An immunobiochemical variant of the course of a new coronavirus infection with a symptom of anosmia
- Authors: Kostenko S.1, Tulinova I.A.1, Muha T.A.1, Kostenko D.S.2
-
Affiliations:
- BUZ VO "Voronezh Regional Clinical Center for AIDS Prevention and Control"
- VSU Federal State Budgetary Educational Institution
- Issue: Vol 26, No 2 (2025): Опубликован 27.06.2025
- Pages: 113-120
- Section: Клиническая и лабораторная диагностика
- URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/10951
- DOI: https://doi.org/10.18499/1990-472X-2025-26-2-113-120
Cite item
Full Text
Abstract
Anosmia or hyposmia, a complete loss or weakening of the sense of smell, is a characteristic symptom of an acute infection caused by a new coronavirus infection. There are two possible mechanisms for the development of anosmia. The first is a lesion of olfactory sensory neurons, the second is a pronounced inflammatory reaction in the mucous membrane of the olfactory zone, indirectly affecting the functions of neurons. The immunological pathogenicity of COVID‐19 is complex. This may be due to both the virulence of SARS‐CoV‐2 and the lack of temporal coordination between innate and adaptive immune responses. SARS‐CoV‐2 triggers both innate and adaptive immune responses too strongly, which can lead to tissue damage. The mechanisms of damage to the central nervous system in COVID-19 are complex and multifaceted, and often contradictory. Like other diseases, the new coronavirus infection can occur with different phenotypes and endotypes. The aim of the work was to determine the immunometabolic course variant (endotype) in patients with a new coronavirus infection with anosmia symptoms.
Full Text
Актуальность. Аносмия или гипосмия, полная потеря или ослабление обоняния, представляет собой характерный симптом острой инфекции, вызванной новой коронавирусной инфекцией. На ранних стадиях пандемии коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), этот симптом встречался у 50-60% инфицированных. С появлением варианта Omicron распространенность аносмии снизилась примерно до 4-12% [1, 2, 3].
Существуют два вероятных механизма развития аносмии. Первая – поражение обонятельных сенсорных нейронов, вторая - выраженная воспалительная реакция в слизистой обонятельной зоны, косвенно влияющая на функции нейронов.
Механизмы поражения центральной нервной систем при COVID-19 сложны и многогранны, и часто противоречивы. Многие вирусы обладают нейроинвазивным потенциалом в отношении людей, включая семейство Coronaviridae [4].
SARS-CoV-2, как и другие вирусы, может поражать мозг через обонятельные пути. С помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в режиме реального времени (RT-qPCR) многочисленные копии SARS-CoV-2 были обнаружены в слизистой оболочке обоняния, непосредственно под решетчатой пластинкой решетчатой кости, а также в обонятельной луковице. Экспрессия АСЕ2 в нейронах обонятельного эпителия все еще является предметом дискуссий. Его отсутствие не исключает полностью вирусную инвазию, поскольку имеются данные о репликации вируса в клетках, которые не экспрессируют эту молекулу, таких как перициты, в которых SARS-CoV-2 использует рецептор натрийуретического пептида 1 (NRP1). Аналогичным образом, в обонятельной луковице взрослых людей высокая экспрессия сиаловой кислоты и интегринов являются потенциальными рецепторами S-белка SARS-CoV-2. Однако исследования, анализирующие возможное распространение вируса по обонятельным путям, по-прежнему ограничены [5-9].
Можно выделить три потенциальные причины возникновения аносмии без повреждения нейронов. К ним относятся повреждение тканей и иммунные реакции в обонятельном эпителии; измененение экспрессии генов в обонятельных сенсорных нейронах и воспалительные реакции в головном мозге.
Заражение SARS -CoV-2 клеток слизистой оболочки приводит к массивному повреждению тканей обонятельного эпителия. Повреждение обонятельного эпителия наблюдалось уже через 2 дня после заражения.
Многие гены, имеющие отношение к передаче сигнала запаха при аносмии были подавлены.
Инфекция SARS -CoV-2 резко увеличивает количество иммунных клеток, таких как моноциты / макрофаги и нейтрофилы в обонятельном эпителии. Инфильтрация иммунными клетками и повышенный уровень цитокинов могут влиять на функции обонятельных сенсорных нейронов косвенным образом или в конечном итоге могут привести к грубому повреждению тканей. Показано, что резидентные CD8+ Т-клетки были повышены у пациентов с аносмией. Этот подтип Т-клеток экспрессировал воспалительный цитокин интерферон-гамма [10, 11].
