Efficacy of levosimendan therapy in pediatric practice: 
a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Artem Viktorovich Ruta; Рута Артем Викторович; Tatyana Vladimirovna Shelekhova; Шелехова Татьяна Владимировна; Elena Luchinina; Лучинина Елена Валентиновна; Marina Rudolfovna Zaitseva; Зайцева Марина Рудольфовна; Zumrud Ilmanovna Stambulova; Стамбулова Зумрут Ильмановна; Polina Alekseevna Cherednikova; Чередникова Полина Алексеевна; Evgeniy Alexeyevich Luchinin; Лучинин Евгений Алексеевич

doi:10.18499/1990-472X-2025-26-1-5-14

Efficacy of levosimendan therapy in pediatric practice: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Authors: Ruta A.V.¹, Shelekhova T.V.¹, Luchinina E.¹, Zaitseva M.R.¹, Stambulova Z.I.¹, Cherednikova P.A.¹, Luchinin E.A.¹
Affiliations:
1. ФГБОУ ВО СГМУ им. В.И.Разумовского» Минздрава России
Issue: Vol 26, No 1 (2025): Опубликован 28.03.2025
Pages: 5-14
Section: Articles
URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/1990-472X/article/view/10776
DOI: https://doi.org/10.18499/1990-472X-2025-26-1-5-14

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Statistics

Abstract

Randomized clinical trials were included in the meta-analysis. The primary outcome of the meta-analysis was the effect of levosimendan on central venous oxygen saturation (ScvO₂) and lactate levels as surrogate markers of low cardiac output syndrome. Study participants were pediatric patients (age <18 years) receiving levosimendan compared with any control. Forty-two studies published between 2004 and 2021 were identified, including a total of 1131 pediatric patients. Nine studies (including 547 patients) were RCTs, all conducted in the pediatric cardiac surgery setting. In the RCTs, the use of levosimendan was associated with a significant improvement in ScvO₂ (p = 0.03) and a trend toward lower postoperative lactate levels (p = 0.08). No differences in secondary outcomes were found.

The use of levosimendan in pediatric patients is not associated with serious side effects and may lead to hemodynamic improvement after cardiac surgery. However, its effect on major clinical outcomes remains to be determined. Overall, the quality of evidence for the use of levosimendan in pediatric patients is low, and further high-quality studies are needed.

Keywords

Levosimendan is increasingly being used to treat heart failure and cardiac dysfunction in pediatric patients. Currently, there is limited evidence that this drug has a positive effect on treatment outcomes. The aim of the literature review was to investigate the effects of levosimendan on hemodynamic parameters and outcomes in pediatric patients in various clinical settings. The study design was a systematic review of randomized and non-randomized studies. Randomized clinical trials were included in the meta-analysis. The primary outcome of the meta-analysis was the effect of levosimendan on central venous oxygen saturation (ScvO2) and lactate levels as surrogate markers of low cardiac output syndrome. Study participants were pediatric patients (age <18 years) receiving levosimendan compared with any control. Forty-two studies published between 2004 and 2021 were identified, including a total of 1131 pediatric patients. Nine studies (including 547 patients) were RCTs, all conducted in the pediatric cardiac surgery setting. In the RCTs, the use of levosimendan was associated with a significant improvement in ScvO2 (p = 0.03) and a trend toward lower postoperative lactate levels (p = 0.08). No differences in secondary outcomes were found. The use of levosimendan in pediatric patients is not associated with serious side effects and may lead to hemodynamic improvement after cardiac surgery. However, its effect on major clinical outcomes remains to be determined. Overall, the quality of evidence for the use of levosimendan in pediatric patients is low, and further high-quality studies are needed.

Full Text

Актуальность. Левосимендан – кардиотоническое средство, которое, как известно, улучшает работу миокарда, гемодинамические показатели и, возможно, повышает выживаемость у пациентов с декомпенсацией тяжелой сердечной недостаточности [1]. В отличие от традиционных кардиотонических средств, которые оказывают положительный инотропный эффект за счет повышения уровня циклического аденозинмонофосфата и внутриклеточного кальция и, таким образом, негативно повышая энергетические потребности миокарда [2], Левосимендан способствует повышению сердечной сократимости за счет увеличения чувствительности миофибрилл к кальцию во время систолы [3, 4]. Этот уникальный механизм позволяет избежать повышенного потребления кислорода миокардом и потенциального риска возникновения аритмий [5-7]. Кроме того, Левосимендан оказывает кардиопротекторное действие, открывая митохондриальные калиевые каналы кардиомиоцитов [8]. Левосимендан обладает особым фармакокинетическим профилем. Поскольку его метаболиты более активны, чем сам препарат, это позволяет оказывать пролонгированный инотропный эффект в течение как минимум 7 дней [9].

