Study of endothelial dysfunction in patients with acute myeloid leukemia during chemotherapeutic treatment

Full Text

Внедрение в клиническую практику новых способов терапевтического лечения опухолевых заболеваний привело к увеличению выживаемости пациентов [1]. Однако повышение продолжительности жизни пациентов со злокачественными новообразованиями приводит к увеличению выявления у них побочных эффектов противоопухолевого лечения, ухудшающих качество жизни пациентов и приводящих к росту смертности от неонкологических причин. Одним из наиболее распространенных побочных эффектов терапии злокачественных новообразований является развитие сердечно-сосудистых заболеваний [2].

Антрациклиновые препараты, традиционно применяющиеся для химиотерапевтического лечения острых миелоидных лейкозов, согласно литературным данным, обладают доказанным кардиотоксическим эффектом [3]. Частота диагностики антрациклин-индуцированной кардиоваскулярной токсичности варьирует от 3% до 48% [4]. Сердечно-сосудистые осложнения терапии потенциально кардиотоксичными соединениями могут возникать в первые сутки после введения препарата, а также через несколько месяцев и лет после лечения [5]. Исходя их этого, ранняя диагностика кардиоваскулярной токсичности антрациклиновых препаратов является важной клинической задачей.

Дисфункция эндотелия является важным патогенетическим механизмом развития сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдающимся на ранних стадиях их развития [6]. Эндотелиальная дисфункция также лежит в основе кардиотоксического действия антрациклиновых препаратов [7]. В связи с этим, диагностика нарушения функции эндотелия у пациентов с острым миелоидным лейкозом, может играть важную роль в ранней диагностике кардиоваскулярной токсичности.

Цель исследования – оценка нарушения функции эндотелия у пациентов с острым миелоидным лейкозом в процессе химиотерапевтического лечения.

Материал и методы исследования. Данная работа является проспективным наблюдательным исследованием, в которое было включено 110 пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом, которым показано проведение химиотерапевтического лечения антрациклиновыми препаратами. Продолжительность наблюдения – 167,0 (104,5; 189,5) дней. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской Декларации и стандартами надлежащей клинической практики (GCP).

Критерии включения в исследование: пациенты с впервые установленным морфологически подтвержденным диагнозом «острый миелоидный лейкоз», которым показано проведение полихимиотерапии с использованием антрациклиновых препаратов; возраст пациентов от 18 до 65 лет; фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографии более 50% до начала химиотерапевтического лечения; функциональный статус по шкале ECOG 0-2 балла; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

В соответствии с национальными клиническими рекомендациями всем пациентам проводилось 2 курса индукционного лечения по схеме «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м². После этого в случае достижения полной ремиссии (менее 5% бластных клеток по данным миелограммы) пациенты получали 2 курса консолидирующего лечения по схеме «7+3» с идарубицином в дозе 12 мг/м^2. В ходе исследования было проведено 3 визита – до начала химиотерапевтического лечения (V1), после проведения 2 курсов индукционной полихимиотерапии (V2), после 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии (V3).

Пациенты распределялись на группы в соответствии с показателями трансторакальной эхокардиографии, дополненной методикой «Speckletracking», проведенной на ультразвуковом аппарате Philips EPIQ CVx (Германия) до начала лечения, после 2 курсов индукционной полихимиотерапии и после 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии. Исследуемую группу (группу А) составили пациенты, у которых на втором или третьем визите было зафиксировано относительное снижение глобальной продольной деформации левого желудочка более 15%, что является критерием субклинической кардиоваскулярной токсичности. В группу сравнения (группу В) были включены пациенты без зафиксированной кардиоваскулярной токсичности.

В исследуемую группу на первом и втором визите было включено 28 пациентов (21 мужчина, 7 женщин), средний возраст 60 (51; 64,5) лет. После проведения 2 визита из группы было исключено 7 пациентов вследствие следующих причин: отказ от дальнейшего участия (n=1), развитие аритмогенного шока (n=3), острого нарушения мозгового кровообращения (n=1), инфаркта миокарда (n=2). В исследуемую группу на 3 визите входил 21 пациент (16 мужчин, 5 женщин), средний возраст – 59 (46; 64) лет.