Иммунологическая патогенность COVID‐19 сложна. Это может быть связано, как с вирулентностью SARS‐CoV‐2, так и отсутствием временной координации между врожденным и адаптивным иммунными реакциями. SARS‐CoV‐2 слишком сильно запускает как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции, что может приводить к повреждению тканей. При новой коронавирусной инфекции часто наблюдаются нейтропения, лимфопения, снижение количества моноцитов, эозинофилов, базофилов. Эти низкие показатели часто являются плохими прогностическими признаками при данной инфекции.
Количество базофилов в крови значительно ниже у пациентов с тяжёлой формой COVID-19 по сравнению с пациентами с менее тяжёлой формой или без COVID-19. Таким образом, низкий уровень базофилов в крови может быть фактором риска, предсказывающим неблагоприятный прогноз при COVID-19. Уровень IgG против SARS-CoV2 в плазме положительно коррелирует с количеством циркулирующих в крови базофилов, что указывает на возможную роль базофилов в выработке IgG против SARS-CoV2.
У пациентов с COVID-19, особенно в тяжёлых случаях, также изменяются профили экспрессии поверхностных белков на базофилах крови В тяжёлых случаях на базофилах наблюдается повышенная экспрессия маркеров активации, таких как CD63 и CD11b [12-18].
Гипервоспаление, вызываемое вирусом SARS -CoV-2, часто приводит к повреждению различных тканей вплоть до полиорганной недостаточности в тяжелых случаях. Могут наблюдаться нарушения функции печени, сердца, почек, поджелудочной железы и др. органов [19].
Соотношение азота мочевины к альбумину (А/М) являются потенциальными альтернативами для прогнозирования тяжести состояния у пациентов с COVID-19. Они широко доступны, просты и экономичны. Этот показатель является прогностическим маркером, используемый при ряде заболеваний, таких как пневмония, сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные заболевания. Поражение почек, которое приводит к повышению уровня азота мочевины в крови, широко распространено среди пациентов с COVID-19 из-за неконтролируемого системного иммунного ответа. Повышение уровня азота мочевины в крови наряду со снижением содержания альбумина является лабораторным состоянием, вызванным острыми воспалительными состояниями, такими как COVID-19 [20].
Как и другие заболевания новая коронавирусная инфекция может протекать с различными фенотипами. Фенотип болезни – главный, ведущий признак или группа признаков заболевания у пациентов, отличающих его от диагностически аналогичного заболевания у других больных. С этим понятием тесно связано понятие эндотип, как подтип заболевания с определенным патобиологическим механизмом.
Исследование уникальных механизмов и биомаркеров для каждого эндотипа имеет решающее значение в современной медицине [21-25].
Материал и методы исследования. В исследование включены результаты наблюдений 39 пациентов с новой коронавирусной инфекцией средней формы течения, получивших лечение в стационаре. Первую группу составили 20 пациентов без симптома аносмии. В эту группу были включены пациенты основными симптомами у которых были лихорадка, одышка, кашель, слабость. Из них мужчин – 11, женщин – 9. Средний возраст -56,36 ±2,25 лет, длительность амбулаторного лечения - 6,05±0,38 дня, длительность госпитализации - 11,15±0,52 дня, длительность вирусоносительства - 15,88±0,48 дня, длительность лихорадочного периода – 8,33± 0,54 дней, объем поражения лёгких по КТ ОГК - 28,0 ±2,41, сатурация крови кислородом - 95,21±0,29. Во вторую группу включены 19 пациентов, у которых помимо лихорадки, одышки, кашля, слабости имелся симптом аносмии. Из них мужчин – 10, женщин – 9. Средний возраст - 48,86±3,91 лет. Длительность амбулаторного лечения - 7,6±0,47 дня, длительность госпитализации - 11,07±0,36 дня, длительность вирусоносительства –16,93±0,65 дня, длительность лихорадочного периода - 10,55±0,67 дней, объем поражения лёгких по КТ ОГК - 27,2±2,23 %, сатурация крови кислородом –94,78±0,41. Лечение ингибиторами янус-киназ в первой группе получили 4 человека, блокаторами интерлейкина-6 – 3. Во второй группе 5 и 4 пациента соответственно.