Большинство исследований, показавших положительный эффект Левосимендана, были проведены на взрослых. В педиатрии сердечная недостаточность и синдром низкого сердечного выброса (СНСВ) в основном возникают как осложнения различных заболеваний. В частности, СНСВ встречается почти у 25 % пациентов после операций на сердце [10]. Некоторые исследования показали, что Левосимендан можно безопасно применять у детей, включая новорожденных, что позволяет снизить применение катехоламинов и улучшить функцию миокарда [11, 12] Тем не менее, его применение в педиатрической практике до сих пор не рекомендовано [13]. Исходя из этого, целью нашего исследования явилось проведение систематического обзора по применению Левосимендана в педиатрической практике и мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для уточнения данных по применению данного препарата. Первичным результатом было влияние Левосимендана на насыщение кислородом центральной вены (ScvO₂) и значения лактата как суррогатных маркеров СНСВ у детей. Вторичные показатели включали биомаркеры сердечной деятельности, смертность, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (ОРИТ) и в стационаре.

Материал и методы исследования. Для поиска источников по обсуждаемой проблеме и выполнения настоящего обзора литературы были использованы следующие наукометрические базы: PubMed, Кокрейновская библиотека, Web of Science, Scopus Science Direct, научная электронная библиотека elibrary.ru, поисковый ресурс Google Scholar.

Поиск соответствующих исследований проводился с использованием термина «Левосимендан».

Ссылки, полученные из базы данных и литературы, сначала изучались нами на уровне названия и/или аннотации, а затем, если они были потенциально релевантны, извлекались в виде полных статей. Исследования были отобраны, если в них описывалось применение Левосимендана в педиатрической практике, включая новорожденных (1-30 дней), младенцев (1-12 месяцев) и детей (1-18 лет). Критериями исключения явились: возраст пациентов >18 лет, обзор или мета-анализ. Языковые ограничения не применялись.

Для каждого исследования учитывалась следующая информация: авторы, год публикации, общее число участников в исследовании, возраст участников, страна публикации, дизайн исследования, клиническая ситуация и/или показания, болюсные и инфузионные дозы Левосимендана, продолжительность лечения Левосименданом, гемодинамические данные (сердечный индекс, фракция выброса), уровень ScvO₂ и лактата, уровень натрийуретического пептида B-типа (BNP)/N-терминального прогормона BNP (NT-proBNP) и тропонина как для группы Левосимендана, так и для группы контроля, а также смертность, пребывание в отделении интенсивной терапии, пребывание в стационаре и нежелательные явления.

Мета-анализ РКИ включал данные сравнительных исследований Левосимендана с различными контрольным группами, используя ранее описанную методологию. Первичными результатами мета-анализа были значения ScvO₂ и лактата как суррогатных маркеров СНСВ. Также были изучены результаты послеоперационного уровня BNP/NT-proBNP и тропонина. Отдельно изучались данные по смертности, пребывание в отделении интенсивной терапии и стационаре.

Статистический анализ. Для вероятностных исходов рассчитывали индивидуальные и объединенные коэффициенты риска с 95% доверительными интервалами (ДИ). Для непрерывных переменных рассчитывали среднюю разницу (MD) или стандартизированную среднюю разницу (SMD) с соответствующими 95% ДИ. MD использовали для переменных, выраженных в одинаковых единицах измерения, а SMD - для переменных, выраженных в разных единицах измерения. Лактат сыворотки крови, тропонин и единицы измерения BNP/NT-pro BNP анализировались по данным различных исследований. Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и в стационаре указывались в днях. В тех случаях, когда в оригинальных исследованиях продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии указывалась в часах, она пересчитывалась данные, выраженные в днях. Для объединенных результатов значимым считалось значение p ≤0,05. Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 10.