В группу сравнения на первом визите вошли 82 пациента (39 мужчин, 43 женщины), средний возраст 59,5 (39; 65) лет. После проведения первого визита из группы сравнения было исключено 20 пациентов в связи с развитием у них следующих осложнений: рефрактерная форма острого миелоидного лейкоза (n=11), двусторонняя полисегментарная пневмония (n=5), острое нарушение мозгового кровообращения (n=2), сепсис (n=1), синдром опухолевого лизиса (n=1). На втором визите в группе сравнения наблюдалось 62 пациента (30 мужчин, 32 женщины), средний возраст 58 (35; 65) лет. После проведения второго визита из группы сравнения было исключено 4 пациента по причине диагностики у них следующих осложнений: рефрактерная форма острого миелоидного лейкоза (n=3), двусторонняя полисегментарная пневмония (n=1). На третьем визите в группе сравнения наблюдалось 58 пациентов (30 мужчин, 28 женщин), средний возраст – 56 (34; 63) лет.

Оценка сердечно-сосудистого риска проводилась у всех пациентов при включении в исследование в соответствии со шкалами SСORE и SCORE2 у пациентов старше 40 лет. У пациентов моложе 40 лет проводился анализ уровня относительного сердечно-сосудистого риска.

Оценка вероятности развития кардиоваскулярной токсичности химиотерапевтического лечения осуществлялась у всех пациентов до начала химиотерапевтического лечения в соответствии со шкалой HFA-ICOS [8], приведенной в рекомендациях европейского общества кардиологов по кардиоонкологии, и шкалой риска, представленной в «Согласованном мнении российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению кардиоваскулярной токсичности» [5]. Пациентам группы высокого риска назначалась кардиопротективная терапия в соответствии с рекомендациями, приведенными в «Согласованном мнении российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению кардиоваскулярной токсичности» [5].

Лабораторные методы оценки функции эндотелия включали анализ уровней эндотелина-1 и асимметричного диметиларгинина. Количественное исследование уровня эндотелина-1 (пг/мл) проводилось с помощью иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе Multiskan FC (набор «CEA482Hu, Cloud-CloneCorp.», КНР). Минимальная чувствительность методики менее 2,71 пг/мл. Нормальные значения уровня эндотелина-1 определены в диапазоне 8,5-45,1 пг/мл в сыворотке крови. Количественное исследование уровня асимметричного диметиларгинина (нг/мл) осуществлялось методом иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе Multiskan FC (набор «CEВ301Ge, Cloud-CloneCorp.», КНР). Минимальная чувствительность методики менее 4,99 нг/мл.

Оценка микроциркуляции проводилось методом лазерной допплеровской флуометрии с помощью аппарата ЛАКК-ОП (ООО «Научно-производственное предприятие «Лазма» г. Москва, 2011 г.) Оценка показателей осуществлялась в состоянии покоя и в процессе проведения функциональных проб: дыхательной и окклюзионной. Для проведения исследования датчики аппарата накладывали на 2 точки: подушечки дистальной фаланги II пальца левой и правой руки. Анализ состояния микроциркуляторного русла осуществлялся в два этапа. Первый этап включал оценку базального кровотока, на втором этапе проводились функциональные пробы – дыхательная и окклюзионная. Исследование базального амплитудно-частотного спектра осуществлялось в течение не менее 10 минут при одинаковой температуре в помещении (21-24°С) в одно и то же время суток. Анализ проводилось в положении пациента лежа после 15-минутного периода покоя, тестируемая область не подвергалась механическому давления. Обработка полученных данных осуществлялась с помощью программного обеспечения.

Нагрузочные пробы проводились в положении пациента сидя, предплечье располагалась на уровне сердца. В процессе проведения дыхательной пробы изменение параметров микроциркуляции фиксировалось после задержки пациентом дыхания на 15 секунд; измерение проводилось дважды с интервалом 1-2 минуты. Окклюзионная проба осуществлялась путем нагнетания давления в течение 3 минут до 220-250 мм.рт.ст. в манжете тонометра, расположенной на предплечье. По истечении 3 минут воздух из манжеты выпускается, что позволяет оценить величину постокклюзионной гиперемии. 

С помощью метода лазерной допплеровской флуометрии исследовались следующие параметры: среднее арифметическое значение показателя микроциркуляции (М); коэффициент вариации кровотока (Кv); амплитуды эндотелиальных, нейрогенных, миогенных вазомоций (Аэ, Ан, Ам), дыхательных и сердечных колебаний кровотока (Ад и Ас); резерв капиллярного кровотока (РКК) по результатам окклюзионной пробы; индекс дыхательной пробы (ИДП).

Клиническая характеристика пациентов отображена в таблице 1.