Клиническое исследование проводилось согласно Правилам клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.2003 N 266. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
В первый день поступления в стационар выполняли: компьютерную томографию органов грудной клетки, оценивали уровень сатурации крови кислородом, электрокардиографию. Выполняли биохимические, иммунологические, гематологические исследования. Определение SARS-CoV-2 проводилось методом ПЦР. Общий анализ крови исследовался на гематологическом анализаторе (BC-5150 Mindray) и включал следующие показатели: лейкоциты, нейтрофилы (н-лы), лимфоциты (л-ты), моноциты (м-ты), эозинофилы, базофилы, тромбоциты, эритроциты, гемоглобин. Биохимические показатели (BS-120, Mindray) включали определение СРБ, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), общего белка, альбумина, мочевины, креатина, глюкозы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), амилазы, билирубина, холестерина, мочевой кислоты. Иммунофенотипирование лимфоцитов выполняли на проточном цитометре Navios. Исследовались следующие показатели: Т-лимфоциты (CD45+CD3+, Тл), Т-хелперы (CD45+CD3+CD4+, Тх), Т-цитотоксические лимфоциты (CD45+CD3+CD8+, Тц), В-лимфоциты (CD45+CD3-CD19+, Вл), натуральные киллеры (CD45+CD3-CD(16+56)+, NK).
Статистический анализ выполняли с помощью прикладных статистических программ, рассчитывали показатели описательной статистики. Количественные признаки представляли в виде среднего арифметического, медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Сравнение средних, медиан в группах осуществляли с помощью теста Стьюдента и Вилкоксона.
Полученные результаты и их обсуждение. Основными симптомами были лихорадка, кашель, слабость, одышка, аносмия.
Сопутствующие заболевания в первой группе составили: гипертоническая болезнь у 8 человек, ишемическая болезнь сердца у 2, сахарный диабет 2 типа у 2. Сопутствующие заболевания во второй группе: гипертоническая болезнь - 2, ишемическая болезнь сердца - 1, сахарный диабет 2 типа - 1.
При оценке уровня прогностических биомаркеров не выявлено значительной разницы у пациентов в обеих группах (табл.1).
Таблица 1 – Уровень биомаркеров в исследуемых группах
Показатель | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | Р |
M±m | M±m | Ме (Q25-Q75) | Ме (Q25-Q75) | ||
Интерлейкин-6 пг/мл | 3,67±1,0 | 11,76±3,74 | 1,0 (0-5,0) | 1,0 (0-3,5) | 0,243 |
Ферритин нг/мл | 295,9±44,47 | 441,41± 78,28 | 250,0 (54,0-401,0) | 258,0 (181,0-408,0) | 0,392 |
СРБ мг/л | 35,61±3,11 | 35,0±3,55 | 33,0 (19,0-43,5) | 29,0 (20,0-37,5) | 0,923 |
При сравнительном анализе биохимических показателей пациентов обеих групп выявлено у, что наличие симптома аносмии снижает показатели мочевины и креатинина (табл.2).
Таблица 2 – Уровень биохимических показателей
Показатель | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | Р |
M±m | M±m | Ме (Q25-Q75) | Ме (Q25-Q75) | ||
АЛТ Ед/л | 33,30±1,82 | 37,78±3,45 | 31,0 (24,25-41,0) | 30,0 (21,5-48,0) | 0,421 |
Амилаза Ед/л | 46,5±2,8 | 54,7±5,5 | 45,5 (33,3-52,5) | 41,0 (31,5-56,0) | 0,431 |
ГГТ Ед/л | 54,34±5,81 | 50,52±5,39 | 44,5 (29,5-63,75) | 34,0 (27,5-62,0) | 0,735 |
ЛДГ Ед/л | 301,46±15,9 | 274,69±19,2 | 289,5 (228,0-324,5) | 259,0 (185,5-320,5) | 0,429 |
Мочевина ммоль/л | 6,63±0,51 | 4,98±0,31 | 5,4 (4,28-6,58) | 5,5 (3,45-5,85) | 0,045 |
Креатинин | 96,57±3,44 | 86,9±2,73 | 91,5 (80,0-100,0) | 85,0 (75,0-95,5) | 0,09 |
Холестерин ммоль/л | 4,65±0,14 | 4,87±0,18 | 4,45 (4,05-5,1) | 5,0 (4,25-5,65) | 0,460 |
Общий белок г/л | 69,34±0,89 | 68,69±0,94 | 67,5 (66,25-72,75) | 68,0 (65,0-71,0) | 0,690 |
Альбумин | 42,96 0,61 | 43,56 0,58 | 43,0 (40,0-45,0) | 43,0 (41,5-46,0) | 0,560 |
А/М | 7,92 0,57 | 10,2 1,01 | 7,57 (6,1-10,1) | 10,2 (8,5-12,3) | 0,048 |
Глюкоза ммоль/л | 7,29±0,38 | 6,33±0,29 | 6,5 (5,85-7,3) | 6,0(4,85-6,9) | 0,221 |
Анализ гематологических показателей выявил более высокие показатели количество лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов во второй группе, т.е. у пациентов с симптомом аносмии. В той же группе количество базофилов было достоверно выше (табл. 3).