Полученные результаты и их обсуждение. Было отобрано в общей сложности 510 релевантных источников. Исключив 367 источников (обзор или мета-анализ, взрослые пациенты, исследования на животных), было проанализировано 143 статьи, из которых осталось 45 исследований, после исключения 98 источников литературы, которые, согласно критериям отбора, считались не подходящими. В дальнейшем, одно исследование было исключено [14], так как оно уже входило в другое более крупное исследование [15]. Два исследования были опубликованы только в виде аннотаций [16, 17] и нами не рассматривались. В итоге в данный систематический обзор были включены 42 статьи [9, 11, 12, 13, 15-53]. Только 9 исследований из них [11, 12, 13, 27, 30, 33, 35, 52, 53] были РКИ, все они проводились в кардиохирургических клиниках и включены в мета-анализ.

Подробная информация о РКИ представлена в таблице 1. Все исследования были опубликованы в период с 2004 по 2021 год, а регистрация пациентов проводилась в период с 2001 по 2019 год. В эти исследования включались дети с различными причинами нарушения функции сердца, в основном после кардиохирургических операций. Другими причинами нарушения сердечной функции были хронические заболевания сердца, септический шок или онкология.

По сравнению с предыдущим систематическим обзором, в который авторы включили исследования с 2004 по 2014 года [54], в нашем обзоре обнаружено 20 новых публикаций, включающих дополнительно 508 новых пациентов, таким образом, за 7 лет Левосимендант все чаще используется в кардиологической практике детского возраста [9, 38, 41, 42, 45, 47, 49].

Таблица 1 – Подробные сведения о 9 рандомизированных контролируемых исследованиях, включенных в мета-анализ

Автор (ы)	Основной показатель исследования	Контрольный препарат	Количество рандомизированных пациентов (N)	Количество пациентов, получавших Левосимендан (N)	Количество пациентов группы контроля (N)	Левосимендан: болюс mg.kg -1	Левосимендан: инфузия mg.kg -1.min -1	Продолжительность инфузии (часы)
Ricci Z [11]	Частота возникновения послеоперационного СНСВ	Стандартные инотропные средства	63	32	31	-	0,1	72
Pellicer A [12]	Эффективность и безопасность исследуемых препаратов для новорожденных	Милринон	20	11	9	0,1	0,15 затем 0,2	48
Wang A [13]	Эффективность и безопасность профилактического приема Левосимендана	Плацебо	187	94	93	-	0,05	48
Momeni M [27]	Уровень лактата в сыворотке крови через 4 часа после операции	Милринон	38	18	20	-	0,05	48
Lechner E [30]	Влияние профилактически вводимого препарата на сердечный индекс	Милринон	39	19	20	-	0,1	24
Ebade A A [33]	Сравнение сердечного выброса после операции на сердце	Добутамин	50	25	25	15 в течении 10 минут	0,1 – 0,2	Нет данных
Himanshu S [35]	Эффективность внутривенного Левосимендана в сравнении с милриноном	Милринон	50	25	25	12 в течении 10 минут	0,1	Нет данных
Thorlacius E [52]	Влияние исследуемого препарата на деформацию желудочков	Милринон	70	38	32	12 в течении 10 минут	0,1	24
Molina A A [53]	Влияние предоперационного Левосимендана на послеоперационные сердечные биомаркеры	Плацебо	30	15	15	-	0,2	36 (12 до операции и 24 после)

Примечания: СНСВ - синдром низкого сердечного выброса

В представленных 9 РКИ использовались различные компараторы: плацебо в двух исследованиях [13, 53], стандартная терапия одном исследовании [11], добутамин в одном исследовании [33] и милринон в пяти исследованиях [12, 27, 30, 35, 52]. Всего в этих девяти РКИ 547 пациентов получали исследуемые препараты; 277 были рандомизированы в группу Левосимендана и 270 - в контрольную группу. В таблице 1 представлена подробная информация о режиме и сроках введения исследуемого препарата в этих РКИ. В четырех исследованиях за болюсным введением Левосимендана следовала непрерывная инфузия в дозе от 0,05 до 0,2 мг/кг/мин. В одном исследовании инфузия Левосимендана проводилась профилактически в предоперационном периоде [53]. Режим дозирования и график введения Левосимендана варьировали в разных исследованиях (табл. 1).