Таблица 1 – Характеристика включенных пациентов по группам

Показатель	Исследуемая группа (группа А), n=28	Группа сравнения (группа В), n=82	р-значение
Возраст, полных лет	60,0 (51,0; 64,5)	59,5 (39; 65)*	0,658
ИМТ, кг/м2	24,2 (4,0)	25,2 (4,0)	0,220
Пол, м/ж	21 (75%) / 8 (25%)	39 (47,6%) / 43 (52,4%)	0,022*
Курение	3 (10,7%)	5 (6,1%)	0,330
Уровень САД, мм.рт.ст.	135 (115; 150)	130 (120; 140)	0,347
Уровень ДАД, мм.рт.ст.	80 (80; 90)	80 (70; 90)	0,287
Артериальная гипертензия	14 (50%)	35 (42,7%)	0,651
Риск по шкале SCORE
Низкий риск	1 (3,57%)	4 (4,88%)	0,661
Умеренный риск	12 (42,86%)	36 (43,9%)
Высокий риск	11 (39,29%)	18 (21,95%)
Очень высокий риск	1 (3,57%)	3 (3,66%)
Риск по шкале SCORE2
Низкий риск	1 (3,57%)	2 (2,44%)	0,179
Средний риск	6 (21,43%)	6 (7,32%)
Высокий риск	18 (64,29%)	53 (64,63%)
Шкала относительного риска
Умеренный риск	3 (10,71%)	21 (25,61%)	-
Риск КВТ, шкала HFA-ICOS
Низкий	22 (78,57%)	61 (74,39%)	0,850
Умеренный	6 (21,43%)	21 (25,61%)
Риск КВТ, шкала 2021
Промежуточный	11 (39,29%)	24 (29,27%)	0,455
Высокий	17 (60,71%)	58 (70,73%)

Примечание: ИМТ – индекс массы тела; САД - систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; КВТ – кардиоваскулярная токсичность; знаком * отмечены статистически значимые различия на уровне 95% вероятности.

 

Анализ и статистическая обработка данных проводилась с помощью пакетов прикладного программного обеспечения. Соответствие выборки нормальному закону распределения признака определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса при объеме выборки более 50 пациентов и критерия Шапиро-Уилка при объеме менее 50 пациентов. Количественные результаты были представлены в виде медианы (Me), 25-го и 75-го процентиля (Q1; Q3); качественные показатели выражались в виде абсолютных величин (n) с указанием доли (%). Для определения различий между двумя несвязанными группами по количественному признаку применялся критерий U Манна – Уитни.

Для оценки наличия и направления корреляционной связи между двумя количественными показателями использовался коэффициент корреляции Спирмена. Анализ тесноты корреляционной взаимосвязи проводился в соответствии с шкалой Чеддока. Достоверность различий считалась статистически значимой при р <0,05.

Полученные результаты и их обсуждение. На момент включения в исследование у пациентов не было обнаружено статистически значимых различий по возрасту, индексу массы тела, приверженности к табакокурению, уровням систолического и диастолического артериального давления, наличию сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний (артериальная гипертензия), уровню сердечно-сосудистого риска и риска развития кардиоваскулярных осложнений противоопухолевого лечения, однако в исследуемую группу было включено большее количество мужчин (р=0,022). 

В таблице 2 представлены результаты лабораторного исследования уровней биомаркеров повреждения эндотелия. Статистически значимых отличий в группах до проведения химиотерапевтического лечения не наблюдалось. Уровень асимметричного диметиларгинина в исследуемой группе на 3 визите был статистически значимо выше на 63,2% (р=0,01). Кроме того, было зафиксировано увеличение концентрации параметра в процессе наблюдения в данной группе, статистические значимое после двух курсов консолидирующего лечения параметра (200,7%; р <0,001, p_v1-v3<0,001, p_v2-v3=0,011). Тенденция к росту уровня АДМА при внутригрупповом анализе отмечалась в группе сравнения после проведения 2 курсов индукционного лечения на 29,1% и после проведения 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии на 71,5% (р <0,001, p_v1-v2=0,009, p_v1-v3<0,001). Уровень эндотелина-1, на третьем визите, на 33,1% (р=0,002) в группе А превышал значения группы В.

В процессе наблюдения в исследуемой группы отмечалось увеличение концентрации данного параметра на втором и третьем визите на 105,7% и 226,4% соответственно (р <0,001, p_v1-v2=0,017, p_v1-v3<0,001, p_v2-v3=0,004). Тенденция к прогрессивному росту эндотелина-1 наблюдалась и в группе сравнения как после проведения 2 курсов индукционной полихимиотерапии на 29,5%, так и после проведения 2 курсов консолидирующего лечения на 89% (р <0,001, p_v1-v2=0,001, p_v1-v3<0,001, p_v2-v3=0,009).

