Mutation in the col11a1 gene: typical clinical manifestations and associated pathologies (a case study)

Full Text

Актуальность.Синдром Маршалла — редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, которое характеризуется черепно-лицевыми аномалиями, патологией слуха и зрения, дегенеративными заболеваниями суставов, невысоким ростом [1]. Распространённость в России неизвестна. Кроме того, в российской литературе клинические случаи данной патологии практически не освещены. 

Данный синдром, вызван мутацией в гене COL11A1 на хромосоме 1p21. Ген COL11A1 участвует в кодировании коллагена XI типа класса альфа-1 [1, 2], который широко распространён в суставных хрящах, яичках, трахее, сухожилиях, трабекулярной кости, скелетных мышцах, лёгких и неоэпителии головного мозга [2, 3]. Мутации в гене приводят к синтезу дефектного коллагена и нарушению структуры костной и хрящевой ткани, стекловидного тела глаза, в результате чего проявляются клинические симптомы заболевания [1, 2, 4]. Синдромом Маршалла имеет свои специфические проявления, к ним относятся: дисморфические черты лица, включая втянутую середину лица с плоской переносицей, короткий нос, выгнутые вперед ноздри и длинный желобок, круглое лицо, экзофтальм, нейросенсорную тугоухость, разной степени выраженности нарушения зрения (близорукость, ранняя катаракта, отслойка сетчатки, слепота), отмечается низкий рост, «коренастое» телосложение (эндоморф), пороки развития позвоночника, трубчатых костей, аномалии развития твердого и мягкого неба, артропатии [1]. Заподозрить синдром Маршалла можно еще в неонатальном периоде при проведении осмотра неонатологом или педиатром. При подозрении на данный синдром необходимо изучение семейного анамнеза, консультирование оториноларинголога и офтальмолога, генетика. Диагноз подтверждается в ходе проведения молекулярно-генетического исследования гена COL11A1. Специфического лечения синдрома Маршалла не существует, однако вовремя проводимая симптоматическая терапия основных проявлений болезни может улучшить качество жизни таких больных. Повышение осведомленности практикующих врачей различных специальностей позволит улучшить диагностику указанной формы патологии, а понимание механизмов развития болезни нацелит на своевременное выявление и коррекцию возникающих нарушений. 

Материал и методы исследования. История развития ребенка (форма 112-у), медицинские карты стационарного больного (форма 003/у), выписки из медицинских карт стационарного больного.  

Полученные результаты и их обсуждение. Под наблюдением в БУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница №1» (ВОДКБ №1) находился мальчик Н. 16 лет с синдромом Маршалла.  

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от четвертой беременности, протекавшей без особенностей, вторых срочных родов путем кесарева сечения в сроке 38 недель. Масса тела 3510 г, длина тела 51 см. Сразу после рождения были отмечены стигмы дизэмбриогенеза: низко посаженные уши, плоская переносица, вздернутый нос. Выявлена аномалия развития - обширный дефект мягкого и твердого неба. При осмотре офтальмологом выявлена врожденная катаракта, по поводу чего был обследован, в том числе генетиком. В семье у мамы ребенка и его старшей сестры так же отмечаются лицевой дисморфизм, заболевания органов зрения (миопия высокой степени, отслойка сетчатки, глаукома), свойственные синдрому Маршалла, и низкий рост. Синдром Маршалла генетически был подтвержден у мальчика, его мамы и его сестры, все являются носителями мутантного гена COL11A1 (рис.1).  

 

Рис. 1. Семейная родословная пациента Н. 

 

В дальнейшем при обследовании выявлена частичная атрофия зрительного нерва, миопия высокой степени. Врожденная катаракта требовала хирургической коррекции, которая была проведена, когда ребенку было 4 года. По настоящее время наблюдается у офтальмолога, является ребенком-инвалидом по заболеванию офтальмологического профиля (частичная атрофия зрительного нерва). 

Ребенок наблюдается у эндокринолога по месту жительства с диагнозом аутоиммунный тиреоидит с 15-ти лет, получает L-тироксин. 

Настоящая госпитализация в ВОДКБ №1 связана с жалобами ребенка на непостоянные боли в животе, отрыжку, тяжесть в желудке после приема пищи, периодически горечь во рту, склонность к задержке стула, а также снижением массы тела на 5-6 кг в течении последних 6 месяцев.  