Обобщение количественных данных. Проведенный метаанализ РКИ, в которых Левосимендан сравнивался с компараторами, показал, что применение Левосимендана ассоциировалось со значительным улучшением ScvO₂ (MD = 4,88; 95% ДИ = 0,45 - 9,32; p = 0,03; по данным 2-х исследований [11, 53], рис. 1). Кроме того, в группе Левосимендана авторы отметили тенденцию к снижению уровня лактата после операции (SMD = 0,37; 95% ДИ = 0,79 - 0,05; p = 0,08; по данным 4-х исследований [11, 13, 27, 53], рис. 2). Мы не обнаружили существенных различий в показателях послеоперационного уровня BNP/NT-proBNP и тропонина. Также не было выявлено значимых различий по другим показателям исхода, таким как продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии или в стационаре и смертность.

(А)

(Б)

Рис. 1. 95% ый интервал изменения параметров по данным источников
А - для насыщения кислородом центральной вены (ScvO₂); Б - для уровня лактата после операции.

В данном систематическом обзоре установлено, что применение Левосимендана в педиатрической практике значительно возросло. Кроме того, как и во взрослой популяции [55], применение Левосименданта в педиатрии стало более частым. Один обзор [56], опубликованный в 2020 году, включал 6 РКИ с общим числом пациентов 436. В основном изучалось влияние Левосимендана на смертность от любых причин у детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство. Авторы не обнаружили снижения смертности у пациентов, получавших Левосимендан, по сравнению с другими инотропными препаратами или плацебо.

Наш мета-анализ включал 9 РКИ и 547 пациента, перенесших операцию на сердце. В нем сравнивалось влияние Левосимендана с плацебо или другими инотропными препаратами на маркеры перфузии тканей - ScvO₂ и уровень лактата, которые косвенно отражали гемодинамический статус пациента. Анализ выявил значительное улучшение ScvO₂ и тенденцию к снижению уровня лактата в послеоперационном периоде после введения Левосимендана по сравнению с контрольным лечением. Однако это улучшение гемодинамического статуса не оказало существенного влияния на прогноз (последующая смертности, пребывание в отделении интенсивной терапии и/или в стационаре).

Проведенный систематический обзор позволил предположить, что применение Левосимендана не связано с серьезными побочными эффектами в педиатрической популяции и препарат может привести к улучшению гемодинамики, однако выводы не могут являются беспристрастными.

Исследования, отобранные для данного обзора, отличались разнородной методологией. В частности, имелись значительные различия в компараторах Левосимендана, дозах болюса и инфузии Левосимендана, продолжительности инфузий, а также в исследуемых конечных точках. Только в двух исследованиях были представлены данные по ScvO₂, и только в 4 - по лактату. Действительно, благотворное влияние Левосимендана на функцию миокарда не может быть четко определено, поскольку у детей и новорожденных объективное измерение сердечного выброса остается затруднительным.

Левосимендан обладает уникальным фармакокинетическим профилем: его метаболиты более активны, чем основной препарат, что позволяет добиться пролонгированного инотропного эффекта. У новорожденных Левосимендан в плазме крови обнаруживался в течение 14 дней после начала инфузии [12]. Отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических исследований в детской кардиохирургии также может объяснить слабые результаты, полученные в этом мета-анализе. Для того чтобы выявить явный положительный эффект Левосимендана по сравнению с другими инотропными препаратами, могут потребоваться дальнейшие исследования. Кроме того, фармакокинетический профиль Левосимендана может отличаться у новорожденных по сравнению с детьми старшего возраста, перенесшими кардиохирургическое вмешательство.

Выводы. Систематический обзор показал, что применение Левосимендана в педиатрической практике растет, и активно изучается. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что применение Левосимендана не связано с серьезными побочными эффектами и может приводить к улучшению гемодинамики у педиатрических пациентов, подвергающихся кардиохирургическим операциям. Тем не менее, его влияние на основные клинические исходы остаются неясными. В целом, из-за отсутствия высококачественных исследований доказательная база применения Левосимендана в педиатрии низкая. Для того чтобы установить уровень снижения заболеваемости и смертности при использовании Левосимендана, необходимы крупные многоцентровые РКИ в педиатрии.

About the authors