Таблица 2 – Результаты лабораторной оценки функции эндотелия у пациентов исследуемых групп.

Показатель	Исследуемая группа (А)	N	Группа сравнения (В)	n	р-значение
Асимметричный диметиларгинин, (V1), нг/мл	3,1 (1,2; 7,2)*	28	3,33 (1,11; 6,76)	82	0,878
Асимметричный диметиларгинин, (V2), нг/мл	7,41 (3,04; 12,50)	28	4,3 (2,2; 6,9)	62	0,061
Асимметричный диметиалргинин, (V3), нг/мл	9,32 (6,03; 19,80)	21	5,71 (3,2; 11,06)	58	0,010*
	р<0,001 pv1-v3<0,001 pv2-v3=0,011		p<0,001 pv1-v2=0,009 pv1-v3<0,001
Эндотелин-1 (V1), пг/мл	14,07 (9,7; 19,6)	28	18,25 (11,8; 22,35)	82	0,102
Эндотелин-1 (V2), пг/мл	28,94 (17,9; 40,94)	28	23,63 (17,63; 32,5)	62	0,157
Эндотелин-1 (V3), пг/мл	45,93 (34,16; 52,6)	21	34,5 (19,5; 42,44)	58	0,002*
	p<0,001* pv1-v2=0,017* pv1-v3<0,001* pv2-v3=0,004*		р<0,001* pv1-v2=0,001* pv1-v3<0,001* pv2-v3=0,009*

Примечение: знаком * отмечены статистически значимые различия на уровне 95% вероятности.

 

 

Таблица 3 – Показатели лазерной допплеровской флуометрии в исследуемых группах

Показатель	Исследуемая (А) группа	n	Группа сравнения (В)	n	р-значение
М (V1), пф. ед.	19,5 (16,4; 22,85)*	28	20,15 (17,6; 23,7)	82	0,191
М (V2), пф. ед.	16,4 (15,3; 18,6)	28	20,5 (18,6; 22,6)	62	<0,001*
М (V3), пф. ед.	16,1 (15,1; 17,1)	21	20,1 (18,4; 22,3)	58	<0,001*
	p<0,001*; pv1-v2=0,010*; pv1-v3<0,001*; pv2-v3=0,002*		p=0,003*; pv1-v2=0,007*; pv1-v3=0,016*;
Kv (V1), %	5,05 (3,9; 6,0)	28	5,3 (4,4; 6,1)	82	0,361
Kv (V2), %	4,7 (3,5; 5,25)	28	5,5 (4,9; 6,3)	62	<0,001*
Kv (V3), %	3,8 (3,5; 4,2)	21	5,5 (4,9; 6,2)	58	<0,001*
	p<0,001*; pv1-v2=0,050*; pv1-v3<0,001*; pv2-v3=0,003*		p=0,017*; pv2-v3=0,016*;
Ан (V1)	0,37 (0,33; 0,42)	28	0,37 (0,33; 0,44)	82	0,587
Ан (V2)	0,38 (0,34; 0,41)	28	0,38 (0,35; 0,42)	62	0,238
Ан (V3)	0,39 (0,35; 0,45)	21	0,41(0,36; 0,44)	58	0,522
	p=0,180		p=0,263
Ам (V1)	0,29 (0,26; 0,37)	28	0,34 (0,27; 0,37)	82	0,236
Ам (V2)	0,3 (0,25; 0,36)	28	0,35 (0,30; 0,37)	62	0,025*
Ам (V3)	0,33 (0,31; 0,37)	21	0,36 (0,33; 0,38)	58	0,06
	p=0,952		p=0,001*; pv1-v3=0,001*; pv2-v3=0,024*
Аэ (V1)	0,26 (0,24; 0,29)	28	0,28 (0,25; 0,37)	82	0,037
Аэ (V2)	0,23 (0,20; 0,26)	28	0,28 (0,25; 0,34)	62	<0,001*
Аэ (V3)	0,18 (0,16; 0,22)	21	0,26 (0,24; 0,31)	58	<0,001*
	p<0,001*; pv1-v2=0,041*; pv1-v3<0,001*; pv2-v3=0,021*		<0,001*; pv1-v2=0,010*; pv1-v3<0,001*; pv2-v3<0,001*
Ад (V1)	0,29 (0,24; 0,36)	28	0,30 (0,27; 0,33)	82	0,347
Ад (V2)	0,30 (0,26; 0,37)	28	0,32 (0,29; 0,34)	62	0,394
Ад (V3)	0,29 (0,26; 0,38)	21	0,32 (0,31; 0,34)	58	0,471
	p=0,306		p=0,018; pv1-v3=0,024*
Ас (V1)	0,38 (0,35; 0,43)	28	0,39 (0,37; 0,44)	82	0,08
Ас (V2)	0,35 (0,33; 0,41)	28	0,41 (0,39; 0,43)	62	<0,001*
Ас (V3)	0,35 (0,33; 0,38)	21	0,41 (0,39; 0,43)	58	<0,001*
	p<0,001*; pv1-v3<0,001*		p=0,671
ИДП (V1), %	36,3 (32,05; 39,2)	28	35,5 (30,6; 38,2)	82	0,167
ИДП (V2), %	32,2 (27,6; 35,95)	28	36,6 (33,9; 38,4)	62	0,001*
ИДП (V3), %	28,9 (26,9; 39,7)	21	36,65 (34,7; 37,9)	58	0,013*
	p=0,084		p=0,799
РКК (V1), %	131,2 (123,2; 144,8)	28	127,85 (113,6; 135,9)	82	0,059
РКК (V2), %	120,75 (111,5; 143,35)	28	132,4 (127,5; 138,7)	62	0,038*
РКК (V3), %	118,7 (108,6; 145,6)	21	135,1 (128,5; 142,4)	58	0,016*
	p=0,050		p=0,008; pv1-v3=0,009*

