность распространения и увеличения тяжести нежелательных явлений от их употребления. Несмотря на доказанную эффективность профилактики ААД пробиотическими препаратами, ААД встречается повсеместно. Для решения этой проблемы необходимы исследования воздействия различных групп антибактериальных препаратов на организм при различных нозологиях в конкретные возрастные периоды, анализ структуры и функций микробиоты кишечника и влияния на неё антибиотиков, ведь микробный состав флоры кишечника жизненно важен для правильного развития и функционирования организма человека, особенно для формирования и созревания адаптивной иммунной системы.

Цель исследования – оценить частоту распространения и клинические особенности ААД у детей.

Материал и методы исследования. Проведено анкетирование 150 родителей и их дети, находящихся на стационарном лечении в гнойно-септического и торакального ОДКБ №2 и пульмонологического отделения ДКБ ВГМУ им. Н.Н. Бурденко (г. Воронеж) и получающие курс антибиотикотерапии препаратами из групп полусинтетических пенициллинов или цефалоспоринов не менее 5 дней. Также проведен анализ историй болезни пациентов для оценки дозы, кратности, пути введения препарата, изменений характера стула и способов коррекции диареи при её появлении. Статистический анализ проведен с использованием непараметрического критерия Манна – Уитни (U).

Полученные результаты и их обсуждение. Из 150 детей, принимавших участие в исследовании, каждый 4 (24%, n=36,) имел осложнение антибиотикотерапии в виде диареи. Клинически ААД у пациентов можно охарактеризовать следующим образом: Большая часть детей имела разжиженный стул кратностью 3 раза в день (61%, n=22), с частотой 4-5 раз / день диарея наблюдалась у 30,7% (n=11) пациентов, а 6 и более раз в день - у 8,3% (n=3) исследуемых. Согласно Бристольской классификации 5 тип стула отмечен у большинства детей (69,4%, n=25), 6 типу по шкале оценки соответствовал стул 22,3% (n=8) пациентов, а у 8,3% (n=3) больных диагностирован 7 тип. Включений слизи или крови в кале детей не выявлено. У 27,7% (n=10) пациентов ААД отмечалась в течение 2-3 дней, у 41,6% (n=15) длительность симптоматики составила 4-5 дней, а каждый третий больной (30,7%, n=11) испытывал диарею 6 и более дней. У 41,6% (n=15) и 44,5% (n=16) пациентов признаки ААД возникли на 2 либо на 3-4 день антибактериальной терапии соответственно, на 5 день терапии и при последующем приеме диарея развилась у 8,3% (n=3) и 5,6% (n=2) детей клиническая картина появилась по завершению приема антибиотиков.

Несмотря на то, что собственные данные превышают аналогичные по частоте распространения ААД в Румынии, что может быть связано с общим тяжелым состоянием детей, проходящих терапию в стационаре, мы получили схожие данные в отношении распределения патологии в возрастных группах. Так в исследовании Bulik NB с соавторами (2022 г.) из 266 включенных в исследование детей у 25 (9,4 %) возникло 30 нежелательных реакций. Частота нежелательных реакций была выше у детей в возрасте до 2 лет (52,0 %, 13 из 25), чем в других возрастных категориях. Чаще всего наблюдались желудочно-кишечные и гематологические нежелательные реакции. Диарея была наиболее распространённой нежелательной реакцией, связанной с приёмом антибиотиков (26,7 %, 8 из 30) [16]. Каждый 5 ребенок, включенный в исследование, и имел симптомы ААД был в грудном возрасте (25%, n=17), среди детей в возрасте 1-3 года 30,7% (n=11) испытал нежелательное явление со стороны желудочно-кишечного тракта, далее частота диарее снижается и составляет 13,9% (n=5) среди дошкольников, 22,1% среди младших школьников и только 8,3% (n=3) пациентов были в среднем и старшем школьном возрасте.

У 24% (n=12) пациент из 50 детей, госпитализированных в гнойно-септическое отделение, наблюдалась ААД. Анализ показал, что в терапии 28% (n=14) использовали препараты цефалоспоринового ряда, из них у 28,8% (n=4) отмечалось нежелательное явление в виде диареи, а у остальных у 72% (n=36) применялись антибиотики группы полусинтетических пенициллинов, а частота диарейного синдрома у этих детей выявлена на уровне 22% (n=8). 36% (n=18) детей, госпитализированных в отделение, получали в последствие терапию разжиженного на фоне приема антибиотиков стула. 

В отделении торакальной хирургии ААД выявлена практически с той же частотой и составила 22% (n=11), как и в гнойно-септическом отделении, чаще применялись пенициллины 62% (n=31), на фоне использования которых нарушение стула выявлено у 23% (n=7), а из 38% (n=19), проходивших лечение цефалоспоринами, 20% (n=4) детей отметили наличие диареи. Терапия ААД проведена 63,6 % (n=32).

В ДКБ с одинаковой частотой были использованы антибактериальные препараты обеих групп (цефалоспорины - 48%, n=24, пенициллины - 52% n=26). Общая частота появления ААД в группе исследования составила 26% (n=13) и не имела значимых отличий в зависимости от группы антибиотика: 28% (n=7) и 24% (n=6) детей соответственно. Коррекция нежелательного явления проведена у 76,9% (n=38) от общего числа пациентов с ААД в данной группе.

Согласно анамнестическим данным ранее антибактериальные препараты уже применяли половина обследуемых (51,3%, n=76) и только 20% (n=15) из них ранее отмечали симптомы ААД, при этом важно отметить, что на момент исследования только у 5 из 15 этих детей диарейный синдром повторился.

В общей когорте пациентов, у которых возникли нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта, коррекцию в период госпитализации получили 61,1% (n=22) обследуемых. Все случаи ААД корригировались со 100% эффективностью. Наиболее часто в терапии использовался лекарственный препарат Линекс Форте, содержащий в своем составе Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), его применяли в 66,7% (n=24) случаев, менее популярным способом терапии стало использование препарата Бифиформ (16,7%, n=6), Смекта и Хилак форте применялись реже (по 8,3% (n=3)).

Выводы. У каждого четвертого пациента педиатрического стационара, вне зависимости от профиля отделения и группы антибактериального препарата (пенициллины или цефалоспорины), развивалась ААД в процессе лечения. Клинически преобладали нетяжелые формы с длительностью диарейного синдрома до 4-5 дней, в достаточной степени поддающееся терапии. Дети раннего возраста наиболее подвержены развитию ААД. Следует повысить число детей, которым своевременно проводится терапия диареи, возникшей при использовании антибактериальных препаратов.

About the authors

Irina Anatolievna Bavykina

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health

Author for correspondence.
Email: bavikina@yandex.ru

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Faculty and Palliative Pediatrics

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10

Alexander Alexeyevich Zvyagin

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: zvaygaa@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Professor of the Department of Propaedeutics of Childhood Diseases and Outpatient Pediatrics

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10

Olga Alekseevna Mubarakshina

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: mubarakshina@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, 394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya Street, 10

References