Таблица 3 – Уровень показателей общего анализа крови
Показатель | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | Р |
M±m | M±m | Ме (Q1-Q3) | Ме (Q1-Q3) | ||
Лейкоциты*109/л | 4,93±0,41 | 5,52±0,43 | 3,97 (3,27-5,81) | 5,1 (4,18-6,39) | 0,427 |
Нейтрофилы*109/л | 3,55±0,37 | 3,86±0,41 | 2,78 (2,14-4,14) | 3,36 (2,22-5,14) | 0,649 |
Нейтрофилы % | 68,77±1,78 | 65,64±2,74 | 67,75 (64,2-76,28) | 67,5 (58,5-77,2) | 0,445 |
Лимфоциты*109/л | 1,07±0,07 | 1,37±0,09 | 0,93 (0,87-1,35) | 1,33 (0,95-1,77) | 0,020 |
Лимфоциты % | 24,60±1,65 | 29,04±2,58 | 23,25 (19,5-29,33) | 24,4 (17,4-35,1) | 0,251 |
Моноциты*109/л | 0,29±0,02 | 0,26±0,02 | 0,28 (0,22-0,36) | 0,24 (0,13-0,33) | 0,479 |
Моноциты % | 6,21±0,40 | 4,90±0,39 | 6,55 (4,1-7,6) | 5,3 (2,5-6,7) | 0,049 |
Эозинофилы*109/л | 0,007±0,002 | 0,006±0,002 | 0,0 (0,0-0,01) | 0,0 (0,0-0,01) | 0,852 |
Эозинофилы % | 0,19±0,05 | 0,1±0,03 | 0 (0-0,23) | 0 (0-0,1) | 0,293 |
Базофилы*109/л | 0,005±0,001 | 0,02±0,005 | 0,0 (0,0-0,01) | 0,01(0,01-0,03) | 0,037 |
Базофилы % | 0,19±0,02 | 0,29±0,03 | 0,2 (0,1-0,3) | 0,2 (0,2-0,4) | 0,040 |
Эритроциты*1012/л | 4,55±0,07 | 4,7±0,11 | 4,48 (4,3-4,6) | 4,7 (4,2-5,1) | 0,397 |
Гемоглобин г/л | 134±2,9 | 141±0,6 | 137 (125,8-144) | 140,0(131-149) | 0,160 |
Тромбоциты*109/л | 188,5±9,4 | 209,±11,1 | 174,5 (156-179,3) | 208 (156-245) | 0,291 |
В таблице 4 представлено сравнение показателей иммунного статуса в обеих группах. Более выраженный адаптивный цитотоксический и гуморальный иммунитет отмечается у пациентов с симптомом аносмии.
Так в этой группе уровень Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-цитотоксических
и В-лимфоцитов был значительно выше. Натуральные киллеры в этой группе были ниже.