Примечание. М – показатель микроциркуляции, пф. ед. – перфузионные единицы, Kv – коэффициент вариации микрокровотока, Ан, Ам, Аэ, Ад, Ас – нормированные значения амплитуд колебаний кровотока, связанные с нейрогенной, миогенной и эндотелиальной регуляциями, дыхательными и сердечными ритмами, ИДП – индекс дыхательной пробы, РКК – резерв капиллярного кровотока.

Знаком * отмечены статистически значимые различия на уровне 95% вероятности.

 

Результаты оценки состояния микроциркуляции с помощью лазерной допплеровской флуометрии у пациентов исследуемых групп представлены в таблице 3. На момент включения в исследование большая часть показателей лазерной допплеровской флуометрии в исследуемых группах статистически значимо не отличались, в исследуемой группе наблюдались более низкие значения амплитуды эндотелиальных вазомоций (7,1%, р=0,037), медиана параметра находилась в пределах нормальных значений.

В группе пациентов с подтвержденной кардиоваскулярной токсичностью (группа А) наблюдались меньшие значения показателя микроциркуляции как на втором (25%; p<0,001), так и на третьем визитах (24,8%; p<0,001). Кроме того, прогрессивное снижение уровня данного параметра выявлялось после 2 курсов индукционного лечения и 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии на 15,9% и 17,4% соответственно (p <0,001, p_v1-v2=0,01, p_v1-v3<0,001, p_v2-v3=0,002). У пациентов группы сравнения определялись следующие измененения показателя микроциркуляции: увеличение на втором визите на 1,7% и снижение на третьем визите на 0,25% (p=0,003, p_v1-v2=0,007, p_v1-v3=0,016), медиана параметра на обоих визитах находилась в пределах нормальных значений. Значение коэффициента вариации микрокровотока Kv в исследуемой группе было меньше относительно группы сравнения на втором визите на 14,5% (p <0,001), на третьем визите на 30,9% (p<0,001). Прогрессивное снижение показателя в группе А наблюдалась после проведения 2 курсов индукционной полихимиотерапии на 6,9% и после проведения 2 курсов консолидирующего лечения на 24,8% (p <0,001, p_v1-v2=0,05, p_v1-v3<0,001, p_v2-v3=0,003).

