Osteogenesis imperfecta type III: current state of the problem and description of a clinical case in a newborn child

Full Text

Актуальность. Несовершенный остеогенез (болезнь «хрустального человека», болезнь Лобштейна-Вролика) - гетерогенная группа генетических расстройств, развивающихся в результате изменения структуры и количества вырабатываемого коллагена, характеризующихся повышенной хрупкостью костей, снижением массы костной ткани, склонностью к переломам костей различной степени тяжести, наличием, в ряде случаев, деформации скелета с низким ростом, аномалий дентина, голубых склер, снижения слуха, [1, 2, 3]. Общемировые показатели частоты встречаемости несовершенного остеогенеза составляют 6–7 случаев на 100000 детей, без зависимости от гендерной и рассовой составляющей. В России данный показатель несколько ниже - 1,08 на 100000 новорожденных. Стоит отметить, что легкие формы данного заболевания часто не верифицируются и, соответственно, не учитываются в статистических данных. Поэтому фактическая распространенность несовершенного остеогенеза может отличаться, как в мировом аспекте, так и по показателям в России, что требует дальнейшего ее анализа [2]. Полиморфизм клинической картины и полисистемность симптоматики, существенно снижающей качество жизни пациентов, свидетельствуют об особой клинической и социальной значимости данной патологии.

Цель исследования – описание клинического случая несовершенного остеогенеза у новорожденного ребенка с детальным изложением патогенетических аспектов, методов диагностики и тактики ведения.

Материал и методы исследования. Произведен обзор зарубежных и отечественных публикаций с использованием поисковых систем eLIBRARY.RU, cyberleninka.ru, Medscape, PubMed. Клинико-анамнестический метод включал изучение истории болезни ребенка, находившегося на стационарном лечении в отделении патологии новорождённых и недоношенных детей №2 ГБУ РО «ГКБ №20» г. Ростова-на-Дону, с гинекологическим и акушерским анамнезом матери, комплексным физикальным, клинико-лабораторным и инструментальным обследованием, консультациями смежных специалистов, а также консультациями в лечебных учреждениях федерального уровня.

Полученные результаты и их обсуждение. Согласно результатам анализа литературных данных, несовершенный остеогенез наследуется как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, но чаще (приблизительно в 60% случаев) возникают спонтанные мутации. При аутосомно-доминантном типе наследования имеет место мутация в двух генах коллагена первого типа – α1 цепи (COL1A1) и α2 (COL1A2) [4, 5]. Изучены более 1,500 доминантных мутаций, приводящих к данной патологии, кроме того, выявлены другие причины возникновения заболевания, не связанные с коллагеном I типа [1]. Клинически выделяют более 15 типов заболевания, включая неклассифицируемые типы и сходные синдромы. Преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования имеют I–V типы несовершенного остеогенеза. При несовершенном остеогенезе I типа дефект локализуется в гене COL1A1, что сопровождается снижением количества вырабатываемого коллагена I типа; при II–IV типах изменяется структура коллагена вследствие мутаций в генах COL1A1 и COL1A2. При несовершенном остеогенезе V типа мутация в гене интерферон индуцированного трансмембранного белка 5 (IFITM5) приводит к патологическим формам минерализации костей [1, 6, 7].

Согласно наиболее распространенной классификации III тип несовершенного остеогенеза в основном количестве случаев характеризуется тяжелым течением, со значительными деформациями костей, выраженным сколиозом. Наблюдаются укорочение и  искривление конечностей, туловища, антенатальные и интранатальные переломы, телескопические переломы, характерна треугольная форма лица, нарушение дентиногенеза, темно-голубые или серые склеры, гиперпластические костные мозоли [4, 8, 9]. В клиническую картину входят повышенная ломкость костей с высокой частотой множественных спонтанных переломов, включая и переломы ребер, в том числе внутриутробные (при тяжелом течении) или постнатальные – в первые 14 дней жизни. Имеют место деформация грудной клетки, укорочение и деформация конечностей с выраженной низкорослостью, формирование ложных суставов. При легком течении заболевания клинические проявления возникают постнатально, они слабо выражены и представлены отдельными переломами конечностей без последующей деформации, формирования ложных суставов. По мере увеличения возраста ребенка частота спонтанных переломов снижается. Однако во всех случаях несовершенного остеогенеза будет иметь место остеопения и склонность к прогрессирующей деформации отдельных костей и скелета в целом. Помимо поражения опорно-двигательного аппарата, будут наблюдаться изменения в других системах органов. Например, при многих типах несовершенного остеогенеза отмечается наличие голубых или серых склер, диффузная мышечная гипотония,  нарушение дентиногенеза, висцеральные грыжи, врожденные пороки сердца, нефролитиаз,  прогрессирующая деструкция зубов («янтарные зубы»), нарастающая тугоухость, гипермобильность суставов и контрактуры [5, 10, 11].