При осмотре у мальчика выявляются множественные стигмы дизэмбриогенеза, свойственные синдрому Маршалла: выступающий лоб, низко посаженные уши, короткий вздернутый нос, плоская переносица, вывернутые вперед ноздри, гипоплазия средней части лица, тонкая верхняя и полная нижняя губа, экзофтальм. Движения глазных яблок ограничены: кнаружи и вверх, определяется нистагм в стороны и вверх. Кожные покровы, видимые слизистые: влажные, чистые, обычной окраски. Обширный дефект мягкого и твердого неба (некоррегированный). Фонация и глотание также нарушены: дисфония, дисфагия. Сухожильные рефлексы сохранены, коленные снижены симметрично. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные ритмичные. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Выявлено увеличение щитовидной железы 1 степени, железа плотной консистенции, неровная, безболезненная. Половое развитие соответствует полу и возрасту. С раннего возраста отмечается задержка темпов роста. При оценке физического развития выявлена низкорослость (длина тела 156 см, SDS длины тела -2,25SD; масса тела 45 кг, SDS ИМТ -0,93SD) на фоне генетической патологии. Интеллектуально мальчик не отличается от сверстников, на момент госпитализации обучался в среднем специальном образовательном учреждении. 

При обследовании в гастроэнтерологическом отделении выявлен хронический гастродуоденит в стадии обострения, дискинезия кишечника, УЗ-признаки гепатомегалии, диффузных изменений в поджелудочной железе. По поводу чего получал лечение лекарственными препаратами: панкреатин, фосфалюгель, бускопан, эспумизан. Жалобы были купированы. 

В связи с жалобами на снижение слуха мальчику была проведено МРТ головного мозга и преддверно-улиткового органа. Установлены МР-признаки двухстороннего симметричного умеренного сужения внутренних слуховых проходов. Аномалия краниовертебрального перехода - базиллярная импрессия. Гиперостоз теменных костей. Низкое положение миндалин мозжечка. Открытая тривентрикулярная вентрикуломегалия. МР-картина очагового образования аденогипофиза. Даны следующие рекомендации: консультация эндокринолога, исследование гормонального профиля, прицельно МРТ гипофиза с контрастным усилением, в связи с чем ребенок из гастроэнтерологического отделения был переведен в эндокринологическое отделение ВОДКБ №1.  

При обследовании в эндокринологическом отделении установлено повышение уровня пролактина до 419,0 мМе/л (N 68,3-393,5 мМе/л), кортизола - до 849,0 нмоль/л (N 104,0-606,0 нмоль/л). При контроле в динамике также отмечалось повышение уровня данных показателей: кортизол - 579,23 нмоль/л (N 104,0-606,0 нмоль/л), пролактин 726,76 мМе/л (N 105,0-540,0мМе/л), однако кортизол в суточной моче оставался в пределах нормы - 612 нмоль/сут (N 160-1112 нмоль/сут, суточное количество мочи - 500мл). Было проведено УЗИ почек и надпочечников: патологии надпочечников не выявлено. УЗ-признаки ниже расположенной левой почки.  

Повышение пролактина у мужского пола необходимо дифференцировать с опухолью центрального генеза [5], что подтвердило необходимость проведения МРТ гипофиза с контрастированием. 

По данным МРТ гипофиза с контрастом: МР- картина мелкой кисты аденогипофиза слева. МР- признаки аномалии краниовертебрального перехода - базиллярная импрессия. Гиперостоз теменных костей. Низкое положение миндалин мозжечка. Открытая тривентрикулярная вентрикуломегалия.  

Проведена ЭЭГ. Заключение: значительной выраженности диффузные нарушения биоэлектрической активности мозга со значительной редукцией основной активности преимущественно слева, без четкой дифференциации пространственных соотношений ритмов, с региональным преобладанием заостренной ритмики в правой центральной области, с признаками нейрофизиологических сдвигов в структурах мезенцефально-диэнцефального уровня.  

Консультирован неврологом. Диагноз: Аномалия краниовертебрального перехода — базилярная импрессия. Нейросенсорная потеря слуха двусторонняя II степени. Рекомендована консультация нейрохирурга, генетика, наблюдение эндокринолога, сурдолога, офтальмолога. 