Значения амплитуды колебаний кровотока, связанных с нейрогенной регуляцией, Ан, в исследуемых группах статистически значимо не отличались и не изменялись в процессе наблюдения. Амплитуда миогенных вазомоций, Ам, в группе сравнения была статистически значимо выше на 16,7% после 2 курсов индукционной полихимиотерапии (р=0,025). Рост данного параметра в группе на 5,9% наблюдался после 2 курсов консолидирующего лечения (р=0,001, p_v1-v3=0,001, p_v2-v3=0,024). Амплитуда эндотелиальных колебаний кровотока, Аэ, в группе с диагностированной кардиоваскулярной токсичностью была статистически значимо ниже на втором (17,9%, p<0,001) и третьем визитах (30,8%, p<0,001). Снижение параметра Аэ в исследуемой группе наблюдалось как после 2 курсов индукционного лечения на 11,5%, так и после проведения 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии на 30,8% (p <0,001, p_v1-v2=0,041, p_v1-v3<0,001, p_v2-v3=0,021).  В группе сравнения также регистрировалось снижение Аэ на третьем визите на 7,1% (p <0,001, p_v1-v2=0,01, p_v1-v3<0,001, p_v2-v3<0,001), медиана параметра находилась в пределах нормы. Амплитуды вазомоций, связанных с дыхательными ритмами, Ад, в группах статистически значимо не отличались, однако при сравнении по визитам был отмечен рост параметра на 6,7% в группе сравнения после 2 курсов консолидирующего лечения (р=0,018, p_v1-v3=0,024). Параметр, отражающий амплитуды вазомоций, ассоциированных с сердечными ритмами, Ас, в исследуемой группе был статистически значимо ниже относительно группы сравнения на втором и третьем визитах (14,6%; p_v2<0,001, p_v3<0,001). В процессе наблюдения при сравнении внутри группы А наблюдалось снижение показателя Ас к третьему визиту на 7,9% (p<0,001, p_v1-v3<0,001), медиана параметра была ниже нормальных значений.

Индекс дыхательной пробы в исследуемой группе был статистически значимо ниже относительно группы сравнения после проведения 2 курсов индукционной полихимиотерапии на 12% (p_v2=0,001), после проведения 2 курсов консолидирующего лечения на 21,1% (p_v3=,0013). Значения резерва капиллярного кровотока, полученные путем проведения окклюзионной пробы, в исследуемой группе были статистически значимо ниже относительно группы сравнения на втором визите на 8,8% (р=0,038), на третьем визите на 12,1% (р=0,016). При оценке внутри групп увеличение резерва капиллярного кровотока на 5,7% наблюдалось в группе сравнения к третьему визиту (p=0,008, p_v1-v3=0,009).

В таблице 4 представлены результаты сравнительного анализа типов микроциркуляции в исследуемых группах.

Таблица 4 – Типы микроциркуляции в исследуемых группах

Визит 1
Тип	Исследуемая (А) группа, n=28	Группа сравнения (В), n=82	р-значение
Норма	11 (39,3%)	45 (54,9%)	0,047*
Застойный тип	6 (21,4%)	10 (12,2%)	между каждой подгруппой р=0,036*
Гиперемический тип	2 (7,1%)	12 (14,6%)
Спастический тип	9 (32,1%)	10 (12,2%)
Стазический тип	0 (0,0%)	5 (6,1%)
Визит 2
Тип	Исследуемая (А) группа, n=28	Группа сравнения (В), n=62	р-значение
Норма	6 (21,4%)	45 (72,6%)	<0,001*
Застойный тип	6 (21,4%)	5 (8,1%)	между каждой подгруппой
Гиперемический тип	0 (0,0%)	4 (6,5%)	<0,001*
Спастический тип	3 (46,4%)	6 (9,7%)
Стазический тип	3 (10,7%)	2 (3,2%)
Визит 3
Тип	Исследуемая (А) группа, n=21	Группа сравнения (В), n=58	р-значение
Норма	2 (9,5%)	41 (70,7%)	<0,001*
Застойный тип	3 (14,3%)	9 (15,5%)	между каждой подгруппой
Гиперемический тип	0 (0,0%)	1 (1,7%)	<0,001*
Спастический тип	10 (47,6%)	7 (12,1%)
Стазический тип	6 (28,6%)	0 (0,0%)

Примечание. р – статистическая значимость отличий в показателях между пациентами в исследуемых группах, различия статистически достоверны при p-значении ≤ 0,05.

 

В группе сравнения в ходе наблюдения наиболее распространенным типом микроциркуляции был нормальный, самые наблюдаемые патологические формы – застойная и спастическая. Превалирующими типами микроциркуляции в исследуемой группе до начала химиотерапевтического лечения были нормальная и спастическая форма. После проведения 2 курсов индукционного химиотерапевтического лечения наиболее выявляемым типом микроциркуляции был спастический. После проведения 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии самыми распространенными формами микроциркуляции были спастический и стазический типы.