Таблица 4 – Иммунологические показатели в исследуемых группах
Показатель | 1 гр. | 2 гр. | 1 гр. | 2 гр. | Р |
M±m | M±m | Ме (1-3) | Ме (1-3) | ||
Т-лимфоциты % | 62,0±2,7 | 65,4±1,6 | 60,0 (51,0-76,0) | 69,0 (64,5-70,0) | 0,362 |
Т-лимфоциты*109/л | 0,67±0,06 | 0,89±0,08 | 0,54 (0,45-0,76) | 0,77 (0,69-1,1) | 0,09 |
Т-хелперы % | 35,89±2,03 | 34,8±2,04 | 34,0 (29,0-45,0) | 33,0 (27,0-40,0) | 0,750 |
Т-хелперы*109/л | 0,39±0,04 | 0,49±0,05 | 0,30 (0,25-0,43) | 0,42 (0,31-0,58) | 0,344 |
Т-цитотоксические лимфоциты % | 22,05±1,38 | 25,93±1,9 | 20,0 (16,5-26,5) | 24,0 (19,0-30,5) | 0,165 |
Т-цитотоксические лимфоциты*109/л | 0,23±0,02 | 0,34±0,03 | 0,19 (0,14-0,27) | 0,39 (0,21-0,46) | 0,01 |
ИРИ | 1,77±0,14 | 1,54±0,17 | 0,62 (0,13-2,1) | 1,52 (0,91-1,96) | 0,388 |
В-лимфоциты % | 12,31±1,16 | 15,67±0,89 | 10,0 (8,5-15,5) | 15,0 (13,5-16,5) | 0,07 |
В-лимфоциты*109/л | 0,12±0,01 | 0,21±0,02 | 0,11 (0,06-0,15) | 0,19 (0,13-0,27) | 0,02 |
Натуральные киллеры % | 24,89±2,68 | 18,53±1,65 | 28,0 (11,5-34,5) | 18,0 (12,5-21,0) | 0,08 |
Натуральные киллеры*109/л | 0,23±0,02 | 0,23±0,02 | 0,24 (0,14-0,30) | 0,23 (0,17-0,28) | 0,940 |
Выводы. У пациентов с симптомом аносмии отмечен более молодой возраст, длиннее лихорадочный период. В той же группе выявлено снижение синтеза мочевины и достоверно высокие иммунологические показатели, указывающие на усиление цитотоксического и гуморального противовирусного ответа. Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что при новой коронавирусной инфекции с симптомом аносмии возможно формирование особого иммунологического варианта течения (эндотипа). Понимание иммунобиологических патофизиологических механизмов возникновения аносмии позволит разработать лечение, предотвращающее длительную потерю обоняния при вирусных заболеваниях.
About the authors
Stanislav Kostenko
BUZ VO "Voronezh Regional Clinical Center for AIDS Prevention and Control"
Author for correspondence.
Email: kostenko@aidsvrn.ru
PhD, Head of the Immunological Laboratory
Russian Federation, 394065, Russia, Voronezh, 29b Patriotov StreetIrina Anatolievna Tulinova
BUZ VO "Voronezh Regional Clinical Center for AIDS Prevention and Control"
Email: tulinova@aidsvrn.ru
Chief Medical Officer
Russian Federation, 394065, Russia, Voronezh, 29b Patriotov StreetTatyana Anatolievna Muha
BUZ VO "Voronezh Regional Clinical Center for AIDS Prevention and Control"
Email: muha@aidsvrn.ru
Deputy Chief Physician
Russian Federation, 394065, Russia, Voronezh, 29b Patriotov StreetDmitry Stanislavovich Kostenko
VSU Federal State Budgetary Educational Institution
Email: kostenko.dmitrij2012@yandex.ru
the resident
Russian Federation, 394018, Russia, Voronezh, Universitetskaya Square, 1References
- Rocke J, Hopkins C, Philpott C, Kumar N. Is loss of sense of smell a diagnostic marker in COVID-19: a systematic review and metaanalysis. Clin Otolaryngol. 2020;45(6): 914–22.
- Meng X, Pan Y. COVID-19 and anosmia: The story so far. Ear Nose Throat J. 2024 May;103(5):NP312-NP320. doi: 10.1177/01455613211048998. Epub 2021 Sep 29. PMID: 34587819.
- von Bartheld CS, Wang L. Prevalence of olfactory dysfunction with the omicron variant of SARS-CoV-2: a systematic reviewand meta-analysis. Cells. 2023;12(3):430.
- Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P, Bourgouin A, Lajoie L, Dubé M, Talbot PJ. Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System? Viruses. 2019 Dec 20;12(1):14.
- van Riel, D.; Verdijk, R.; Kuiken, T. The olfactory nerve: A shortcut for influenza and other viral diseases into the central nervous system. J. Pathol. 2015, 235, 277–287.
- Meinhardt, J., Radke, J., Dittmayer, C. et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci 24, 168–175 (2021).
- Milanetti, E.; Miotto, M.; Di Rienzo, L.; Nagaraj, M.; Monti, M.; Golbek, T.W.; Gosti, G.; Roeters, S.J.; Weidner, T.; Otzen, D.E.; et al. In-Silico Evidence for a Two Receptor Based Strategy of SARS-CoV-2. Front. Mol. Biosci. 2021, 8, 690655.
- Proust A, Queval CJ, Harvey R, Adams L, Bennett M, Wilkinson RJ. Differential effects of SARS-CoV-2 variants on central nervous system cells and blood-brain barrier functions. J Neuroinflammation. 2023 Aug 3;20(1):184.