Базилярная импрессия представляет собой интракраниальное вдавление основания черепа в полость задней черепной ямки, сопровождающееся гипоплазией основной части и чешуи затылочной кости. При данной аномалии изменяются соотношения костных элементов основания черепа: величина задней черепной ямки уменьшается, большое затылочное отверстие деформируется и вместе с верхними шейными позвонками вворачивается внутрь черепа, растягиваются структуры ствола мозга. [6]  

При дальнейшем обследовании выявлено некоторое повышение уровня ТТГ - 7,6 мМЕ/л (0,6-3,8 мкМв/л) при нормальном уровне Т4св. - 10,8 пмоль/л (7,8-13,6 пмоль/л). По данным УЗИ щитовидной железы: увеличение размеров щитовидной железы V - 17,8 мл3 (N до 15,0 мл3), контуры ее четкие, ровные; эхогенность обычная; эхоструктура неоднородная за счет участков сниженной эхогенности и гиперэхогенных участков линейной формы. (Участки фиброза?). При ЦДК кровоток усилен. УЗ — признаки выраженных диффузных изменений, гиперваскуляризации, увеличения размеров щитовидной железы, подозрение на тиреоидит. TI-RADS1. Заключение: признаки тиреоидита, гиперплазии щитовидной железы по данным УЗИ. Субклинический гипотиреоз. 

Проведено рентгенологическое исследование обеих кистей с захватом лучезапястных суставов в прямой проекции: кисти развиты симметрично. Конгруэнтность видимых суставов не нарушена. Определяется уплощение и деформация эпифизов пястных костей и всех фаланг обеих кистей, обеих лучевых костей; уменьшение ширины диафиза III пястной кости левой кисти. Симметричная фрагментация шиловидных отростков обеих локтевых костей с четкими ровными контурами. Дополнительные образования в проекции мягких тканей не выявлены. Костно-деструктивных изменений не выявлено. Данные изменения на рентгене могут соответствовать системной костной дисплазии. Костный возраст соответствует 15-16 годам, что соответствует паспортному возрасту мальчика.  

Кроме того, ребенок был консультирован сурдологом и офтальмологом. 

Консультация сурдолога-отариноларинголога: AD, AS – не регистрируется. Аудиограмма: AD- снижение слуха по звуковоспринимающему типу (41,25 дБ), AS -снижение слуха по звуковоспринимающему типу (40,75дБ). Диагноз: Нейросенсорная потеря слуха двусторонняя 2 степени. Слуховой аппарат не используется. Особенности слуха: при ведении разговора вблизи ребенок не слышит, но на расстоянии речь воспринимается. КТ височной кости: КТ-признаки двухстороннего оссифицирующего лабиринтита (с вовлечением средних отделов наружных полукружных каналов).  

Консультация офтальмолога: врожденная катаракта, состояние после оперативного лечения (2012г). Миопия очень высокой степени, вторичные изменения на глазном дне - частичная атрофия зрительного нерва. Миопический сложный астигматизм. Артифакия, амблиопия высокой степени. Нистагм. В ходе сбора анамнеза стало известно, что ранее подобранная очковая коррекция зрения не используется, обоснованием служит отсутствие удобства и эффективности для пациента. Для чтения мальчик использует лупу на расстоянии 5-10 см между лицом и читаемой книгой.  

Таким образом, у ребенка имеет место: Синдром Маршалла. Врожденная катаракта, состояние после оперативного лечения (2012г). Миопия очень высокой степени, вторичные изменения на глазном дне - частичная атрофия зрительного нерва. Миопический сложный астигматизм. Артифакия, амблиопия высокой степени. Нистагм. Нейросенсорная потеря слуха двусторонняя II степени. Обширный дефект мягкого и твердого неба (неоперированный). Низкорослость на фоне генетической патологии (SDS длины тела -2,25). Микроаденома гипофиза. Аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз. Хронический гастродуоденит в стадии обострения. Дискинезия кишечника. УЗ-признаки гепатомегалии, диффузных изменений в поджелудочной железе. Ниже расположенная левая почка по данным УЗИ. 

В плане дальнейшего ведения была запланирована консультация нейрохирурга, челюстно-лицевого хирурга для решения вопроса закрытия дефекта мягкого и твердого неба. Наблюдение офтальмологом, сурдологом, педиатром, эндокринологом.  

После выписки из ВОДКБ №1 ребенок был консультирован челюстно-лицевым хирургом. При осмотре: открывание рта свободное, в полости рта определяется дефект тканей по средней линии, проходящий через твердое (1/3) и мягкое небо, язычок; ширина на границе твердого и мягкого неба 2,0 см; полость рта сообщается с полостью носа. Установлен диагноз: Расщелина твердого неба. Рекомендовано хирургическое лечение в плановом порядке, которое и было проведено в отделении челюстно-лицевой хирургии БУЗ ВО «Областная детская клиническая больница №2».  