Результаты оценки корреляционной взаимосвязи между биомаркерами функции эндотелия и показателями лазерной допплеровской флуометрии пациентов исследуемой группы представлены в таблице 5. На втором визите нами были выявлены обратные корреляционные взаимосвязи умеренной тесноты между уровнем асимметричного диметиларгинина и параметрами лазерной допплеровской флуометрии: показателем микроциркуляции (r=-0,467, p=0,021), амплитудами миогенных (r=-0,4771, p=0,018), эндотелиальных вазомоций (r=-0,48, p=0,018) и колебаний кровотока, ассоциированных с сердечными ритмами (r=-0,414, p=0,044) результатами дыхательной пробы (r=-0,485, p=0,016). На третьем визите концентрация АДМА положительно коррелировала с амплитудой эндотелиальных вазомоций (r=-0,54, p=0,011), взаимосвязь заметной тесноты; результатами дыхательной (r=-0,497, p=0,022) и окклюзионной (r=-0,449, p=0,041) проб, взаимосвязи умеренной тесноты.

Уровень эндотелина-1 после двух курсов индукционной полихимиотерапии демонстрировал следующие обратные корреляционные взаимосвязи:  заметной тесноты с показателем микроциркуляции (r=-0,522, p=0,009), коэффициентом вариации кровотока (r=-0,518, p=0,01), амплитудой эндотелиальных вазомоций (r=-0,5, p=0,013) и умеренной тесноты с результатами функциональных проб (ИДП, r=-0,456, p=0,025; РКК, r=-0,41, p=0,047). После двух курсов консолидирующего лечения выявлялась обратная корреляционная взаимосвязь умеренной тесноты между уровнем эндотелина-1 и амплитудой эндотелиальных вазомоций.

Таблица 5 – Корреляционный анализ взаимосвязи биомаркеров функции эндотелия и параметров ЛДФ в исследуемой группе.

Показатель		АДМА, нг/мл		Эндотелин-1, пг/мл
		Визит 2	Визит 3	Визит 2	Визит 3
М	r	-0,467	-0,414	-0,522	-0,243
	p	0,021*	0,062	0,009*	0,289
Kv	r	-0,360	0,001	-0,518	-0,186
	p	0,084	0,996	0,010*	0,420
Ам	r	-0,477	-0,294	-0,377	-0,131
	p	0,018*	0,195	0,070	0,571
Аэ	r	-0,480	-0,540	-0,500	-0,491
	p	0,018*	0,011*	0,013*	0,024*
Ас	r	-0,414	-0,110	-0,382	-0,120
	p	0,044*	0,635	0,066	0,605
ИДП	r	-0,485	-0,497	-0,456	-0,323
	p	0,016*	0,022*	0,025*	0,153
РКК	r	-0,345	-0,449	-0,410	-0,265
	p	0,099	0,041*	0,047*	0,245

Примечание. М – показатель микроциркуляции, пф. ед. – перфузионные единицы, Kv – коэффициент вариации микрокровотока, Ам, Аэ, Ас – нормированные значения амплитуд колебаний кровотока, связанные с миогенной и эндотелиальной регуляциями, сердечными ритмами, ИДП – индекс дыхательной пробы, РКК – резерв капиллярного кровотока.

Знаком * отмечены статистически значимые различия на уровне 95% вероятности.

Эндотелин-1 является одним из наиболее изученных маркеров повреждения эндотелия, а повышение его экспрессии представляет собой критерий диагностики эндотелиальной дисфункции [9]. Согласно литературным данным, увеличение уровня эндотелина-1 у пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение с применением антрациклиновых препаратов взаимосвязано с последующим снижением фракции выброса левого желудочка [10].  В проведенном нами исследовании прогрессивный рост концентрации данного параметра наблюдался как в исследуемой группе, так и в группе сравнения.  Однако в группе А после проведения 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии значения эндотелина-1 были статистически значимо выше. Подобные изменения свидетельствуют о повреждении эндотелия у пациентов с острым миелоидным лейкозом, получающих терапию антрациклиновыми препаратами.

Нарушение выработки оксида азота NO эндотелиальными клетками представляет собой важный признак нарушения функции эндотелия [9]. Согласно данным литературы, увеличение концентрации асимметричного диметиларгинина, продукта метаболизма оксида азота, ингибирующего его продукцию, наблюдается у пациентов, получивших терапию антрациклиновыми препаратами и ассоциировано со степенью тяжести последующей кардиоваскулярной токсичности [11]. По данным проведенного нами исследования рост уровня АДМА в процессе наблюдения фиксировался у пациентов обеих групп. При этом у пациентов исследуемой группы после 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии концентрация данного биомаркера превышала значения группы сравнения. Увеличение уровня асимметричного диметиларгинина свидетельствуют о нарушении процессов выработки оксида азота и развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с острым миелоидным лейкозом, получающих терапию антрациклиновыми препаратами.