Диагностика несовершенного остеогенеза основана на сочетании пренатальных, постнатальных клинических и генетических критериев [6, 7, 12], Так, пренатальная диагностика включает данные ультразвукового исследовании плода (типичные изменения костей визуализируются с 13–14 недели гестации), дополненные лабораторными и гистологическими данными (биопсия ворсинок хориона с выявлением патологического коллагена I типа или фетальной ДНК). В клинические диагностические критерии входят: отягощенный наследственный анамнез по несовершенному остеогенезу или рецидивирующим переломам; спонтанные изолированные или множественные переломы;  компрессионные переломы позвонков; ацетабулярные протрузии, низкорослость; нарушение дентиногенеза; голубые или серые склеры; прогрессирующая сенсоневральная тугоухость; различные проявления синдрома дисплазии соединительной ткани;  дополнительные (вормиевы) кости, располагающиеся в области швов между костями свода черепа, размером до 6 мм; нарушение оссификации с низкой плотностью костной ткани, согласно данным денситометрии и рентгенологического исследования [13, 14, 15].

Лечение представлено медикаментозной и немедикаментозной терапией, профилактикой и устранением осложнений, реабилитационными мероприятиями [16, 17, 18].

Медикаментозная терапия включает применение бисфосфонатов («золотой стандарт» терапии НО) с целью повышения плотности костной ткани, снижения риска возникновения переломов, уменьшения выраженности хронического болевого синдрома. В качестве альтернативного препарата применяют памидроновую кислоту. Хирургическое лечение заключается в устранении и предотвращении отломков, уменьшение болевого синдрома. Рекомендуется использование интрамедуллярных телескопических имплантов, что обеспечивает постоянное внутрикостное армирование. Основная цель хирургического лечения: поддержание двигательной активности, создание условий для формирования или улучшения автономности и повышение качества жизни пациентов [16, 19, 20].

Клиническое наблюдение. Представленный клинический случай -  несовершенный остеогенез III типа интересен редкой частотой встречаемости заболевания, особенностями клинических проявлений на фоне сочетанной патологии.

Мальчик Х. родился в роддоме ГБУ РО «Областная клиническая больница №2» в г. Ростове-на-Дону от I-ой беременности, протекавшей на фоне токсикоза легкой степени в 1триместре, кольпита в 6 недель (санация), угрозы прерывания беременности (кровянистые выделения, лечение – транексамовая кислота, Дюфастон до 38 недели), анемии легкой степени с 20 недели (Феррум-лек – 1 мес.), у женщины с отягощенным анамнезом (острый лимфобластный лейкоз - состояние после многокурсовой ПХТ, стойкая клинико-гематологическая ремиссия). Внутриутробные переломы отсутствовали. Роды первые, срочные в сроке гестации 38 недель и 5 дней с массой при рождении 2950 гр., длиной 49 см, в удовлетворительном состоянии, 8/8 баллов по шкале Апгар. На 3-и сутки жизни ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан под амбулаторное наблюдение участкового педиатра.