- Sigrist CJ, Bridge A, Le Mercier P. A potential role for integrins in host cell entry by SARS-CoV-2. Antiviral Res. 2020 May; 177:104759. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104759.
- Bashkirova E, Lomvardas S. Olfactory receptor genes make the case for inter-chromosomal interactions. Curr Opin Genet Dev. 2019 Apr;55:106-113.
- Finlay JB, Brann DH, Abi Hachem R, Jang DW, Oliva AD, Ko T, Gupta R, Wellford SA, Moseman EA, Jang SS, Yan CH, Matsunami H, Tsukahara T, Datta SR, Goldstein BJ. Persistent post-COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium. Sci Transl Med. 2022 Dec 21;14(676):eadd0484.
- B. Tomar, H.-J. Anders, J. Desai, S.R. Mulay. Neutrophils and neutrophil extracellular traps drive necroinflammation in COVID-19. Cells. 9 (2020) 1383.
- Z. Parackova, I. Zentsova, M. Bloomfield, P. Vrabcova, J. Smetanova, A. Klocperk, G. Meseˇznikov, L.F. Casas Mendez, T. Vymazal, A. Sediva. Disharmonic inflammatory signatures in COVID-19 Augmented neutrophils’ but impaired monocytes’ and dendritic cells’ responsiveness. Cells. 9 (2020) 2206.
- Liu J, Li S, Liu J, et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine. 2020;55:102763.
- Helene F. Rosenberg1, Paul S. Foster. Eosinophils and COVID-19: diagnosis, prognosis, and vaccination strategies. Semin Immunopathol. 2021; 43(3): 383-392.
- Miyake K, Ito J and Karasuyama H (2022) Role of Basophils in a Broad Spectrum of Disorders. Front. Immunol. 13:902494.
- Shen J, Fan J, Zhao Y, Jiang D, Niu Z, Zhang Z and Cao G (2023) Innate and adaptive immunity to SARS-CoV-2 and predisposing factors. Front. Immunol. 14:1159326.
- Kapten K, Orczyk K, Smolewska E. Immunity in SARS-CoV-2 Infection: Clarity or Mystery? A Broader Perspective in the Third Year of a Worldwide Pandemic. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2023 Feb 21;71(1):7.
- Silva, M.J.A.; Ribeiro, L.R.; Gouveia, M.I.M.; Marcelino, B.d.R.; Santos, C.S.d.; Lima, K.V.B.; Lima, L.N.G.C. Hyperinflammatory Response in COVID-19: A Systematic Review. Viruses 2023, 15, 553.
- Ulloque-Badaracco, J.R.;Alarcon-Braga, E.A.;Hernandez-Bustamante, E.A.; Al-kassab-Córdova, A.; Mosquera-Rojas, M.D.; Ulloque-Badaracco, R.R.; Huayta-Cortez, M.A.; Maita-Arauco, S.H.; Herrera-Añazco, P.; Benites-Zapata, V.A. Fibrinogen-to-Albumin Ratio and Blood Urea Nitrogen-to-Albumin Ratio in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Trop. Med. Infect. Dis.2022, 7, 150.
- Ranard BL, Megjhani M, Terilli K, Doyle K, Claassen J, Pinsky MR, Clermont G, Vodovotz Y, Asgari S and Park S (2021) Identification of Endotypes of Hospitalized COVID-19 Patients. Front. Med. 8:770343.
- Kyriazopoulou E, Hasin-Brumshtein Y, Midic U et all. Transitions of blood immune endotypes and improved outcome by anakinra in COVID-19 pneumonia: an analysis of the SAVE-MORE randomized controlled trial. Crit Care. 2024 Mar 12;28(1):73.
- Park, Chang Ook et al. Biomarkers for phenotype-endotype relationship in atopic dermatitis: a critical review. eBioMedicine, Volume 103, 105121
- Tokura Y, Hayano S. Subtypes of atopic dermatitis: From phenotype to endotype. Allergol Int. 2022 Jan;71(1):14-24.
- Kato A, Peters AT, Stevens WW, Schleimer RP, Tan BK, Kern RC. Endotypes of chronic rhinosinusitis: Relationships to disease phenotypes, pathogenesis, clinical findings, and treatment approaches. Allergy. 2022 Mar;77(3):812-826.
- di Filippo L, Frara S, Doga M, Giustina A. The osteo-metabolic phenotype of COVID-19: an update. Endocrine. 2022 Nov;78(2):247-254