Также ребенок был осмотрен врачом-нейрохирургом. Поставлен диагноз: синдром Арнольда-Киари. Нейрохирургическое вмешательство не требуется, наблюдение эндокринолога, контрольное МРТ головного мозга через 1 год.  

Данный клинический случай иллюстрирует сложность и разнородность проявлений заболевания, связанного с мутациями коллагена. Наблюдаемый ребенок имеет как классические симптомы заболевания, так и сопутствующие заболевания, некоторые из которых могут быть также связаны с патологией синтеза фибриллярного белка. 

Коллаген – это фибриллярный белок, который имеет волокнистую структуру и обеспечивает прочность и эластичность всех соединительных тканей в организме человека. Он содержится в костях, сухожилиях, хрящах, связках, стромальной основе органов и сосудистой стенки, коже, ногтях и других тканях. Коллагеновые волокна отличаются высокой прочностью на разрыв и гибкостью. Это самый распространённый белок в человеческом организме. В основном коллаген синтезируется в клетках соединительной ткани (фибробластах, хондробластах и остеобластах) при участии специальных ферментов, а также микро- и макроэлементов и витаминов. [3] 

Нефроптоз, имеющийся у пациента, – это патологическое состояние, при котором почка имеет большую подвижность, в отличии от нормы. Оно связано с изменениями ее связочного аппарата из-за нарушения в соединительной ткани. Нефроптоз в данном случае может выступать как частное проявление мезенхимальной дисплазии с нарушением образования коллагена. [7] 

Дискинезия кишечника и склонность к запорам ребенка может быть обоснована тем, что желудочно-кишечный тракт богат соединительной тканью и вовлекается в патологический процесс в случае ее аномального развития [8]. Стенки пищевода, желудка и кишечника состоят из определённых типов коллагена, которые кодируются конкретными генами, в случае мутации генов CОL3А1, CОL7А1 и CОL13А1 пищеварительный тракт будет представлять собой «locusminoris» (лат.— место меньшего сопротивления) [9]. 

В ряде литературных источниках можно найти информацию о том, что присутствует взаимосвязь между гипоталамо-гипофизарной-тиреоидной системой у пациентов с патологией соединительной ткани, данное состояние часто сочетается с развитием аутоиммунного тиреоидита [10]. Было проведено исследование системы «гипофиз – щитовидная железа» у лиц с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. В результате обследования у 32,5 % пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани был обнаружен аутоиммунный тиреоидит. Это позволило отнести их к «группе риска» по развитию заболеваний щитовидной железы [11]. Таким образом, ранее диагностированный аутоиммунный тиреоидит и обнаруженная микроаденома гипофиза не являются случайными сопутствующими заболеваниями, а могут быть рассмотрены как звенья очень сложной и многогранной патологии.  

Выводы. Синдром Маршалла, обусловленный мутациями в гене коллагена COL11A1, - редкая генетическая патология без установленной частоты встречаемости в популяции, однако, имея аутосомно-доминантный тип наследования, может определяться во многих поколениях семей. Несмотря на ограниченный перечень классических проявлений заболевания, патология может возникать практически во всех органах и тканях, особенно богатых коллагеном. Осведомленность врачей всех специальностей о синдроме Маршалла и его возможных проявлениях необходима для организации диспансерного наблюдения данных больных, своевременного выявления и лечения заболеваний, так или иначе связанных с мутациями коллагена. 

About the authors

Alexandra Evgenievna Gulicheva

Burdenko VSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: sasha.gulicheva@icloud.com

the resident

Russian Federation, 10 Studencheskaya str., Voronezh, 394036, Russia

Ekaterina Mikhailovna Chichuga

Burdenko VSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kagorka@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, 10 Studencheskaya str., Voronezh, 394036, Russia

Oksana Vyacheslavovna Evtukhova

VODKB No. 1 BOUTIQUE

Email: mail@vodkb1.zdrav36.ru

Candidate of Medical Sciences, Head of the Endocrinology Department, Chief Freelance Pediatric Endocrinologist at the Ministry of Health of the Voronezh Region.

Russian Federation, 1 Burdenko str., Voronezh, 394024, Russia

References