На 23 день жизни ребенок был доставлен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей №2 ГБУ РО «ГКБ №20» в г. Ростове-на-Дону в связи с жалобами на периодически возникающий цианоз кожных покровов при беспокойстве, общее психомоторное возбуждение. Согласно результатам физикального осмотра, у ребенка отмечались признаки лицевого дисморфизма, в легких дыхание было ослабленно, проводилось симметрично с 2-х сторон, хрипов не было, однако отмечался коробочный оттенок перкуторного звука. Сознание было сохранено, по шкале Глазго – 15 баллов, плач – с болезненным оттенком. В неврологическом статусе имело место расхождение сагиттального и венечного швов черепа, сглаженность большого родничка, выраженность венозной сети на коже головы, тремор подбородка, верхних и нижних конечностей на фоне диффузной мышечной гипотонии. Данная симптоматика, вместе с результатами ультразвукового сканирования головного мозга (дилатация боковых желудочков, диффузные изменения вещества головного мозга с повышением эхогенности, повышение индекса сосудистой резистентности и скорости кровотока в вене Галена, расширение кранио-кортикального пространства и межполушарной щели) было расценено как гипоксически-ишемическая энцефалопатия, церебральная ишемия 2 степени, гипертензионно гидроцефальный синдром. Симптомы интоксикации и дыхательной недостаточности (ДН) - цианоз при беспокойстве без респираторной поддержки, частота дыхания 75/мин (2б по шкале Даунса) не позволили исключить течение внебольничной пневмонии. Отмечалась сниженная двигательная активность в правой нижней конечности, локальная отечность, болезненность при пальпации, затруднение активных и пассивных движений в ней, пониженный мышечный тонус, что требовало дальнейшего обследования для подтверждения костно-травматических изменений в правой ноге.

Ребенок был консультирован детским хирургом, травматологом-ортопедом, неврологом, а также выполнено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, по результатам которого на рентгенограмме правой бедренной кости и правой голени в 2-х проекциях отмечался консолидированный перелом верхней трети бедренной кости с угловой деформацией, перелом нижней трети бедренной кости со смещением на ширину кортикального слоя и консолидирующийся перелом верхней трети правой большеберцовой кости, без смещения, незначительно выраженная периостальная костная мозоль, признаки остеопении (рис. 1.).

 

Рис. 1. Рентгенограмма правой бедренной кости и правой голени в двух проекциях (переломы верхней и нижней трети правой бедренной кости, верхней трети правой большеберцовой кости).

 

Была произведена иммобилизация перелома правой бедренной кости и большеберцовой кости задней гипсовой лангетой от кончиков пальцев до эпигастрия. С целью обезболивания назначена суспензия ибупрофена по 1.8 мл 3р/д. По данным рентгенограммы органов грудной клетки имела место правосторонняя пневмония. В сочетании с данными биохимического исследования крови – повышение СРБ до 20 мг/л, была назначена антибактериальная терапия (сульмацефта по 50мг/кг 3р/д).

После медико-генетической консультации, в результате которой, учитывая данные анамнеза, клинического наблюдения (укорочение нижней правой конечности, болезненность при пальпации, крепитацию, наличие малого родничка, открытых швов черепа, диспластику: треугольное лицо, широкий лоб, экзофтальм, микрогению, голубой цвет склер, мягкие края костей черепа), комплексного лабораторно-инструментального обследования (рентгенологически – множественные переломы различные по сроку давности и степени консолидации) сделано заключение о наличии у ребенка несовершенного остеогенеза. Был назначен холекальциферол по 2000 МЕ 1 раз в день, левокарнитин по 10 капель (утро, день).

С целью уточнения диагноза была проведена телемедицинская консультации с НМИЦ (ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РФ), подтвердившая целесообразность проведения молекулярно-генетического исследования с использованием панели генов «Наследственные заболевания скелета» или клинического секвенирования экзома. По результатам которого был выявлен гетерозиготный вариант нуклеотидной последовательности в гене COL1A1 (17-50187025-G-A), приводящий к замене аминокислоты в 1174 позиции белка (p.Ala1174Val, NM_000088.4), описанный у пациентов с несовершенным остеогенезом 3 типа.

В возрасте один месяц и 2 дня ребенку была выполнена контрольная рентгенограмма органов грудной клетки, выявившая состояние после перенесенной правосторонней пневмонии, была отменена антибактериальная терапия. Ребенок провел в стационаре 10 дней и был выписан в удовлетворительном состоянии с массой тела 4020 (прибавка 350 г) под амбулаторное наблюдение, назначена рентгенография правой нижней конечности в двух проекциях через 1 месяц и консультация травматолога-ортопеда (рис. 2).