Согласно литературным данным, применение химиотерапевтического лечения сопровождается развитием у пациентов нарушений процессов микроциркуляции и вазореактивности [12, 13]. В проведенном нами исследовании у пациентов с диагностированной кардиоваскулярной токсичностью также наблюдалось снижение показателя микроциркуляции и коэффициента вариации кровотока после проведения 2 курсов индукционной полихимиотерапии 2 курсов консолидирующего лечения. Кроме того, у пациентов исследуемой группы было зарегистрировано изменение вазореактивности, оцененной с помощью функциональных проб. При этом значения индекса дыхательной пробы и резерва капиллярного кровотока среди пациентов с подтвержденной кардиоваскулярной токсичностью были снижены как на втором, так и на третьем визитах. Обнаружение нарушений процессов микроциркуляции и реактивности микрокровотока у пациентов исследуемой группы уже после проведения 2 курсов индукционной полихимиотерапии подчеркивает необходимость как можно более ранней диагностики кардиоваскулярной токсичности у пациентов с острыми миелоидными лейкозами, получающих химиотерапевтическое лечение антрациклиновыми препаратами.

Применение химиотерапевтического лечения кардиотоксичными препаратами может сопровождаться снижением амплитуд эндотелиальных и миогенных вазомоций [14]. В проведенном нами исследовании после 2 курсов индукционной полихимиотерапии в группе А также отмечались более низкие значения Ам. Снижение параметра Ам свидетельствует о повышении динамического сопротивления и снижении нутритивного кровотока [15].  Значения амплитуды эндотелиальных вазомоций в исследуемой группе были ниже относительно группы сравнения на всех этапах наблюдения. Медиана показателя на обоих визитах была ниже референсных значений что говорит о снижении вклада эндотелия в регуляцию функционирования микроциркуляторного русла [16]. Кроме того, нами было выявлено снижение амплитуды вазомоций, ассоциированных с сердечными ритмами в исследуемой группе после 2 курсов индукционного лечения и 2 курсов консолидирующей полихимиотерапии. Снижение данного параметра в совокупности со сниженным показателем микроциркуляции свидетельствует о развитии ишемии и вазоспазма в микроциркуляторном русле [16]. Превалирующим типом микроциркуляции в исследуемой группе на втором визите был спастический, на третьем визите – спастический и статический, что говорит о снижении притока крови и замедлении кровотока в микроциркуляторном русле у пациентов с острым миелоидным лейкозом, получающих химиотерапевтическое лечение антрациклиновыми препаратами.

В проведенном нами исследовании концентрации эндотелиальных биомаркеров коррелировали с амплитудой эндотелиальных вазомоций, что отражает взаимосвязь между лабораторными и инструментальными методами оценки функции эндотелия. Выявление кореляционных взаимосвязей между уровнями биомаркеров повреждения эндотелия и показателями лазерной допплеровской флуометрии (как параметрами базального кровотока, так и результатами функциональных проб) подтверждает патогенетический вклад эндотелиальной дисфункции в нарушение процессов микроциркуляции и вазореактивности.

Выводы. Таким образом, у пациентов с острыми миелоидными лейкозами, получающих терапию антрациклиновыми препаратами, наблюдается развитие эндотелиальной дисфункции, проявляющаяся в виде увеличения уровня биомаркеров повреждения эндотелия и снижения микроциркуляции и вазореактивности по данным лазерной допплеровской флуометрии. Оценка показателей лазерной допплеровской флуометрии является надежным методом ранней диагностики нарушения функции эндотелия в связи с его доступностью и неинвазивностью. Развитие кардиоваскулярной токсичности при применении антрациклиновых препаратов говорит о необходимости применения междисциплинарного подхода к ведению пациентов острыми миелоидными лейкозами. 

About the authors

Angelica Vladimirovna Chibashova

FGBOU HE SamSMU of the Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: a.v.antipova@samsmu.ru

Assistant Professor of Hospital Therapy with courses in Hematology and Transfusiology

Russian Federation, 443099, Russia, Samara, Chapaevskaya Street, 89

Julia Анатольевна Gergel

FGBOU HE SamSMU of the Ministry of Health of Russia

Email: yu.a.gergel@samsmu.ru

PhD, Associate Professor of the Department of Hospital Therapy with courses in hematology and transfusiology

Russian Federation, 443099, Russia, Samara, Chapaevskaya Street, 89

Igor Leonidovich Davydkin

FGBOU HE SamSMU of the Ministry of Health of Russia

Email: i.l.davydkin@samsmu.ru

MD, Professor, Head of the Department of Hospital Therapy with courses in hematology and transfusiology

Russian Federation, 443099, Russia, Samara, Chapaevskaya Street, 89

References