  

Рис. 2. Рентгенограмма правой бедренной кости и правой голени в двух проекциях в динамике через 1 месяц (возраст 2 месяца).

Последующее наблюдение свидетельствовало о благоприятном течении заболевания, на рентгенограмме не наблюдалось новых патологических переломов.

Как показали результаты амбулаторного наблюдения на первом году жизни ребенка, повторных переломов не было. Средние ежемесячные прибавки массы тела составили 500-600 граммов, роста – 2-3 см. Сохранялась умеренная мышечная гипотония (менее выраженная в динамике), но общие темпы психомоторного развития соответствовали постконцептуальному возрасту.

Описанный клинический случай несовершенного остеогенеза у новорожденного ребенка демонстрирует пример генетического заболевания, подчеркивая важность антенатальной диагностики и представляет практический интерес в связи с низкой частотой встречаемости данного заболевания, полиморфизмом клинических проявлений, описываемыми осложнениями и сочетанной патологией. Наиболее частыми клиническими и лабораторно-инструментальными проявлениями несовершенного остеогенеза на современном этапе, являются переломы костей (в 96,7% случаев), в том числе при рождении, деформации трубчатых костей верхних/нижних конечностей (27%/63%), признаки остеопении/остеопороза (13%/73%).

Особенностью представленного клинического случая явилось легкое течение с благоприятным ранним периодом течения заболевания, нехарактерным для несовершенного остеогенеза III типа. Однако отмечены сопутствующие особенности, свойственные всем случаям несовершенного остеогенеза – снижение минерализации костной ткани (остеопения) и стигматизация. Интересным с патогенетической точки зрения стало сочетание патологии костной ткани и диффузной мышечной гипотонии, гипорефлексии, что на этапе стационарного лечения трактовалось как клинические проявления церебральной ишемии, но очевидно имело синдромальный генез и было связано и с патологическим типом иннервации мышц и электролитным дисбалансом в опорно-двигательном аппарате. Выраженный регресс клинической симптоматики у данного пациента на первом году жизни свидетельствует о возможности положительной динамики по мере увеличения постнатального возраста при легком течении заболевания.

Сочетание клинических проявлений несовершенного остеогенеза с инфекционным поражением бронхолегочной системы может быть связано с сопутствующей недостаточностью иммунологического реагирования, что требует дальнейшего анализа с применением молекулярно-генетических методов исследования.

Выводы. Своевременная постановка диагноза, комбинация медикаментозного и немедикаментозного лечения, ранней активной реабилитации позволяют добиться значительного эффекта в повышении качества жизни пациента и предотвращении отдаленных нежелательных последствий. Возможность проведения генетического исследования в комплексе с характерной симптоматикой и результатами рентгенологического исследования могут позволить своевременно верифицировать несовершенный остеогенез с проведением соответствующих лечебных и коррекционных мероприятий, что позволит достичь положительной динамики и улучшить прогноз течения заболевания и, соответственно, качество жизни пациента.

About the authors

Eugenia Yuryevna Bryksina

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Rostov State Medical University of the Russian Ministry of Health

Author for correspondence.
Email: ey.bryksina81@list.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Pediatrics and Neonatology

Russian Federation, 344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevansky Lane, 29

Haji Mutalibovich Letifov

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Rostov State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: gmletifov@yandex.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pediatrics and Neonatology

Russian Federation, 344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevansky Lane, 29

Marina Khugasovna Tumasova

GBU RO City Clinical Hospital No. 20, Rostov-on-Don; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Rostov State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: gb20@aaanet.ru

Candidate of Medical Sciences, Head of the Department of Neonatal and Premature Infant Pathology No. 2; Associate Professor of the Department of Pediatrics No. 1

Russian Federation, 344091, Russia, Rostov-on-Don, 39 Kommunistichesky Avenue; 344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevansky Lane, 29

Nadia Anatolievna Davydova

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Rostov State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: zarbazan3@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Pediatrics and Neonatology

Russian Federation, 344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevansky Lane, 29

Vusala Fuadovna Khalilova

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Rostov State Medical University of the Russian Ministry of Health

Email: vika.khalilova2000@yandex.ru

Resident of the Department of Pediatrics and Neonatology

Russian Federation, 344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevansky Lane, 29

References